CZ289649B6

CZ289649B6 - Pevné lékové formy se spolehlivým uvolňováním aktivní sloľky alprazolamu a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ289649B6
Application number: CZ19941770A
Authority: CZ
Inventors: Franc Vrečer; Ale© Rotar; Mateja Gorjup; Jo®Ica Gu©Tin
Original assignee: Krka, Tovarna Zdravil. P.O.
Priority date: 1994-07-22
Filing date: 1994-07-22
Publication date: 2002-03-13
Also published as: CZ177094A3; DE4428986A1

Abstract

Pevn l kov formy se spolehliv²m uvol ov n m terapeuticky aktivn slo ky alprazolamu chemick ho n zvu 8-chlor-1-methyl-6-fenyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin, kter jako terapeuticky aktivn slo ku obsahuj od 0,1 do 15 % hmotnostn ch, s v²hodou od 0,25 do 5 % hmotnostn ch alprazolamu, od 50 do 99,9 % hmotnostn ch vodorozpustn ho nosi e jako jsou alfa-, beta-, a gama- cyklodextriny, mono-, di-, oligo-, a polysacharidy nebo polyvinylpyrrolidon s pr m rnou molekulovou hmotnost od 25 000 do 120 000 a pokud je to douc d le od 0,01 do 15 % hmotnostn ch neiontov povrchov aktivn slo ky s hodnotou HLB mezi 13 a 18, s v²hodou mezi 14,5 a 15,5, a dezintegr tor v mno stv 2 a 20 % hmotnostn ch, kter² je vybr n ze sodn soli krobov ho glykol tu, zes t n ho polyvinylpyrrolidonu a zes t n sodn soli karboxymethylcelul zy, s v²hodou zes t n² polyvinylpyrrolidon, a zp sob jejich p° pravy.\

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových pevných lékových forem se spolehlivým uvolňováním aktivní složky alprazolamu (chemický název: 8-chlor-l-methyl-6-fenyl-4H-[l,2,4]triazol[4,3a][l,4]benzodiazepin) a nového způsobu jejich přípravy. Alprazolam je dobře známé anxiolytikum.

Dosavadní stav techniky

Aby se dosáhlo optimální absorpce a tím i optimálního terapeutického účinku, stanovuje se příslušná kinetika rozpouštění aktivní složky. Při použití terapeuticky aktivní složky např. alprazolamu, představují nízká rozpustnost a rychlost rozpouštění častý problém. Z důvodu regulačních požadavků je nejvhodnější pro řešení problému rozpustnosti a rychlosti rozpuštění fyzikální přístup, což znamená, že oba parametry rozpouštění se upravují pomocí technologických řešení, kdy hlavní důraz je kladen na rychlost a profil rozpuštění.

Je dobře známo, že na rozpustnost a rychlost rozpouštění terapeuticky aktivní složky má také vliv její polymorfísmus. Metastabilní modifikace vykazují nejčastěji vyšší rozpustnost a rychlost rozpouštění, což je důsledkem nižší mřížkové energie krystalů. Pro přípravu terapeutických přípravků, které obsahují ve vodě omezeně rozpustnou terapeuticky aktivní složku je proto vhodné zvolit metastabilní modifikaci, nicméně, fyzikální a chemická stabilita metastabilita aktivní složky (složky samotné stejně jako přípravku) může způsobit problémy, Během technologického způsobu přípravy nebo během stárnutí se metastabilní modifikace často mění na stabilnější formy, což následně vede ke změně biofarmaceutických charakteristik (a také biologické dostupnosti). Polymorfismus a polymorfní přeměny u hotového přípravku jsou obzvláště důležité u terapeuticky aktivních složek, které se podávají ve velmi nízkých dávkách a jejichž rozpustnost i rychlost rozpouštění jsou velmi nízké.

V literatuře (US 4 721 709) je popsán technologický postup, díky kterému se dosahuje rychlého benzodiazepinů, mezi které se počítá i alprazolam. Nicméně tento patent nepopisuje ani neřeší problém polymorfismu alprazolamu a jeho vliv na rychlost a profil rozpouštění a biologickou dostupnost.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález obsahuje technologický postup přípravy přípravku a úpravy přípravku do pevné lékové formy (kapsle, tablety (klasické i potažené filmem) a dražé), které eliminuje problém polymorfismu u použité složky, tj. alprazolamu, a zajišťuje její stabilní a rychlé uvolňování, které nezávisí na fyzikálních charakteristikách použité aktivní složky. Pojem „uvolňování“ znamená kinetiku rozpouštění a rozpustnost aktivní složky. Přípravek a technologický postup jeho přípravy, tak jak je popsán v tomto vynálezu, zajišťuje velmi rychlé a spolehlivé uvolňování alprazolamu z přípravku, u kterého rychlost ani profil rozpustnosti nezáleží na fyzikálních charakteristikách výchozího alprazolamu a technologický postup přípravy je jednodušší než ten, popsaný ve zmiňovaném US patentu.

Prvním předmětem předkládaného vynálezu jsou pevné lékové formy se spolehlivým terapeuticky aktivní složky alprazolamu chemického názvu 8-chlor-l-methyl-6-fenyl-4H-[l,2,4]triazol[4,3-a][l,4]benzodiazepin, které jako terapeuticky aktivní složku obsahují 0,1 až 15 % hmotnostních, s výhodou 0,25 až 5 % hmotnostních alprazolamu, a dále 50 až 99,9 % hmotnostních vodo

-1 CZ 289649 B6 rozpustného nosiče vybraného ze skupiny obsahující alfa-, beta-, a gama-cyklodextriny, mono-, di-, oligo-, a polysacharidy nebo polyvinylparrolidon s průměrnou molekulovou hmotností od 25 000 do 120 000 a pokud je žádoucí 0,01 do 15 % hmotnostních neiontové povrchově aktivní složky s hodnotou HLB mezi 13 až 18, s výhodou mezi 14,5 až 15,5, a dezintegrátor v množství od 2 do 20 % hmotnostních, který je vybrán ze sodné soli škrobového glykolátu, zesítěného polyvinylpyrrolidonu a zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy.

Nové pevné lékové formy se spolehlivým uvolňováním terapeuticky aktivní složky alprazolamu se připravují podle jednoho z následujících způsobů:

1. Nosič je dispergován mechanickým mícháním do roztoku alprazolamu ve vybraném rozpouštědle, které se pak za sníženého tlaku odpaří.

2. Nosič je dispergován mechanickým mícháním do roztoku alprazolamu ve vybraném rozpouštědle. Disperze se pak rozpráší v rozprašovací sušárně.

3. Připraví se roztok alprazolamu ve vybraném rozpouštědle, který se pak nanáší na fluidním loži na vybraný nosič.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy nových pevných lékových forem se spolehlivým uvolňováním terapeuticky aktivní složky alprazolamu (chemický název: 8-chlor-l-methyl-6fenyl-4H-[l,2,4]triazol[4,3-a][l,4]benzodiazepin), který spočívá vtom, že aktivní složka se nanáší na povrch nosiče z roztoku odpařováním tohoto roztoku za sníženého tlaku nebo rozprašováním v rozprašovací sušárně nebo na fluidním loži. Jako rozpouštědla se použijí voda a organická rozpouštědla, jejichž teplota varuje za normálního tlaku nižší než 100 °C. S výhodou se užívá ethanol a směsi ethanolu s vodou v koncentracích od 50 do 96 % obj. ethanolu.

Přidané farmaceuticky přijatelné excipienty zaručují dezintegraci terapeutických forem-tablet podle vynálezu-v čase t<l minuta a jsou vybrány z kukuřičného škrobu (0 až 70 %), laktózy (0 až 70 %), koloidního oxidu křemičitého (0 až 10 %), stearátu hořečnatého (0 až 5 %), kyseliny stearové (0 až 5 %) a polyvinylpyrrolidonu (0 až 20 %).

Přídavek superdezintegrátoru má kritický vliv na dezintegraci tablet a tím také na kinetiku rozpustnosti alprazolamu. Jako superdezintegrátor lze použít zesítěného polyvinylpyrrolidonu, zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy nebo sodné soli škrobového glykolátu, s výhodou se používá zesítěný polyvinylpyrrolidon. Zmíněné složky se kombinují v přípravku tak, aby zjistily optimální kinetiku rozpouštění alprazolamu, tj. 90 % za 10 minut.

V naší předběžné studii bylo zjištěno, že alprazolamu existuje přinejmenším ve dvou polymorfních modifikacích, které jsou současně na trhu. Díky předkládanému vynálezu problém různých polymerfních modifikací na trhu dále neexistuje.

Příklady provedení vynálezu

1. Povlaky alprazolamu na laktóze alprazolam laktóza ethanol (96 % obj.)

10% do 100% pro doplnění

-2CZ 289649 B6

Alprazolam se rozpustil v ethanolu. Způsob nanesení aktivní složky na laktózu jako nosič se provádí jedním z následujících způsobů:

A- odpařením rozpouštědla z roztoku za sníženého tlaku, nebo

B- rozprašováním disperze v rozprašovací sušárně, nebo

C- nanesením na fluidním loži.

Produkt se pak rozmělní na prášek a prolisuje skrz síto hustoty 30 mesh - průměr částice 0,5 mm.

Π.

alprazolam

Tween®80 (Tween®80 = polyethylenoxidsorbitan monooleát) laktóza ethanol (96 % obj.)

Způsob přípravy tentýž jako v bodě I.

2. Tablety s povlaky alprazolamu na nosičích povlak alprazolamu (5 %) kukuřičný škrob laktóza polyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý barvivo zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy

10% %

do 100% pro doplnění

7,70 %

24,00 %

62,246 %

3,00 %

0,05 %

0,004 %

3,00 %

Tablety se připraví přímým stlačením výše zmíněných složek.

3. Srovnání rozpouštěcích profilů alprazolamu s různými nosiči (obr. 1)

Claims

1 výkres

-4CZ 289649 B6

Legenda:

1. Pevné lékové formy se spolehlivým uvolňováním terapeuticky aktivní složky alprazolamu, 8-chlor-l-methyl-6-fenyl-4H-[ 1,2,4]triazol[4,3-a][ 1,4]benzodiazepinu,vyznačující se t í m, že jako terapeuticky aktivní složku obsahují 0,1 až 15 % hmotnostních, s výhodou 0,25 až 5 % hmotnostních alprazolamu, a 50 až 99,9 % hmotnostních vodorozpustného nosiče vybraného

10 ze skupiny obsahující alfa-, beta-, a gama-cyklodextriny, mono-, di—, oligo-, a polysacharidy nebo polyvinylpyrrolidon s průměrnou molekulovou hmotností od 25 000 do 120 000.

2. Pevné lékové formy se spolehlivým uvolňováním terapeuticky aktivní složky alprazolamu, 8-chlor-l-methyl-6-fenyl-4H-[l,2,4]triazol[4,

3-a][l,4]benzodiazepinu podle nároku 1, vy-

15 značující se tím, že dále obsahují 0,01 až 15% hmotnostních neiontové povrchově aktivní složky s hodnotou HLB mezi 13 až 18, s výhodou mezi 14,5 až 15,5 a dezintegrátor v množství 2 až 20 % hmotnostních, který je vybrán ze sodné soli škrobového glykolátu, zesítěného polyvinylpyrrolidonu a zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy.

20 3. Způsob přípravy pevných lékových forem se spolehlivým uvolňováním aktivní složky alprazolamu, 8-chlor-l-methyl-6-fenyl-4H-[l,2,4]trizol[4,3-a][l,4]benzodiazepinu podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se terapeuticky aktivní složka alprazolam v roztoku rozpouštědla vybraného z vody a organických rozpouštědel, jejichž teplota varu je za normálního tlaku nižší než 100 °C, nanese na povrch vodorozpustného nosiče vybraného ze skupiny obsahu25 jící alfa-, beta-, a gama-,cyklodextriny, mono-, di-, oligo-, a polysacharidy nebo polyvinylpyrrolidon s průměrnou molekulovou hmotností od 25 000 do 120 000, následně se odstraní rozpouštědlo odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku nebo rozprašováním disperze v rozprašovací sušárně nebo nanesením na fluidním loži, pokud je to žádoucí v přítomnosti 0,01 až 15 % hmotnostních neiontové povrchově aktivní složky s hodnotou HLB mezi 13 až 18, s výhodou 30 mezi 14,5 až 15,5 a dezintegrátoru v množství 2 až 20 % hmotnostních, který je vybrán ze sodné soli škrobového glykolátu, zesítěného polyvinylpyrrolidonu a zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije 35 ethanol nebo směs ethanolu s vodou v koncentracích 50 až 96 % objemových ethanolu.

4---- 2j5% laktosa 200 (b)

---------- 2j 5% mannitol (c)

----e---- Aerosil 200 (d)

-------_ bentonit (e)

Obr. 1: Vliv typu nosiče na profil rozpouštění alprazolamu z povlaků (a - samotný alprazolam, b - laktosa, c - mannitol, d - koloidní oxid křemičitý, e - bentonit)

Obr. 1

Konec dokumentu