CZ296007B6 - Pevný orální farmaceutický prostředek obsahující olanzapin a způsob jeho přípravy - Google Patents
Pevný orální farmaceutický prostředek obsahující olanzapin a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296007B6 CZ296007B6 CZ19973001A CZ300197A CZ296007B6 CZ 296007 B6 CZ296007 B6 CZ 296007B6 CZ 19973001 A CZ19973001 A CZ 19973001A CZ 300197 A CZ300197 A CZ 300197A CZ 296007 B6 CZ296007 B6 CZ 296007B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- olanzapine
- composition
- composition according
- weight
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 29
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 4
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHXIELCFAHVRAL-UHFFFAOYSA-N 2-methylthieno[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C12=NN(C)C=CC=C2C=CC2=C1C=CS2 KHXIELCFAHVRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000391 Lepidium draba Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Je popsán pevný orální farmaceutický prostředek obsahující olanzapin jako účinnou látku, dokonale smíchaný s činidlem dodávajícím objem, s pojidlem, s dezintegračním činidlem, se suchým pojidlem a s mazadlem, který je povlečen polymerem, přičemž polymerní povlak je prostý polyethylenglykolu. Způsob přípravy tohoto prostředku spočívá v tom, že se látky obsažené v prostředku granulují za mokra s vysokým střihem a směs se suší ve vrstvě ve vznosu. Pevný prostředek je určen pro ošetřování stavů zvolených ze souboru zahrnujícího psychózy, schizofrenii, schizofrenní poruchy, stavy mírné úzkosti, gastrointestinální poruchy a akutní mánii.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká pevného orálního farmaceutického prostředku obsahujícího olanzapin jako účinnou látku a také způsoby jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
Olanzapin je název používaný pro 2-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][ 1,5]-benzodiazepin.
Olanzapin je velmi slibný při ošetřování psychotických pacientů a v současné době se používá k tomuto účelu. Určité formy farmaceutických prostředků v podobě tablet jsou známy a jsou popsány v US patentu 5 229 382. Jeví se však potřeba vyvinout lepší prostředky pro orální podávání se zřetelem na citlivost k vlhkosti, na nestabilní povahu olanzapinu, a sklon olanzapinu k nežádoucím barevným změnám ve známých farmaceutických prostředcích a se zřetelem na překvapivě mocnou povahu olanzapinu.
Olanzapin, potentní sloučenina vykazující slibnou účinnost při ošetřování psychotických pacientů, se jeví jako metastabilní, podléhá farmaceuticky nežádoucí barevným změnám a vyžaduje pečlivost k zajištění homogenity hotového pevného prostředku.
Původci s překvapením zjistili, že olanzapin podléhá nežádoucím barevným změnám, když je ve styku s určitými excipienty. Kromě toho se zjistilo, že nežádoucí barevné změny jsou vyvolávány podmínkami okolí, zvýšenými teplotami a vlhkostí prostředí.
Jakkoliv jev nežádoucí barevné změny nezpůsobuje vzrůst celkového počtu příbuzných látek, není zahnědlý a skvrnitý vzhled obecně farmaceuticky přijatelný z obchodních důvodů. Kromě toho barevné změny farmaceutického prostředku ve formě tablet, podávaných psychotickým pacientům, jsou zvláště obtížné, protože u pacientů mohou způsobit zvláštní potíže právě změnou barvy jejich léčiva.
Předmětný vynález řeší překonání nedostatků známých z dosavadního stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je pevný orální farmaceutický prostředek obsahující olanzapin jako účinnou látku, dokonalé smíchaný s činidlem dodávajícím objem, s pojidlem, s dezintegračním činidlem, se suchým pojidlem a s mazadlem, jehož podstata spočívá v tom, že tento pevný orální prostředek je povlečen polymerem vybraným ze souboru zahrnujícího hydroxypropylmethylcelulózu, methylhydroxyethylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, kopolymer dimethylaminoethyl-metakrylátu s methylesterem akrylové kyseliny, kopolymer ethylakrylátu s methylmetakrylátem, methylcelulózu a ethylcelulózu, přičemž polymemí povlak je prostý polyethylenglykolu.
Při výhodném provedení tohoto vynálezu polymemí povlak je zvolen ze souboru zahrnujícího hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a ethylcelulózu, přičemž je obzvláště výhodné, pokud polymemí povlakem je hydroxypropylmethylcelulóza.
Při svrchu uvedených provedeních vynálezu je výhodné, že polymemí povlak je prost propylenglykolu.
-1 CZ 296007 B6
Výhodné provedení prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že činidlem dodávajícím objem je laktóza.
Výhodné provedení prostředku podle tohoto vynálezu dále spočívá v tom, že suchým pojidlem je hydroxypropylcelulóza a dezintegračním činidlem je zesítěný povidon.
Alternativní výhodné provedení prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že suchým pojidlem je mikrokrystalická celulóza.
Jiné výhodné provedení prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že mazadlem je stearát hořečnatý.
Ještě jiné výhodné provedení prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v to, že hydroxypropylmethylcelulózový povlak je povlečen filmovým povlakem z vodné disperze. Přitom je obzvláště výhodné, pokud prostředek je pevný a je potištěný poživatelnou tiskovou barvou.
Výhodné ztělesnění prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že obsahuje 1 až 3 % hmotnostní olanzapinu, 69,5 až 87,5 % hmotnostních laktózy, 3,5 až 4,5 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy, 4 až 6 % hmotnostních zesítěného povidonu, 9 až 11 % hmotnostních mikrokiystalické celulózy a 0,25 až 1 % hmotnostní stearátu horečnatého.
Výhodným provedením prostředku podle tohoto vynálezu je pevný prostředek ve formě tablet. Obzvláště výhodné je, když každá tableta obsahuje olanzapin v denní dávce vybrané z 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 nebo 20 mg.
Výhodné provedení prostředku podle tohoto vynálezu obsahuje olanzapin v čisté formě II polymorfu, který má typický obrazec rentgenové práškové difrakce reprezentovaný následujícím interplanárním uspořádáním d (nm)
1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,3134
-2CZ 296007 B6
0,30848
0,30638
0,30111
0,28739
0,28102
0,27217
0,26432
0,26007.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy pevného orálního farmaceutického prostředku popsaného svrchu, jehož podstata spočívá v to, že se látky obsažené v prostředku granulují za mokra s vysokým střihem a směs se suší ve vrstvě ve vznosu.
Při výhodném provedení způsobu podle tohoto vynálezu se látka granulují za mokra s vysokým střihem a smě se suší ve vrstvě ve vznosu, přičemž jako účinná látka se použije olanzapin v čisté formě II polymorfu, která má typický obrazec rentgenové práškové difrakce reprezentovaný následujícím interplanárním uspořádáním d (nm)
1,02689
0,8577
0,74721
0,7125
0,61459
0,6071
0,54849
0,52181
0,51251
0,49874
0,47665
0,47158
0,44787
0,43307
0,42294
0,4141
0,39873
0,37206
0,35645
0,35366
0,33828
0,32516
0,3134
0,30848
0,30638
0,30111
0,28739
0,28102
0,27217
0,26432
0,26007.
Předmětem tohoto vynálezu je konečný pevný prostředek vymezený svrchu, pro ošetřování stavů zvolených ze souboru zahrnujícího psychózy, schizofrenii, schizofrenní poruchy, stavy mírné úzkosti, gastrointestinální poruchy a akutní mánii.
-3CZ 296007 B6
Dále se uvádějí podrobnější údaje ve vztahu k předmětnému vynálezu.
V pevném orálním farmaceutickém prostředkuje obsažen olanzapin jako účinná látka. Je výhodné, pokud olanzapinem je forma II, který má typický obraz rentgenové práškové difrakce a interplanární uspořádání se vzdálenostmi, jak je uvedeno výše.
Jakožto typické příklady rentgenových difrakčních obrazců pro formu II se dále uvádějí vzdálenosti d pro interplanární uspořádání a poměr I/I] představuje typické relativní intenzity:
I/Ii
1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,41410 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,31340 0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217 0,26432 0,26007
100,00
7,96
1,41
6,50
3,12
Jakožto typické příklady rentgenových difrakčních obrazců pro formu II se uvádějí vzdálenosti d pro interplanární uspořádání a I/f představuje typické relativní intenzity d (nm)
1,02689
0,85770
0,74721
0,71250
0,61459
0,60710
0,54849
0,52181
I/Ij
100,00
7,96
1,41
6,50
3.12
5.12
0,52
6,86
-4CZ 296007 B6
0,51251
0,49874
0,47665
0,47158
0,44787
0,43307
0,42294
0,41410
0,39873
0,37206
0,35645
0,35366
0,33828
0,32516
0,31340
0,30848
0,30638
0,30111
0,28739
0,28102
0,27217
0,26432
0,26007
2.47
7,41
4,03
6,80
14,72
1.48
23,19
11,28
9,01
14,04
2,27
4,85
3.47
1.25
0,81
0,45
1,34
3,51
0,79
1.47
0,20
1.26
0,77
Rentgenové difrakční obrazce se získaly za použití rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, který má jako zdroj měděné radiace IQ o vlnové délce = 0,1541 nm.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu s výhodou obsahují v podstatě čistou formu II Olanzapinu jakožto účinnou látku.
Výrazem „v podstatě čistý“ v souvislosti s formou II se míní, že forma II obsahuje méně než hmotnostně přibližně 5 % nežádoucí polymorfní formy olanzapinu formy I (označované zde jakožto „nežádoucí forma“), s výhodou méně než hmotnostně přibližně 2 % nežádoucí formy a především méně než hmotnostně přibližně 1 % nežádoucí formy. Dále se výrazem „v podstatě čistý“ v souvislosti s formou II míní, že forma II obsahuje méně než hmotnostně přibližně 0,5 % příbuzných látek, přičemž se „příbuznými látkami“ míní nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytky rozpouštědla nebo vody. Obzvláště „v podstatě čistá“ forma II má obsahovat méně než hmotnostně přibližně 0,05 % acetonitrilu, především méně než hmotnostně přibližně 0,005 % acetonitrilu. Kromě toho polymorf podle vynálezu má obsahovat méně než hmotnostně 0,5 % přidružené vody.
Výrazem „savec“ se míní savci třídy vyšších obratlovců. Tento výraz zahrnuje člověka, není na něho však omezen. Výrazem „ošetřování“ se míní profylaxe uvedeného stavu nebo zmírňování nebo eliminace stavů, které se již projevily.
Forma lije nejstabilnější bezvodá známá forma olanzapinu a je důležitá pro průmyslovou výrobu farmaceuticky elegantních prostředků. Olanzapin může vytvářet nežádoucí krystaly, obsahující určitá rozpouštědla a excipienty a proto je při výrobě farmaceutických prostředků vysoce žádoucí připravovat produkt způsobem, při kterém není nutné olanzapin rozpouštět. Žádaná forma II se může provádět na méně žádoucí polymorfní formy například stykem s methylenchloridem. Kromě toho například styk polyethylenglykolu s olanzapinem způsobuje nežádoucí zabarvení, zvláště v přítomnosti vlhkosti.
Zdá se, že přímé slisování suché směsi nebo granulace za sucha pro přípravu pevných orálních prostředků představuje velkou možnost předcházet špatné rovnoměrné dávky. Se zřetelem na
-5CZ 296007 B6 velkou účinnost olanzapinu je rovnoměrnost dávky rozhodujícího významu. Podle vynálezu se zjistilo, že vodná mokrá granulace za vysokého střihu se sušením ve vrstvě ve vznosu je neúčinnějším způsobem přípravy farmaceuticky elegantního, stabilního, orálního olanzapinového prostředku.
Nepovlečené tablety, skladované za podmínek okolí (přibližně 23 °C a 40% relativní vlhkost) v jantarově zbarvených lahvičkách z polyethylenu o vysoké hustotě nevykazují známky barevné změny po 24 měsících. Jestliže však se takové lahvičky otevřou a tablety jsou vystaveny vzduchu za podmínek okolí, dochází k barevné změně za pět dní.
Nový pevný orální farmaceutický prostředek se připravuje tak, že se používá hydroxypropylmethylcelulózy jako základního povlaku a bílého krycího povlaku. Nový prostředek nevykazuje barevnou změnu po 90 dnech uložení na otevřené míse při teplotě 40 °C, 60 °C, 40 °C/75% relativní vlhkost vzduchu, při teplotě okolí při 85% relativní vlhkosti vzduchu. Hydroxypropylmethylcelulózový povlak, který je prost propylenglykolu, je velmi výhodný pro zajištění skutečnosti, aby se na povrchu tablety nevyskytla změna zabarvení. Poskytuje účinnou bariéru mezi bílým povlakem, který poskytuje přijatelné prostředí pro pojištění a vybarvení produktu. Hydroxypropylmethylcelulózový povlak je dostatečnou bariérou k předcházení změn zabarvení bílého povlaku, způsobených propylenglykolem. Hodnotil se také alternativní bílý filmový povlak, obsahující alternativní změkčovadlo; zjistilo se však, že žádné není schopné předcházet změnám zbarvení ve všech zkoušených podmínkách po 90-denním skladování. Proto hydroxypropylmethylcelulózový povlak nebo základní povlak je překvapivou adůležitou složkou farmaceuticky elegantního pevného orálního farmaceutického prostředku, obsahujícího olanzapin jako účinnou látku.
Ředidlo nebo činidlo dodávající objem se má volit tak, aby zvětšovalo velikost tablety. Pracovník v oboru může používat o sobě známých způsobů k volbě činidla, dodávajícího objem, které dodávaná tvrdost, drobivost a dezintegrační dobu, vhodnou pro farmaceutické účely. Činidla, dodávající objem, se má volit tak, aby tableta byla přijatelná pro pacienta a zároveň splňovala pravidla podávání.
Obzvláště vhodným ředidlem nebo činidlem, dodávajícím objem, je laktóza. Pro takové farmaceutické prostředky jsou vhodné různé formy laktózy, včetně bezvodé, vodné a rozprašovacím způsobem sušené formy. Nejvhodnější forma laktózy se může volit na základě žádaného rozpouštění, rovnoměrnosti rozdělení obsahu, tvrdosti, drobivosti a dezintegrační doby. Pracovníkovi v oboru jsou známy požadavky na tvrdost, drobivost a dezintegrační dobu a může nastavit ředidlo nebo činidlo, dodávající objem, o sobě známým způsobem k dosažení žádaných fyzikálních charakteristik.
Farmaceutický prostředek obsahuje pojidlo pro použití v granulačním stupni. Pracovník v oboru může volit vhodné pojidlo na základě přijatelné viskozity a žádaného stupně hydratace. Obzvláště s výhodou se jako pojidlo v granulačním stupni používá hydroxypropylcelulóza. Hydroxypropylcelulóza může mít různou velikost částic. Jemná hydroxypropylcelulóza je obzvláště výhodná pro většinu prostředků podle vynálezu.
Vhodný farmaceutický prostředek obsahuje dezintegrační činidlo, použitelné pro granulaci, stejně tak jako pro tekoucí prášek k usnadnění dezintegračního procesu. Jsou dostupná různá činidla a mohou se volit na základě přijatelné variability dávky. Obzvláště výhodným dezintegračním činidlem je krospovidon. Jeho jemné druhy poskytují obzvláště vhodnou konzistenci.
Pracovník v oboru může volit vhodná suchá pojidla o sobě známými způsoby. Taková pojidla se mají volit tak, aby zajišťovala uspokojivou drobivost. Především je vhodným suchým pojidlem mikrokrystalická celulóza. Mohou se však používat jiná vhodná suchá pojidla. Taková mikrokrystalická celulóza může být v granulované formě.
-6CZ 296007 B6
Pracovník v oboru může volit vhodné mazadlo k předcházení lepivosti a přilnavosti tablet na lisovací nástroj. Výhodným mazadlem je stearát hořečnatý.
Pracovník v oboru může volit snadno jiné vhodné vodné disperzní filmové povlakové hmoty (barvicí směsi) pro nanášení na hydroxypropylmethylcelulózovou základní vrstvu. Zpravidla je barvicí směsí suchá směs složek, která se může dispergovat ve vodě a použít v podobě vodné disperze k povlékání pevných prostředků. Jakožto příklad typické barvivové směsi se uvádí hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykol, polysorbát 80 a oxid titaničitý.
Nejrůznější poživatelné tiskové barvy, známé pracovníkům v oboru, jsou vhodné k potištěni hotového prostředku. Jakožto příklady poživatelných tiskových barev se uvádění šelak, ethylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, propylenglykol, amoniumhydrochlorid a FD&C modř.
Pevný prostředek má nejčastěji základní povlak z hydroxypropylmethylcelulózy, povlečený barevným povlakem a potištěný poživatelnou tiskovou barvou. Pevný prostředek se může popřípadě leštit o sobě známými způsoby, například karnaubovým voskem.
Olanzapin je účinný v širokém oboru dávek, přičemž příslušná dávka vždy závisí na ošetřovaném stavu. Například pro ošetřování dospělých lidí se může používat dávky 0,25 až 50 mg, s výhodou 1 až 30 mg a především 1 až 20 mg účinné látky na den. Zpravidla je dostatečná jedna dávka denně, jakkoliv se mohou podávat rozdělené dávky. Pro ošetřování poruch centrálního nervového systému je výhodnou dávka 1 až 30 mg, s výhodou 1 až 20 mg účinné látky na den. Radioaktivně značená forma II 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu se může zjišťovat ve slinách, a proto se sloučeniny mohou v pacientech monitorovat.
Výhodným prostředkem podle vynálezu je pevný orální prostředek obsahující přibližně 1 až přibližně 20 mg olanzapinu jakožto účinnou látku, přičemž je takový orální prostředek povlečen hydroxypropylmethylcelulózou. Obzvláště výhodným je pevný orální prostředek obsahující přibližně 1 až přibližně 20 mg bezvodé formy II olanzapinu jakožto účinnou látku, přičemž je takový orální prostředek povlečen hydroxypropylmethylcelulózou.
Nejvýhodnější pevný orální prostředek podle vynálezu je v obalovém materiálu, který ho chrání před působením vlhkosti a světla. Jakožto vhodný obalový materiál se přibližně uvádí jantarově zbarvená lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě, jantarově zbarvená skleněná lahvička a jiné obaly z materiálu, který brání pronikání světla. Vysoce výhodně obsahuje obal sikativ. Obal může být utěsněn hliníkovou blistrovou fólií k dosažení dostatečné ochrany a k udržení stability produktu.
Při zkoušce tablet se základním hydroxypropylmethylcelulózovým povlakem v jantarově zbarvené lahvičce obsahující sikativ, skladované za tvrdých podmínek (40 °C/75% relativní vlhkost) po šest měsíců byla doložena přijatelná stabilita a 0,4 až 1,2% vzrůst obsahuje jiných látek.
Materiály pro účely vynálezu se mohou kupovat nebo připravovat různými způsoby dobře známými pracovníkům v oboru. Olanzapin se může připravovat způsobem který obecně popsal Chakrabarti (americký patentový spis 5 229 382). Je nejvýhodnější připravovat rychle se rozpouštějící prostředek obsahující v podstatě čistou krystalickou formu II. Taková v podstatě čistá krystalická forma II olanzapinu se může připravovat způsobem dále popsaným.
Způsoby, charakterizující sloučeninu, zahrnující rentgenovou práškovou difrakční analýzu, termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenciální odečítací kalorimetrii (DSC), titrační analýzu pro vodu a H’-NMR analýzu ke zjištění obsahu rozpouštědla.
Farmaceutické prostředky se studovaly pro potvrzení, že forma II polymorfu je v podstatě čistá. Ke studiu bylo použito 13C polarizační magnetické nukleární resonance. Spektra se získala za použití spektrometru Varian Unity 400 MHz pracujícího za uhlíkové frekvence 100,577 MHz
-7CZ 296007 B6 nebo 7 mm VTCP/MAS sondy. Podmínky měření se optimalizovaly pro olanzapin formu II následujícím způsobem: 90° proton r.f. pulz 4,5 ms, doba styku 1,1 ms, opakování pulzu v době 5 s, frekvence MAS 7,0 kHz, šířka spektra 50 kHz, akviziční doba 50 ms. Chemický posun se vztahuje kCH3 hexamethylbenzenu (d = 17,3 ppm) vzorku. Zjistilo se, že v podstatě čistá forma II 5 polymorfu se ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu zachovává. Proto prostředek podle vynálezu obsahuje v podstatě čistou formu II olanzapinového polymorfu ve farmaceuticky elegantní formě bez vzniku nežádoucích polymorfních transformátů.
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují. 10 Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Technický olanzapin
Meziprodukt 1
| Do vhodné tříhrdlové baňky se vnese: | |
| ZD dimethylsulfoxid (analytický) | 6 objemů |
| meziprodukt 1 | 75 g |
| N-methylpiperazin (činidlo) | 6 ekvivalentů |
Meziprodukt 1 se může připravovat způsoby pracovníkům v oboru známými. Například se meziprodukt 1 připravuje způsobem popsaným v americkém patentovém spise 5 229 382. Podpovrchovým potrubím se zavádí dusík k odstraňování amoniaku, vytvářejícího se při reakci. Reakce se sleduje chromatografií HPLC do chvíle, kdy zůstane nezreagováno nejvýše 5 % meziproduktu 1. Když je reakce ukončena, nechá se směs pomalu ochladit na teplotu 25 °C (přibližně dvě hodiny). Reakční směs se pak převede do vhodné tříhrdlové baňky s kulatým dnem na vodní lázni. Do roztoku se za míchání přidá 10 objemů methanolu čistoty pro reakci a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. Pomalu se v průběhu 30 minut přidají tři objemy vody. Reakční suspenze se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá se po dobu 30 minut. Produkt se odfiltruje a mokrý koláč se promyje ochlazeným methanolem. Mokrý koláč se suší ve vakuu při teplotě 45 °C přes noc. Podle identifikace je produktem technický olanzapin. Výtěžek je 76,7 % teorie, potence 98,1%.
-8CZ 296007 B6
Příprava 2
Forma II
Suspenduje se 270 g 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu v bezvodém ethylacetátu (2,7 litrů). Směs se ohřeje na teplotu 76 °C a udržuje se na teplotě 76 °C po dobu 30 minut. Směs se nechá ochladit na teplotu 25 °C. Vyloučený produkt se izoluje vakuovou filtrací. Produkt se identifikuje jako forma II za použití rentgenové práškové analýzy. Výtěžek je 197 g.
Tento způsob přípravy formy II poskytuje farmaceuticky elegantní produkt s potencí alespoň 97% s obsahem jiných látek menších než 5 % a ve výtěžku více než 73 % teorie.
Příklad 1
Formulace tablet
Podíl hydroxypropylcelulózy se rozpustí v čištěné vodě za získání roztoku pro granulaci. Zbylá hydroxypropylcelulóza (celkově 4 % se zřetelem na hmotnost tablety jako celku), která má extra jemnost, se smísí s olanzapinem formy II (1,18 %), s laktózou (97,32 %) a s částí krospovidonu (5 %) v granulátoru s vysokým střihem. Všechny složky se před smísením pečlivěprosejí a v granulátoru se mísí za sucha. Směs se pak granuluje s roztokem hydroxypropylcelulózy v granulátoru s vysokým střihem. Granulace se provádí o sobě známým způsobem za mokra. Mokré granule se pak suší v sušárně s vrstvou ve vznosu a prosévají se. Materiál se vnese do mixéru zásobníkového bubnu.
Zbylý prášek, sestávající z mikrokrystalické celulózy (granulované) (10 %), ze stearátu hořečnatého (0,5 %) a zbylého krospovidonu se přidá do granulace. Směs se smísí a slisuje se na vhodném zařízení za získání tablet.
Základní povlak
Hydroxypropylmethylcelulóza (10 %) se smísí s čištěnou vodou za získání roztoku. Jádro tablet se rozdělí na vhodné stejné díly a na tablety se nastříká roztok hydroxypropylmethylcelulózy. Tato operace se provádí na perforované povlékací pánvi.
Povlékání jádra tablet
Bílá barevná směs (hydroxypropylmethylcelulózy, polyethylenglykolu, polysorbátu 80 a oxidu titaničitého) se smísí s čištěnou vodou za získání povlékací suspenze. Tablety se základním povlakem se rozdělí na stejné podíly a nastříká se na ně uvedená barvicí suspenze. Tato operace se provádí na perforované povlékací pánvi.
Povlečené tablety se mírně popráší karnaubským voskem a potisknou se kidentifíkaci.
Příklad 2
Při způsobu v podstatě podle příkladu 1 se použijí následující složky k výrobě farmaceuticky elegantního tabletového farmaceutického prostředku obsahujícího 1, 2,5, 5, 7,5 a 10 mg olanzapinu v jedné tabletě.
-9CZ 296007 B6
| Složka | mg/tableta |
| Účinná látka olanzapin | 1,00 |
| Další složky laktóza | 67,43 |
| hydroxypropylcelulóza | 3,40 |
| krospovidon | 4,25 |
| mikrokrystalická celulóza | 8,50 |
| stearát hořečnatý | 0,42 |
| Základní povlak hydroxypropylmethylcelulóza | 1,70 |
| Krycí povlak bílá barevná směs | 3,47 |
| Leštící činidlo kamaubský vosk | stopy |
| Tisková barva poživatelná modř | stopy |
| 2,5 mg olanzapinu v jedné tabletě | |
| Složka | mg/tableta |
| Účinná látka olanzapin | 2,50 |
| Další složky laktóza | 102,15 |
| hydroxypropylcelulóza | 5,20 |
| krospovidon | 6,50 |
| mikrokrystalická celulóza | 13,00 |
| stearát hořečnatý | 0,65 |
| Základní povlak hydroxypropylmethylcelulóza | 2,60 |
| Krycí povlak bílá barevná směs | 5,30 |
| Leštící činidlo kamaubský vosk | stopy |
| Tisková barva poživatelná modř | stopy |
| 5,0 mg olanzapinu v jedné tabletě. | |
| Složka | mg/tableta |
| Účinná látka olanzapin | 5,00 |
| Další složky laktóza | 156,00 |
| hydroxypropylcelulóza | 8,00 |
- 10CZ 296007 B6
| krospovidon | 10,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 20,00 |
| stearát hořečnatý | 1,00 |
| Základní povlak hydroxypropylmethylcelulóza | 4,00 |
| Krycí povlak bílá barevná směs | 8,16 |
| Leštící činidlo kamaubský vosk | stopy |
| Tisková barva poživatelná modř | stopy |
| 7,5 mg olanzapinu v jedné tabletě. | |
| Složka | mg/tableta |
| Účinná látka olanzapin | 7,50 |
| Další složky laktóza | 234,00 |
| hydroxypropylcelulóza | 12,00 |
| krospovidon | 15,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 30,00 |
| stearát hořečnatý | 1,50 |
| Základní povlak hydroxypropylmethylcelulóza | 6,00 |
| Krycí povlak bílá barevná směs | 12,24 |
| Leštící činidlo kamaubský vosk | stopy |
| Tisková barva poživatelná modř | stopy |
10,00 mg olanzapinu v jedné tabletě.
mg/tableta
Složka
| Účinná látka olanzapin | 10,00 |
| Další složky | |
| laktóza | 312,00 |
| hydroxypropylcelulóza | 16,00 |
| krospovidon | 20,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 40,00 |
| stearát hořečnatý | 2,00 |
| Základní povlak | |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 8,00 |
| Krycí povlak | |
| bílá barevná směs | 16,32 |
-11 CZ 296007 B6
Leštící činidlo kamaubský vosk
Tisková barva poživatelná modř stopy stopy
Průmyslová využitelnost
2-Methylthienobenzodiazepin jakožto účinná látka s další složky pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě tablet pro ošetřování stavů ze souboru zahrnujícího psychózy, schizofrenii, schizofrenní poruchy, stavy mírné úzkosti, gastrointestinální poruchy a akutní mánii.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevný orální farmaceutický prostředek obsahující olanzapin jako účinnou látku, dokonale smíchaný s činidlem dodávajícím objem, s pojidlem, s dezintegračním činidlem, se suchým pojidlem a s mazadlem, vyznačující se tím, že je povlečen polymerem vybraným ze souboru zahrnujícího hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, methylhydroxyethylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, kopolymer dimethylaminoethyl-metakrylátu s methylesterem akrylové kyseliny, kopolymer ethylakrylátu s methylmetakrylátem, methylcelulózu a ethylcelulózu, přičemž polymemí povlak je prostý polyethylenglykolu.
- 2. Prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že polymemí povlak je zvolen ze souboru zahrnujícího hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a ethylcelulózu.
- 3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že polymerním povlakem je hydroxypropylmethylcelulóza.
- 4. Prostředek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že polymemí povlak je prost propylenglykolu.
- 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že činidlem dodávajícím objem je laktóza.
- 6. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že suchým pojidlem je hydroxypropylcelulóza a dezintegračním činidlem je zesítěný povidon.
- 7. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že suchým pojidlem je mikrokrystalická celulóza.
- 8. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že mazadlem je stearát hořečnatý.
- 9. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydroxypropylmethylcelulózový povlak je povlečen filmovým povlakem zvodné disperze.
- 10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je pevný a je potištěný poživatelnou tiskovou barvou.-12CZ 296007 B6
- 11. Prostředek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje 1 až 3 % hmotnostní olanzapinu, 69,5 až 87,5 % hmotnostních laktózy, 3,5 až 4,5 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy, 4 až 6 % hmotnostních zesítěného povidonu, 9 až 11 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy a 0,25 až 1 % hmotnostní stearátu hořečnatého.
- 12. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je pevný, ve formě tablet.
- 13. Prostředek podle nároku 12, vy z n ač uj í c í se t í m , že každá tableta obsahuje olanzapin v denní dávce vybrané z 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 nebo 20 mg.
- 14. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že olanzapin je v čisté formě II polymorfu, který má typický obrazec rentgenové práškové difrakce reprezentovaný následujícím interplanárním uspořádáním:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41046595A | 1995-03-24 | 1995-03-24 | |
| PCT/US1996/003918 WO1996029995A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ300197A3 CZ300197A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ296007B6 true CZ296007B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=23624847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973001A CZ296007B6 (cs) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Pevný orální farmaceutický prostředek obsahující olanzapin a způsob jeho přípravy |
Country Status (46)
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| CN1230883A (zh) * | 1996-09-24 | 1999-10-06 | 伊莱利利公司 | 包衣颗粒制剂 |
| US20020035071A1 (en) * | 1997-07-08 | 2002-03-21 | Josef Pitha | Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites |
| US20060116330A1 (en) * | 1997-07-08 | 2006-06-01 | The Iams Company | Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose |
| US8563522B2 (en) * | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
| US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| AU779452B2 (en) * | 1999-12-28 | 2005-01-27 | Cipla Limited | New polymorphic forms of olanzapine |
| US6348458B1 (en) | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
| US6740753B2 (en) | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US20030072731A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| US20030072729A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Christopher Szymczak | Simethicone as weight gain enhancer |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| GB0203061D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| WO2003086361A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rapidly dispersing solid oral compositions |
| ATE500258T1 (de) | 2002-05-31 | 2011-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von olanzapin form i |
| SI21270A (sl) * | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| US7029112B2 (en) * | 2002-08-05 | 2006-04-18 | Mars, Incorporated | Ink-jet printing on surface modified edibles and products made |
| US8168170B2 (en) * | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| WO2005009407A2 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral pharmaceutical formulations of olanzapine |
| EP1670441A4 (en) * | 2003-10-07 | 2012-05-02 | Andrx Pharmaceuticals Llc | FAST RESOLUTION FORMULATION |
| CA2546200A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| US8877178B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| US7785635B1 (en) | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
| US8894991B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
| US20050152884A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
| US20050158294A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| US7932249B2 (en) | 2005-01-05 | 2011-04-26 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| US20060240101A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Shubha Chungi | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine |
| JP4938005B2 (ja) * | 2005-05-31 | 2012-05-23 | ザ・アイムス・カンパニー | ネコ科動物プロバイオティックであるラクトバシラス |
| JP4938006B2 (ja) * | 2005-05-31 | 2012-05-23 | ザ・アイムス・カンパニー | ネコ科動物プロバイオティク・ビフィドバクテリア |
| US20070014847A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-18 | Ahmed Salah U | Coated capsules and methods of making and using the same |
| JP2009502807A (ja) * | 2005-07-22 | 2009-01-29 | ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド | 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態 |
| WO2007049304A2 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Jubilant Organosys Limited | Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same |
| GB0522473D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| GB0522474D0 (en) | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| ES2279715B1 (es) * | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| US20070293479A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-12-20 | Osinga Niels J | Olanzapine pharmaceutical composition |
| WO2008004033A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. | A stable olanzapine formulation with antioxidants |
| AR063043A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-12-23 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica de olanzapina |
| WO2008093303A2 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | The Iams Company | Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts |
| DK2246051T3 (da) * | 2008-01-31 | 2014-01-13 | Kyorin Seiyaku Kk | Fremgangsmåde til fremstilling af oralt sig hurtigt opløsende tablet omfattende imidafenacin som aktiv bestanddel |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| US8505322B2 (en) * | 2009-03-25 | 2013-08-13 | Pax Scientific, Inc. | Battery cooling |
| US20110048048A1 (en) * | 2009-03-25 | 2011-03-03 | Thomas Gielda | Personal Cooling System |
| GB2473981B (en) * | 2009-03-25 | 2012-02-22 | Caitin Inc | Thermodynamic cycle for cooling a working fluid |
| US20110051549A1 (en) * | 2009-07-25 | 2011-03-03 | Kristian Debus | Nucleation Ring for a Central Insert |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| US8365540B2 (en) * | 2009-09-04 | 2013-02-05 | Pax Scientific, Inc. | System and method for heat transfer |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US9517212B1 (en) * | 2012-11-15 | 2016-12-13 | Chandra Zaveri | Medicated adhesive pad arrangement |
| CN103919782B (zh) * | 2013-01-15 | 2016-12-28 | 天津药物研究院有限公司 | 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法 |
| EP3043778B1 (en) * | 2013-09-13 | 2017-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical compositions containing refametinib |
| CN107007559B (zh) * | 2017-04-21 | 2020-05-15 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法 |
| CN110709061B (zh) * | 2017-06-02 | 2023-09-08 | Xeris药物公司 | 抗沉淀的小分子药物制剂 |
| CN113143878A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-07-23 | 杭州新诺华医药有限公司 | 奥氮平组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US4820522A (en) * | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ZA922777B (en) * | 1991-04-29 | 1993-10-15 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical formulation containing dirithromycin |
| JPH05194225A (ja) * | 1991-11-07 | 1993-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 安定化された抗潰瘍剤含有製剤 |
| DE69329887T2 (de) * | 1992-05-29 | 2001-05-23 | Eli Lilly And Co., Ltd. | Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| US5696115A (en) * | 1995-04-21 | 1997-12-09 | Eli Lilly And Company | Method for treating nicotine withdrawal |
-
1996
- 1996-03-12 CR CR5278A patent/CR5278A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-21 EG EG25196A patent/EG24077A/xx active
- 1996-03-22 AU AU54280/96A patent/AU696601B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 PT PT96301997T patent/PT733367E/pt unknown
- 1996-03-22 CZ CZ19973001A patent/CZ296007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 WO PCT/US1996/003918 patent/WO1996029995A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-22 AT AT96301997T patent/ATE206924T1/de active
- 1996-03-22 TW TW085103453A patent/TW426526B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 EP EP96301997A patent/EP0733367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 SI SI9630707T patent/SI1093815T1/xx unknown
- 1996-03-22 EP EP00204708A patent/EP1093815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 DE DE19681287T patent/DE19681287T1/de not_active Ceased
- 1996-03-22 PE PE1996000204A patent/PE44997A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SI SI9620041A patent/SI9620041A/sl unknown
- 1996-03-22 JP JP8529533A patent/JPH11502848A/ja active Pending
- 1996-03-22 CN CNB96192778XA patent/CN1178662C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 AT AT0902296A patent/AT405606B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DK DK96301997T patent/DK0733367T3/da active
- 1996-03-22 BR BR9607791A patent/BR9607791A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 GB GB9719817A patent/GB2313783B/en not_active Revoked
- 1996-03-22 RO RO97-01776A patent/RO118370B1/ro unknown
- 1996-03-22 AT AT00204708T patent/ATE284695T1/de active
- 1996-03-22 DK DK00204708T patent/DK1093815T3/da active
- 1996-03-22 HU HU9800410A patent/HU225269B1/hu unknown
- 1996-03-22 CA CA002216372A patent/CA2216372C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 TR TR97/01018T patent/TR199701018T1/xx unknown
- 1996-03-22 AP APAP/P/1997/001064A patent/AP679A/en active
- 1996-03-22 CH CH02246/97A patent/CH691217A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 UA UA97094738A patent/UA44766C2/uk unknown
- 1996-03-22 ZA ZA9602338A patent/ZA962338B/xx unknown
- 1996-03-22 EE EE9700328A patent/EE03551B1/xx unknown
- 1996-03-22 MY MYPI96001086A patent/MY113440A/en unknown
- 1996-03-22 DE DE69634053T patent/DE69634053T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 ES ES00204708T patent/ES2232379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 EA EA199700260A patent/EA000938B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 IL IL11761196A patent/IL117611A/en unknown
- 1996-03-22 KR KR1019970706592A patent/KR100408172B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PL PL96322579A patent/PL188316B1/pl unknown
- 1996-03-22 SI SI9630404T patent/SI0733367T1/xx unknown
- 1996-03-22 ES ES96301997T patent/ES2164837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 CO CO96014566A patent/CO4700474A1/es unknown
- 1996-03-22 DE DE69615887T patent/DE69615887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 NZ NZ306111A patent/NZ306111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AR AR33587496A patent/AR001405A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 SK SK1282-97A patent/SK283745B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PT PT00204708T patent/PT1093815E/pt unknown
- 1996-03-22 AR ARP960101877A patent/AR002720A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-09-20 US US08/716,922 patent/US5919485A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-30 LU LU90115A patent/LU90115B1/fr active
- 1997-09-05 SE SE9703206A patent/SE9703206L/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-09-16 LT LT97-149A patent/LT4350B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 BG BG101901A patent/BG62594B1/bg unknown
- 1997-09-22 FI FI973749A patent/FI973749A/fi unknown
- 1997-09-22 IS IS4565A patent/IS1903B/is unknown
- 1997-09-22 NO NO19974363A patent/NO320388B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 DK DK199701090A patent/DK173323B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 OA OA70083A patent/OA10511A/en unknown
- 1997-10-14 LV LVP-97-199A patent/LV11983B/en unknown
-
1998
- 1998-08-31 US US09/144,188 patent/US6190698B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-19 US US09/766,218 patent/US6780433B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-08 US US10/887,017 patent/US7229643B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296007B6 (cs) | Pevný orální farmaceutický prostředek obsahující olanzapin a způsob jeho přípravy | |
| AU719788B2 (en) | Coated particle formulation | |
| EP0900085B1 (en) | Treatment of excessive aggression with olanzapine | |
| MXPA97007186A (en) | Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160322 |