PL188316B1 - Stały preparat do podawania doustnego zawierającyolanzapinę i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Stały preparat do podawania doustnego zawierającyolanzapinę i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL188316B1 PL188316B1 PL96322579A PL32257996A PL188316B1 PL 188316 B1 PL188316 B1 PL 188316B1 PL 96322579 A PL96322579 A PL 96322579A PL 32257996 A PL32257996 A PL 32257996A PL 188316 B1 PL188316 B1 PL 188316B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- olanzapine
- formulation according
- coating
- formulation
- coated
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 28
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 4
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009500 colour coating Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Staly preparat do podaw ania doustnego zaw ierajacy olanzapine jako substan- cje czynna dokladnie zm ieszana z w ypelniaczem , substancja w iazaca, substancja ro z- sadzajaca, sucha substancja w iazaca i substancja sm arujaca, pow leczony po w lóczka z polim eru, zn am ien n y tym , ze je st pow leczony hydroksypropylom etyloceluloza w ol- na od poliglikolu etylenow ego. 14. Sposób w ytw arzania stalego preparatu do podaw ania doustnego zaw ierajace- go olanzapine jako substancje czynna i pow leczonego pow loczka z polim eru, z n a - m ienny tym , ze prow adzi sie granulacje na m okro w w arunkach wodnych, z zastoso- waniem duzych naprezen scinajacych, i suszenie w zlozu fluidalnym , po czym nanosi sie powloczke z hydroksypropylom etylocelulozy wolnej od poliglikolu etylenowego. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są stały preparat do podawania doustnego zawierający olanzapinę i sposób jego wytwarzania.
Olanzapina, czyli 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepina, okazała się bardzo obiecująca w leczeniu pacjentów psychotycznych i aktualnie bada się to jej zastosowanie. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 znane są pewne preparaty farmaceutyczne olanzapiny w postaci tabletki. Jednakże ze względu na wrażliwość na wilgoć, metastabilny charakter olanzapiny, tendencję olanzapiny do niepożądanych zmian zabarwienia w znanych preparatach farmaceutycznych w postaci tabletki, a także w świetle niespodziewanie silnego działania olanzapiny, istnieje zapotrzebowanie na ulepszone preparaty do podawania doustnego.
Olanzapina, silnie działający związek wykazujący obiecujące działanie w leczeniu pacjentów psychotycznych, wykazuje tendencję do metastabilności, ulega farmaceutycznie niepożądanym odbarwieniom i wymaga specjalnych zabiegów dła zapewnienia jednorodności gotowego stałego preparatu.
Odkryto, że olanzapina ulega niepożądanym zmianom zabarwienia na skutek kontaktu z pewnymi zarobkami, w tym mieszankami proszkowymi. Ponadto zmiana zabarwienia może się pogłębić w wyniku oddziaływania powietrza z otoczenia, podwyższonej temperatury i wilgotnego środowiska.
Jakkolwiek zjawisko zmiany zabarwienia nie wiąże się ze zwiększeniem całkowitej liczby pokrewnych substancji, brązowienie i ukazywanie się plam jest ogólnie uważane za niedopuszczalne w przypadku preparatów handlowych. Ponadto zmiana zabarwienia jest szczególnie kłopotliwa, gdy preparat w postaci tabletki jest podawany pacjentom psychotycznym, którzy mogą być szczególnie zaniepokojeni zmieniającym się wyglądem ich leku.
Nieoczekiwanie odkryto, że powleczenie stałego preparatu do podawania doustnego polimerem jako po włóczką lub podpo włóczką, zapewnia równomierną trwałość fizyczną i skutecznie zapobiega niepożądanemu zjawisku zmiany zabarwienia preparatu.
Zatem zgodny z wynalazkiem stały preparat do podawania doustnego zawierający olanzapinę jako substancję czynną dokładnie zmieszaną z wypełniaczem, substancją wiążącą, substancją rozsadzającą, suchą substancją wiążącą i substancją smarującą, powleczony powłoczką z polimeru, charakteryzuje się tym, że jest powleczony hydroksypropylometylocelulozą wolną od poliglikolu etylenowego.
Preparat według wynalazku korzystnie ma powłoczkę polimerową wolną od glikolu propylenowego.
Preparat według wynalazku korzystnie jako wypełniacz zawiera laktozę.
Preparat według wynalazku korzystnie jako substancję wiążącą zawiera hydroksypropylocelulozę, a jako substancję rozsadzającą zawiera usieciowany poliwinylopirolidon.
Preparat według wynalazku korzystnie jako suchą substancję wiążącą zawiera celulozę mikrokrystaliczną, a jako substancję smarującą zawiera stearynian magnezowy.
Korzystnie w preparacie według wynalazku powłoczka z hydroksypropylometylocelulozy jest powleczona powłoczką wytworzoną z wodnej dyspersji błonotwórczej.
Korzystnie preparat według wynalazku ma nadruk atramentem jadalnym, oraz korzystnie zawiera od około 1 do około 3% wagowych olanzapiny, od około 69,5 do około 87,5% wagowych laktozy, od około 3,5 do około 4,5% wagowych hydroksypropylocelulozy, od około 4 do około 6% wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu, od około 9 do około 11% wagowych celulozy mikrokrystalicznej i od około 0,25 do około 1% stearynianu magnezowego.
Korzystną postacią preparatu jest tabletka, jednakże pożądane są także preparaty w postaci granulatu itp.
Korzystnie preparat według wynalazku zawiera olanzapinę w dawce 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 lub 20 mg.
188 316
Preparat według wynalazku korzystnie jako olanzapinę zawiera zasadniczo czystą polimorficzną Postać D mającą charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny przedstawiony z użyciem następujących odległości międzypłaszczyznowych: d (x 1O'10 m) 10,2689,
8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007.
Poniżej przedstawiono typowy przykładowy dyfraktogram rentgenowski dla Postaci II, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/j oznacza charakterystyczną intensywność względną:
| d | I/Ir |
| 10,2689 | 100,00 |
| 8,577 | 1,96 |
| 7,4721 | 1,41 |
| 7,125 | 6,50 |
| 6,1459 | 3,12 |
| 6,071 | 5,12 |
| 5,4849 | 0,551 |
| 5,2181 | 6,,6 |
| 5,1251 | 2,47 |
| 4,9874 | 77» |
| 4,7665 | 4,03 |
| 4,7158 | 6680 |
| 4,4787 | |
| 4,3307 | l/H |
| 4,2294 | 23J9 |
| 4,141 | 111^8 |
| 3,9873 | 9,01 |
| 3,7206 | |
| 3,5645 | 2^^2 |
| 3,5366 | 4,88 |
| 3,3828 | 3Λ4 |
| 3,2516 | 1,22 |
| 3,134 | 0,81 |
| 3,0848 | 0,44 |
| 3,0638 | 1,34 |
| 3,0111 | 3,351 |
| 2,8739 | 0077 |
| 2,8102 | l.m |
| 2,7217 | 0012 |
| 2,6432 | 1,22 |
| 2,6007 | 0077 |
Powyzsze dyfraktogramy rentgenowskie uzyskano przy użyciu rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D5000 z miedzianym źródłem promieniowania K< o długości fali X = 1,541 x 10'™ m.
Korzystnie stały preparat według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w leczeniu stanów wybranych z grupy obejmującej psychozy, schizofrenię, zaburzenia o postaci schizofrenii, łagodne stany lękowe, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i ostre stany pobudzenia maniakalnego.
Stwierdzono, ze proces bezpośredniego prasowania suchej mieszanki lub proces granulacji na sucho dla wytworzenia stałych preparatów do podawania doustnego sprzyjają uzyskaniu nierównomiernych dawek. W świetle dużej siły działania olanzapiny równomierność dawek jest konieczna.
Zatem zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania stałego preparatu do podawania doustnego zawierającego olanzapinę jako substancję czynną i powleczonego powłoczką z polimeru, charakteryzuje się tym, ze prowadzi się granulację na mokro w warunkach wodnych, z za188 316 stosowaniem dużych naprężeń ścinających, i suszenie w złozu fluidalnym, po czym nanosi się powłoczkę z hydroksypropylometylocelulozy wolnej od poliglikolu etylenowego.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się zasadniczo czystą polimorficzną Postać II olanzapiny o powyżej podanym charakterystycznym proszkowym rentgenogramie dyfrakcyjnym.
Stosowane tu określenie „zasadniczo czysta” odnosi się do Postaci II o zawartości niepożądanej polimorficznej postaci olaznapiny (zwanej „postacią niepożądaną”) poniżej około 5%, korzystnie o zawartości postaci niepożądanej poniżej około 2%, a jeszcze korzystniej o zawartości postaci niepożądanej poniżej około 1%. Ponadto określenie „zasadniczo czysta” Postać II odnosi się do zawartości pokrewnych substancji poniżej 0,5%, przy czym określenie „pokrewne substancje” odnosi się do niepożądanych zanieczyszczeń chemicznych lub śladowych ilości rozpuszczalnika czy wody. W szczególności „zasadniczo czysta” Postać II powinna zawierać acetonitryl w ilości mniejszej niz około 0,05%, a korzystniej w ilości mniejszej niz około 0,005%. Ponadto Postać II korzystnie zawiera mniej niż 0,5% zasocjowanej wody.
Użyte tu określenie „ssak” odnosi się do kręgowców należących do gromady Mammalia. Określenie „ssak” obejmuje, lecz nie wyłącznie, człowieka. Użyte tu określenie „leczenie” obejmuje profilaktykę wymienionych schorzeń, względnie złagodzenie lub wyeliminowanie choroby, która już wystąpiła.
Postać Π jest najtrwalszą znaną bezwodną formą olanzapiny, a zatem jest ważna dla opracowania handlowych preparatów farmaceutycznie estetycznych. W obecności pewnych rozpuszczalników i zarobek olanzapina może tworzyć niepożądaną formę krystaliczną, dlatego w przypadku wytwarzania środków według wynalazku najbardziej pożądane jest wytwarzanie preparatu z użyciem sposobów nie wymagających rozpuszczania olanzapiny. Pożądaną Postać Π można przeprowadzić w mniej pożądaną postać polimorficzną, np. poprzez kontakt z chlorkiem metylenu. Ponadto w wyniku zetknięcia olanzapiny z np. poliglikolem etylenowym zachodzą niepożądane zmiany zabarwienia, szczególnie w obecności wilgoci.
Nie powleczone tabletki przechowywane w warunkach otoczenia (około 23 °C przy względnej wilgotności 40%) w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości barwy bursztynu nie wykazywały oznak zmiany zabarwienia po 24 miesiącach, natomiast gdy butelka była otwarta i tabletki były wystawione na działanie warunków otoczenia i powietrza, zmiana zabarwienia występowała w ciągu 5 dni.
Nowy stały preparat do podawania doustnego wytworzono z użyciem podpowłoczki z hydroksypropylometylocelulozy i białej powłoczki. Ten nowy preparat nie zmienił zabarwienia po 90 dniach przechowywania w otwartym naczyniu w 4Ó°C, 60°C i 40°C przy wilgotności względnej 75%, względnie w temperaturze otoczenia przy wilgotności względnej 75% albo w temperaturze otoczenia przy wilgotności względnej 85%. Powłoczka z hydroksypropylometylocelulozy wolna od poliglikolu etylenowego zapewnia niewystępowanie przebarwienia powierzchni tabletki. Stanowi ona skuteczną barierę pomiędzy białą powłoczką, która dobrze nadaje się do oznakowania nadrukiem i nadaje produktowi właściwą barwę. Powłoczka z hydroksypropylometylocelulozy jest dostateczną barierą zapobiegającą zmianom zabarwienia pod działaniem poliglikolu etylenowego w powłoce barwy białej. Poddano ocenie alternatywne powłoczki w postaci białych błon zawierające alternatywne zmiękczacze, jednak żadna z nich nie była w stanie zapobiec zmianie zabarwienia we wszystkich warunkach testowych po 90 dniach przechowywania. Tak więc powłoczka lub podpowłóczka z hydroksypropylometylocelulozy stanowi zaskakujący i ważny składnik farmaceutycznie estetycznych stałych preparatów olanzapiny do podawania doustnego.
Rozcieńczalnik lub wypełniacz powinny być tak dobrane, by zapewnić większy rozmiar tabletki. Fachowcy potrafią znanymi sposobami dobrać wypełniacz zapewniający twardość, kruchość i zadowalający okres rozpadu preparatu farmaceutycznego. Należy wybrać wypełniacz umożliwiający wytworzenie tabletki o cechach pożądanych przez pacjenta i spełniającą wymagania podane w stosownych przepisach.
Jak stwierdzono powyżej szczególnie korzystnym rozcieńczalnikiem lub wypełniaczem jest laktoza. Różne postacie laktozy są odpowiednie w przypadku omawianych preparatów, w tym postacie bezwodne, uwodnione i suszone rozpryskowo. Najbardziej pożądaną postać laktozy można wybrać wziąwszy pod uwagę wymaganą rozpuszczalność, jednorodność za6
188 316 wartej w preparacie substancji, twardość, kruchość i okres rozpadu. Fachowcy znają ustalone przepisami wymagania co do twardości, kruchości i okresu rozpadu i potrafią dostosować rozcieńczalniki lub wypełniacze z użyciem znanych technik tak, aby osiągnąć wymaganą charakterystykę fizyczną.
Preparat powinien zawierać substancję wiążącą użyteczną w etapie granulacji. Fachowcy potrafią wybrać odpowiednią substancję wiążącą kierując się dopuszczalną lepkością i wymaganym uwodnieniem. Jak stwierdzono powyżej szczególnie korzystną substancją wiążącą w etapie granulacji jest hydroksypropyloceluloza. Wielkość cząstek hydroksypropylocelulozy może być zmienna. W przypadku większości preparatów szczególnie korzystna jest drobnocząstkowa hydroksypropyloceluloza.
Pożądany preparat zawiera substancję rozsadzającą, która znajduje zastosowanie zarówno w przypadku granulatów, jak i proszków sypkich, ułatwiając proces ich rozpadu. Dostępne są różne gatunki, przy czym doboru gatunku dokonuje się biorąc pod uwagę dopuszczalną zmienność szarż. Jak stwierdzono powyżej szczególnie korzystną substancją rozsadzającą jest usieciowany poliwinylopirolidon. Drobnocząstkowy usieciowany poliwinylopirolidon zapewnia szczególnie pożądaną powtarzalność szarż.
Fachowcy mogą dobrać odpowiednie suche substancje wiążące znanymi sposobami. Takie substancje wiążące należy dobrać tak, by zapewniały one zadowalającą kruchość. Jak stwierdzono powyżej najkorzystniejszą suchą substancją wiążącą jest celuloza mikrokrystaliczna, jednak można także wybrać inne odpowiednie suche substancje wiążące. Taka celuloza mikrokrystaliczna może mieć formę granulatu.
Fachowcy mogą dobrać odpowiednią substancję smarującą zapobiegającą przylepianiu się i kruszeniu tabletki w tabletkarce. Jak stwierdzono powyżej jedną z korzystnych substancji smarujących jest stearynian magnezowy.
Fachowcy mogą z łatwością wybrać inne odpowiednie powłoczki wytwarzane z wodnych dyspersji błonotwórczych (mieszanki barwne) do stosowania na warstwę hydroksypropylometylocelulozy. Na ogół mieszanką barwną jest sucha mieszanka składników, które mogą być zdyspergowane w wodzie i użyte w postaci wodnej dyspersji dla powleczenia stałych preparatów powłoczką w postaci błony. Przykładowa mieszanka barwna zawiera hydroksypropylometylocelulozę, poliglikol etylenowy, polisorbat 80 i ditlenek tytanu.
Dla wykonywania nadruków na gotowym preparacie stosuje się różne odpowiednie jadalne atramenty znane fachowcom. Dla przykładu typowy atrament jadalny składa się z szelaku, etanolu, izopropanolu, n-butanolu, glikolu propylenowego, wodorotlenku amonowego i niebieskiego barwnika dopuszczonego do stosowania w lekach, kosmetykach i żywności.
Stały preparat najkorzystniej ma podpowłóczkę z hydroksypropylometylocelulozy powleczoną powłoczką barwną i jest oznakowany nadrukiem z jadalnego atramentu. W razie potrzeby stały preparat można wypolerować znanymi sposobami, np. drogą polerowania woskiem kamauba.
Olanzepina jest skuteczna w szerokim zakresie dawkowania, przy czym rzeczywiste stosowane dawki będą zależeć od leczonego stanu. Przykładowo w leczeniu ludzi dorosłych można stosować dawki około 0,25 - 50 mg, korzystnie 1-30 mg, a korzystniej 1-20 mg na dzień. Zwykle wystarczające jest jednorazowe podanie dawki w ciągu dnia, chociaż można także podawać dawki podzielone. Przy leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego odpowiedni zakres dawkowania to 1 - 30 mg, korzystnie zaś 1 - 20 mg na dzień. Postać II 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepiny znaczoną izotopami promieniotwórczymi można wykryć w ślinie, a zatem istnieje potencjalna możliwość monitorowania, czy pacjenci przyjmują lek.
Korzystnym preparatem według wynalazku jest stały preparat do podawania doustnego zawierający od około 1 do około 20 mg olanzapiny jako substancji czynnej. Szczególnie korzystny jest preparat do podawania doustnego zawierający 1 - 20 mg bezwodnej Postaci II olanzapiny jako skuteczną ilość substancji czynnej.
Najkorzystniej stały preparat do podawania doustnego jest umieszczony w materiałach opakowaniowych chroniących preparat przed wilgocią i światłem. Przykładowo odpowiednimi materiałami opakowaniowymi są butelki wykonane z polietylenu o wysokiej gęstości barwy bursztynowej, butelki szklane barwy bursztynowej i inne pojemniki wytworzone z mate188 316 riałów zapobiegających przenikaniu światła. Najkorzystniej opakowanie będzie zawierać pakiet ze środkiem suszącym. Ten pojemnik może być uszczelniony pęcherzykową folią aluminiową dla zapewnienia wymaganej ochrony i zachowania trwałości produktu.
Badania tabletek pokrytych podpowłóczką z hydroksypropylometylocelulozy przechowywanych w butelkach ze szkła bursztynowej barwy zawierających pakiet ze środkiem suszącym, przechowywanych w surowych warunkach (40°C/wilgotność względna 75%) przez 6 miesięcy, wykazały farmaceutycznie dopuszczalną trwałość, przy wzroście całkowitej zawartości substancji pokrewnych 0,4% - 1,2%.
Substancje wyjściowe do stosowania zgodnie z wynalazkiem można kupić lub wytworzyć wieloma rożnymi sposobami dobrze znanymi fachowcom. Olanzapinę można wytworzyć sposobem podanym przez Chakrabarti w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 ('382). Najbardziej pożądane jest wytwarzanie preparatu szybko rozpuszczalnego, zawierającego zasadniczo czystą krystaliczną Postać II olanzapiny. Taką zasadniczo czystą krystaliczną Postać II olanzapiny można wytworzyć technikami opisanymi tu i w zamieszczonych dalej przepisach.
Sposoby charakteryzowania związku obejmowały np. rentgenowską analizę proszkową, analizę termograwimetryczną (TGA), różnicową kałoiymetrię skaningową (DSC), analizę miareczkową na zawartość wody i analizę H'-NMR na zawartość rozpuszczalników.
Preparaty badano dla upewnienia się czy polimorficzna Postać II była zasadniczo czysta z użyciem (13C CP/MAS) nMr (NMR i3C z polaryzacją krzyżową/wirowaniem pod kątem magicznym). Widma otrzymano przy użyciu spektrometru 400 MHz Varian Unity pracującego na częstotliwości węgla 100,577 MHz, wyposażonego w pełny zastaw stałych wzorców i sondy Varian 5 mm lub 7 mm VT CP/MAS. Zastosowano następujące warunki pomiarowe zoptymalizowane dla Postaci II olanzapiny: impuls r.f. protonu (90°) 4,5 ms, czas kontaktu 1,1 ms, czas powtarzania impulsu 5 s, częstotliwość MAS 7,0 kHz, szerokość spektralna 50 kHz i czas dostępu 50 ms. Przesunięcia chemiczne odnoszono do grupy CH3 heksametylobenzenu (d = 17,3 ppm) poprzez zamianę próbek. Ustalono, że proces formułowania według wynalazku zapewnia utrzymanie zasadniczo czystej polimorficznej Postaci II olanzapiny. Tak więc preparaty według wynalazku dostarczają zasadniczo czystej polimorficznej Postaci II olanzapiny w formie farmaceutycznie estetycznego preparatu, bez zachodzenia niepożądanych przemian polimorficznych.
Przepis 1
Olanzapina techniczna
Związek wyjściowy 1
W odpowiedniej trój szyjnej kolbie umieszczono następujące składniki:
Dimetylosulfotlenek (czysty do analizy) : 6 objętości
Związek wyjściowy 1 : 75 g
N-metylopiperazyna (reagent) : 6 równoważników
Związek wyjściowy 1 można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom. Dla przykładu sposób otrzymywania Związku wyjściowego 1 opisano w patencie nr '382.
Aby usunąć amoniak powstający podczas reakcji zastosowano podpowierzchniowy barbotaz azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez czas trwania reakcji. Reakcję kontrolowano drogą analizy HPLC az do pozostania < 5% nieprzereagowanego związku wyjściowego. Gdy reakcja zaszła do końca, mie8
188 316 szaninę odstawiono do powolnego schłodzenia do 20°C (około 2 godzin). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono następnie do odpowiedniej trójszyjnej okrągłodennej kolby i umieszczono na łaźni wodnej. Do roztworu dodano w trakcie mieszania 10 objętości metanolu (czystości odczynnikowej) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Po tym czasie dodano powoli trzy objętości wody w ciągu 30 minut. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0 - 5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odfiltrowano, a mokry placek filtracyjny przemyto schłodzonym metanolem. Mokry placek filtracyjny suszono pod próżnią w temperaturze 45°C przez noc. Produkt zidentyfikowano jako olanzapinę techniczną. Wydajność: 76,7%; czystość: 98,1%.
Przepis 2
Postać II Próbkę technicznej 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b]-[l,5]benzodiazepiny (270 g) zawieszono w bezwodnym octanie etylu (2,7 litra). Mieszaninę ogrzano do temperatury 76°C i w tej temperaturze utrzymywano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 25°C. Powstały produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikowano jako Postać II. Wydajność: 197 g.
Powyższy sposób wytwarzania Postaci II dostarcza produktu farmaceutycznie estetycznego, o czystości > 97% i całkowitej zawartości związanych substancji < 0,5%, z wydajnością wyodrębnienia > 73%.
Przykład 1
Część hydroksypropylocelulozy rozpuszczono w oczyszczonej wodzie z wytworzeniem roztworu do granulowania. Pozostałą część hydroksypropylocelulozy (całkowity udział wagowy 4,0% w końcowej masie tabletki), o najwyższej czystości, połączono z olanzapiną (udział wagowy 1,18%), laktozą (udział wagowy 79,32 %) i częścią usieciowanego poliwinylopirolidonu (udział wagowy 5%) w granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Wszystkie składniki zostały dla bezpieczeństwa przesiane i zmieszane na sucho przed wprowadzeniem do granulatora. Następnie mieszaninę poddano granulacji z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy w tym granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Granulat posortowano na mokro z użyciem standardowych metod. Mokiy granulat wysuszono następnie w suszarce ze złożem fluidalnym i posortowano. Ten materiał dodano następnie do mieszalnika bębnowego.
Do posortowanego granulatu dodano proszku złożonego z celulozy mikrokrystalicznej (granulat) (udział wagowy 10%) i stearynianu magnezowego (udział wagowy 0,5%) oraz resztę usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszaninę poddano mieszaniu i sprasowano w tabletkarce z odpowiednim oprzyrządowaniem.
Powlekanie podpowłoczką:
Hydroksypropylometylocelulozę (udział wagowy 10%) zmieszano z oczyszczoną wodą z wytworzeniem roztworu. Rdzenie tabletek podzielono w przybliżeniu na równe sekcje i powleczono przez rozpylenie roztworu hydroksypropylometylocelulozy. Operację wykonano w perforowanej powlekarce panwiowej.
Powlekanie rdzeni tabletek
Zmieszano Color Mixture White (mieszaninę nadającą barwę białą zawierającą hydroksypropylometylocelulozę, poliglikol etylenowy, polisorbat 80 i ditlenek tytanu) z wodą oczyszczoną z wytworzeniem suspensji powlekającej. Tabletki pokryte warstwą podpowłoczki podzielono w przybliżeniu na równe sekcje i powleczono przez rozpylenie wyżej opisanej suspensji do wytwarzania powłoczki. Operację tę przeprowadzono w perforowanej panwi do powlekania
Powleczone tabletki opudrowano lekko woskiem kamauba i nadrukowano na nie odpowiednie znaki identyfikacyjne.
Przykład 2
Powtórzono proces zasadniczo jak opisany w przykładzie 1 z użyciem ponizszych składników, z wytworzeniem farmaceutycznie estetycznych preparatów w postaci tabletek zawierających odpowiednio 1, 2,5, 5, 7,5 i 10 mg olanzapiny w tabletce.
188 316
| Preparat w postaci tabletki zawierający 1 mg olanzapiny: | |
| Nazwa składnika | Ilość (mg/tabletkę) |
| Substancja czynna Olanzapina | LO |
| Inne składniki | |
| Laktoza | 67,43 |
| Hydroksypropyloceluloza | 3,40 |
| Usieciowany poliwinylopirolidon | 4,25 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 8,50 |
| Stearynian magnezowy | 0,42 |
| Wytwarzanie podpowloczki | |
| Hydroksypropylometylocelulozą | 1,70 |
| Wytwarzanie powłoczki | |
| Color Mixture White | 3,47 |
| Polerowanie | |
| Wosk karnauba | ilości śladowe |
| Drukowanie | |
| Niebieski atrament jadalny | ilości śladowe |
Preparat w postaci tabletki zawierający 2,5 mg olanzapiny:
| Nazwa składnika | Ilość (mg/tabletkę) |
| Substancja czynna Olanzapina | 2,5 |
| Inne składniki | |
| Laktoza | 102,15 |
| Hydroksypropyloceluloza | 5,20 |
| Usieciowany poliwinylopirolidon | 6,50 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 13,00 |
| Stearynian magnezowy | 0,65 |
| Wytwarzanie podpowloczki | |
| Hydroksypropylometylocelulozą | 2,60 |
| Wytwarzanie powłoczki | |
| Color Mixture White | 5,30 |
| Polerowanie | ilości śladowe |
| Wosk karnauba | |
| Drukowanie | ilości śladowe |
| Niebieski atrament jadalny |
188 316
Preparat w postaci tabletki zawierający 5,0 mg olanzapiny:
| Nazwa składnika | Ilość (mg/tabletkę) |
| Substancja czynna | |
| Olanzapina | 5,00 |
| Inne składniki | |
| Laktoza | 156,00 |
| Hydroksypropylocelu łoza | 8,00 |
| Usieciowany poliwinylopirolidon | 10,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 20,00 |
| Stearynian magnezowy | 1,00 |
| Wytwarzanie podpowłoczki | |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 4,00 |
| Wytwarzanie powłoczki | |
| Color Mixture White | 8,16 |
| Polerowanie | |
| Wosk karnauba | ilości śladowe |
| Drukowanie | |
| Niebieski atrament jadalny | ilości śladowe |
Preparat w postaci tabletki zawierający 7,5 mg olanzapiny:
| Nazwa składnika | Zawartość (mg/tabletkę) |
| Substancja czynna | |
| Olanzapina | 7,50 |
| Inne składniki | |
| Laktoza | 234,00 |
| Hydroksypropyloceluloza | 12,00 |
| Usieciowany poliwinylopirolidon | 15,00 |
| Celuloza mikroksystaliczna | 30,00 |
| Stearynian magnezowy | 1,50 |
| Wytwarzania podpowłoczki Hydroksypropylometyloceluloza Wytwarzanie powłoczki | 6,00 |
| Color Mixture White | 12,24 |
| Polerowanie | |
| Wosk karnauba | ilości śladowe |
| Drukowanie | |
| Niebieski atrament jadalny | ilości śladowe |
188 316
Preparat w postaci tabletki zawierający 10,0 mg olanzapiny:
| Nazwa składnika | Ilość (mg/tabletkę) |
| Substancja czynna | |
| Olanzapina | 10,00 |
| Inne składniki | |
| Laktoza | 312,00 |
| Hydroksypropyloceluloza | 16,00 |
| Usieciowany poliwinylopirolidon | 20,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 40,00 |
| Stearynian magnezowy | 2,00 |
| Wytwarzanie podpowłoczki | |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 8,00 |
| Wytwarzanie powłoczki | |
| Color Mixture White | 16,32 |
| Polerowanie | |
| Wosk kamauba | ilości śladowe |
| Drukowanie | |
| Niebieski atrament jadalny | ilości śladowe |
188 316
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Stały preparat do podawania doustnego zawierający olanzapinę jako substancję czynną dokładnie zmieszaną z wypełniaczem, substancją wiążącą, substancją rozsadzającą, suchą substancją wiążącą i substancją smarującą, powleczony powłoczką z polimeru, znamienny tym, ze jest powleczony hydroksypropylometylocelulozą wolną od poliglikolu etylenowego.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoczką polimerowa jest wolna od glikolu propylenowego.
- 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako wypełniacz zawiera laktozę.
- 4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako substancję wiążącą zawiera hydroksypropyłocelulozę, a jako substancję rozsadzającą zawiera usieciowany poliwinylopirolidon.
- 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako suchą substancję wiążącą zawiera celulozę mikrokrystaliczną.
- 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję smarującą zawiera stearynian magnezowy.
- 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoczką z hydroksypropylometylocelulozy jest powleczona powłoczką wytworzoną z wodnej dyspersji błonotwórczej.
- 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że ma nadruk atramentem jadalnym.
- 9. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera od około 1 do około 3% wagowych olanzapiny, od około 69,5 do około 87,5% wagowych laktozy, od około 3,5 do około 4,5% wagowych hydroksypropylocelulozy, od około 4 do około 6% wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu, od około 9 do około 11% wagowych celulozy mikrokrystalicznej i od około 0,25 do około 1% stearynianu magnezowego.
- 10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać tabletki.
- 11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera olanzapinę w dawce 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 lub 20 mg.
- 12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako olanzapinę zawiera zasadniczo czystą polimorficzną Postać II mającą charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny przedstawiony z użyciem następujących odległości międzypłaszczyznowych: d (x 10'Ίθ m) 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007.
- 13 Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu stanów wybranych z grupy obejmującej psychozy, schizofrenię, zaburzenia o postaci schizofrenii, łagodne stany lękowe, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i ostre stany pobudzenia maniakalnego.
- 14. Sposób wytwarzania stałego preparatu do podawania doustnego zawierającego olanzapinę jako substancję czynną i powleczonego powłoczką z polimeru, znamienny tym, że prowadzi się granulację na mokro w warunkach wodnych, z zastosowaniem dużych naprężeń ścinających, i suszenie w złożu fluidalnym, po czym nanosi się powłoczkę z hydroksypropylometylocelulozy wolnej od poliglikolu etylenowego.
- 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, ze stosuje się zasadniczo czystą polimorficzną Postać II olanzapiny mającą charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny przedstawiony z użyciem następujących odległości międzypłaszczyznowych.d (x 10·'° ’m) 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251,188 3164,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41046595A | 1995-03-24 | 1995-03-24 | |
| PCT/US1996/003918 WO1996029995A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322579A1 PL322579A1 (en) | 1998-02-02 |
| PL188316B1 true PL188316B1 (pl) | 2005-01-31 |
Family
ID=23624847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322579A PL188316B1 (pl) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Stały preparat do podawania doustnego zawierającyolanzapinę i sposób jego wytwarzania |
Country Status (46)
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| CN1230883A (zh) * | 1996-09-24 | 1999-10-06 | 伊莱利利公司 | 包衣颗粒制剂 |
| US20020035071A1 (en) * | 1997-07-08 | 2002-03-21 | Josef Pitha | Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites |
| US20060116330A1 (en) * | 1997-07-08 | 2006-06-01 | The Iams Company | Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose |
| US8563522B2 (en) * | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
| US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| AU779452B2 (en) * | 1999-12-28 | 2005-01-27 | Cipla Limited | New polymorphic forms of olanzapine |
| US6348458B1 (en) | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
| US6740753B2 (en) | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US20030072731A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| US20030072729A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Christopher Szymczak | Simethicone as weight gain enhancer |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| GB0203061D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| WO2003086361A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rapidly dispersing solid oral compositions |
| ATE500258T1 (de) | 2002-05-31 | 2011-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von olanzapin form i |
| SI21270A (sl) * | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| US7029112B2 (en) * | 2002-08-05 | 2006-04-18 | Mars, Incorporated | Ink-jet printing on surface modified edibles and products made |
| US8168170B2 (en) * | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| WO2005009407A2 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral pharmaceutical formulations of olanzapine |
| EP1670441A4 (en) * | 2003-10-07 | 2012-05-02 | Andrx Pharmaceuticals Llc | FAST RESOLUTION FORMULATION |
| CA2546200A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| US8877178B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| US7785635B1 (en) | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
| US8894991B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
| US20050152884A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
| US20050158294A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| US7932249B2 (en) | 2005-01-05 | 2011-04-26 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| US20060240101A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Shubha Chungi | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine |
| JP4938005B2 (ja) * | 2005-05-31 | 2012-05-23 | ザ・アイムス・カンパニー | ネコ科動物プロバイオティックであるラクトバシラス |
| JP4938006B2 (ja) * | 2005-05-31 | 2012-05-23 | ザ・アイムス・カンパニー | ネコ科動物プロバイオティク・ビフィドバクテリア |
| US20070014847A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-18 | Ahmed Salah U | Coated capsules and methods of making and using the same |
| JP2009502807A (ja) * | 2005-07-22 | 2009-01-29 | ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド | 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態 |
| WO2007049304A2 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Jubilant Organosys Limited | Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same |
| GB0522473D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| GB0522474D0 (en) | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| ES2279715B1 (es) * | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| US20070293479A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-12-20 | Osinga Niels J | Olanzapine pharmaceutical composition |
| WO2008004033A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. | A stable olanzapine formulation with antioxidants |
| AR063043A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-12-23 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica de olanzapina |
| WO2008093303A2 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | The Iams Company | Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts |
| DK2246051T3 (da) * | 2008-01-31 | 2014-01-13 | Kyorin Seiyaku Kk | Fremgangsmåde til fremstilling af oralt sig hurtigt opløsende tablet omfattende imidafenacin som aktiv bestanddel |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| US8505322B2 (en) * | 2009-03-25 | 2013-08-13 | Pax Scientific, Inc. | Battery cooling |
| US20110048048A1 (en) * | 2009-03-25 | 2011-03-03 | Thomas Gielda | Personal Cooling System |
| GB2473981B (en) * | 2009-03-25 | 2012-02-22 | Caitin Inc | Thermodynamic cycle for cooling a working fluid |
| US20110051549A1 (en) * | 2009-07-25 | 2011-03-03 | Kristian Debus | Nucleation Ring for a Central Insert |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| US8365540B2 (en) * | 2009-09-04 | 2013-02-05 | Pax Scientific, Inc. | System and method for heat transfer |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US9517212B1 (en) * | 2012-11-15 | 2016-12-13 | Chandra Zaveri | Medicated adhesive pad arrangement |
| CN103919782B (zh) * | 2013-01-15 | 2016-12-28 | 天津药物研究院有限公司 | 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法 |
| EP3043778B1 (en) * | 2013-09-13 | 2017-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical compositions containing refametinib |
| CN107007559B (zh) * | 2017-04-21 | 2020-05-15 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法 |
| CN110709061B (zh) * | 2017-06-02 | 2023-09-08 | Xeris药物公司 | 抗沉淀的小分子药物制剂 |
| CN113143878A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-07-23 | 杭州新诺华医药有限公司 | 奥氮平组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US4820522A (en) * | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ZA922777B (en) * | 1991-04-29 | 1993-10-15 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical formulation containing dirithromycin |
| JPH05194225A (ja) * | 1991-11-07 | 1993-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 安定化された抗潰瘍剤含有製剤 |
| DE69329887T2 (de) * | 1992-05-29 | 2001-05-23 | Eli Lilly And Co., Ltd. | Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| US5696115A (en) * | 1995-04-21 | 1997-12-09 | Eli Lilly And Company | Method for treating nicotine withdrawal |
-
1996
- 1996-03-12 CR CR5278A patent/CR5278A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-21 EG EG25196A patent/EG24077A/xx active
- 1996-03-22 AU AU54280/96A patent/AU696601B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 PT PT96301997T patent/PT733367E/pt unknown
- 1996-03-22 CZ CZ19973001A patent/CZ296007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 WO PCT/US1996/003918 patent/WO1996029995A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-22 AT AT96301997T patent/ATE206924T1/de active
- 1996-03-22 TW TW085103453A patent/TW426526B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 EP EP96301997A patent/EP0733367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 SI SI9630707T patent/SI1093815T1/xx unknown
- 1996-03-22 EP EP00204708A patent/EP1093815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 DE DE19681287T patent/DE19681287T1/de not_active Ceased
- 1996-03-22 PE PE1996000204A patent/PE44997A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SI SI9620041A patent/SI9620041A/sl unknown
- 1996-03-22 JP JP8529533A patent/JPH11502848A/ja active Pending
- 1996-03-22 CN CNB96192778XA patent/CN1178662C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 AT AT0902296A patent/AT405606B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DK DK96301997T patent/DK0733367T3/da active
- 1996-03-22 BR BR9607791A patent/BR9607791A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 GB GB9719817A patent/GB2313783B/en not_active Revoked
- 1996-03-22 RO RO97-01776A patent/RO118370B1/ro unknown
- 1996-03-22 AT AT00204708T patent/ATE284695T1/de active
- 1996-03-22 DK DK00204708T patent/DK1093815T3/da active
- 1996-03-22 HU HU9800410A patent/HU225269B1/hu unknown
- 1996-03-22 CA CA002216372A patent/CA2216372C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 TR TR97/01018T patent/TR199701018T1/xx unknown
- 1996-03-22 AP APAP/P/1997/001064A patent/AP679A/en active
- 1996-03-22 CH CH02246/97A patent/CH691217A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 UA UA97094738A patent/UA44766C2/uk unknown
- 1996-03-22 ZA ZA9602338A patent/ZA962338B/xx unknown
- 1996-03-22 EE EE9700328A patent/EE03551B1/xx unknown
- 1996-03-22 MY MYPI96001086A patent/MY113440A/en unknown
- 1996-03-22 DE DE69634053T patent/DE69634053T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 ES ES00204708T patent/ES2232379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 EA EA199700260A patent/EA000938B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 IL IL11761196A patent/IL117611A/en unknown
- 1996-03-22 KR KR1019970706592A patent/KR100408172B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PL PL96322579A patent/PL188316B1/pl unknown
- 1996-03-22 SI SI9630404T patent/SI0733367T1/xx unknown
- 1996-03-22 ES ES96301997T patent/ES2164837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 CO CO96014566A patent/CO4700474A1/es unknown
- 1996-03-22 DE DE69615887T patent/DE69615887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 NZ NZ306111A patent/NZ306111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AR AR33587496A patent/AR001405A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 SK SK1282-97A patent/SK283745B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PT PT00204708T patent/PT1093815E/pt unknown
- 1996-03-22 AR ARP960101877A patent/AR002720A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-09-20 US US08/716,922 patent/US5919485A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-30 LU LU90115A patent/LU90115B1/fr active
- 1997-09-05 SE SE9703206A patent/SE9703206L/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-09-16 LT LT97-149A patent/LT4350B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 BG BG101901A patent/BG62594B1/bg unknown
- 1997-09-22 FI FI973749A patent/FI973749A/fi unknown
- 1997-09-22 IS IS4565A patent/IS1903B/is unknown
- 1997-09-22 NO NO19974363A patent/NO320388B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 DK DK199701090A patent/DK173323B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 OA OA70083A patent/OA10511A/en unknown
- 1997-10-14 LV LVP-97-199A patent/LV11983B/en unknown
-
1998
- 1998-08-31 US US09/144,188 patent/US6190698B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-19 US US09/766,218 patent/US6780433B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-08 US US10/887,017 patent/US7229643B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188316B1 (pl) | Stały preparat do podawania doustnego zawierającyolanzapinę i sposób jego wytwarzania | |
| AU719788B2 (en) | Coated particle formulation | |
| EP0733368A1 (en) | Granule fomulation for olanzapine | |
| MXPA97007186A (en) | Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep |