KR100408172B1 - 2-메틸-티에노-벤조디아제핀의경구제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 올란자핀의 제약학적으로 우수한 고형 경구 제제 및 그러한 제제의 제조 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(이후, 올란자핀으로 지칭)의 개선된 제약학적으로 우수한 정제형 및 그러한 제제의 제조 방법을 제공한다.
올란자핀은 정신병 환자의 치료에서 매우 유망해보이며, 현재 그러한 목적으로 평가되고 있다. 올란자핀의 일부 정제형이 미국 특허 제 5,229,382호에 개시된 바와 같이 공지되어 있다. 그러나, 올란자핀의 습기에 민감한 준안정성, 공지된정제형내에서의 올란자핀의 바람직하지 않은 변색 경향 및 올란자핀의 놀라운 효능의 관점에서 개선된 경구 제제가 요구된다.
본 발명에서는 벌크화제, 결합제, 붕해제, 파쇄도(friability)를 제공하기 위한 건조 결합제 및 윤활제와 밀접하게 혼합된 올란자핀을 포함하는 제약학적으로 우수한 고형 경구 제제를 제공하며; 여기에서, 그러한 고형 경구 제제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 디메틸아미노에틸 메트아크릴레이트메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메트아크릴레이트 공중합체, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스로 이루어진 군 중에서 선택된 중합체로 코팅된다.
중합체 코팅이 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않는 것이 특히 바람직하다.
추가로, 본 발명은 유동층 건조 공정과 함께 높은 전단응력의 수성 습식 과립화를 이용하는 것을 포함하는, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 디메틸아미노에틸 메트아크릴레이트메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메트아크릴레이트 공중합체, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스로 이루어진 군 중에서 선택된 중합체 코팅을 갖는 제약학적으로 우수한 안정한 고형 경구 올란자핀 제제의 제조 방법을 제공한다.
정신병 환자의 치료용으로 유망한 활성을 나타내는 유효 화합물인 올란자핀은 준안정성이며 제약학적으로 바람직하지 않게 변색하는 경향이 있고, 최종 고형 제제의 균질도를 보장하기 위해 주의가 필요하다.
본 출원인은 올란자핀이 분말 배합물을 포함하는 특정 부형제와 접촉될 때 바람직하지 않게 변색되는 것을 발견하기에 이르렀다. 또한, 변색은 승온에서 주변 대기 조건에 의해 및 습한 환경에 의해 가속된다.
변색 현상이 관련 물질의 총수가 증가하는 것을 나타내지는 않지만, 갈변 및 반점은 일반적으로 상업적인 목적을 위해 제약학적으로 허용되지 않는 것으로 여겨진다. 추가로, 변색은 그들의 의약의 외형의 변화에 대해 심하게 불안해할 수 있는 정신병 환자에게 정제형으로 투여될 때 특히 문제가 된다.
본 출원인은 코팅 또는 서브코팅으로, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 디메틸아미노에틸 메트아크릴레이트메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메트아크릴레이트 공중합체, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스로 이루어진 군 중에서 선택된 중합체로 고형 경구 제제를 코팅하면 균일한 물리적 안정성을 제공하며, 제제에서의 바람직하지않은 변색 현상을 유효하게 예방하는 것을 발견하기에 이르렀다. 제제는 가장 바람직하게는 정제형이지만, 과립형 등도또한 바람직하다.
가장 바람직한 중합체 코팅은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스이다. 특히 바람직한 중합체 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
제제가 본원에서 형태 II(Form II)로 지칭되는 올란자핀의 가장 안정한 무수물 형태를 함유하는 것이 특히 바람직하지만,올란자핀의 다른 형태도 고려된다. 형태 II는 하기의 평면간 간격으로 표시되는 전형적인 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
| d |
| 10.2689 |
| 8.577 |
| 7.4721 |
| 7.125 |
| 6.1459 |
| 6.071 |
| 5.4849 |
| 5.2181 |
| 5.1251 |
| 4.9874 |
| 4.7665 |
| 4.7158 |
| d |
| 4.4787 |
| 4.3307 |
| 4.2294 |
| 4.141 |
| 3.9873 |
| 3.7206 |
| 3.5645 |
| 3.5366 |
| 3.3828 |
| 3.2516 |
| 3.134 |
| 3.0848 |
| 3.0638 |
| 3.0111 |
| 2.8739 |
| 2.8102 |
| 2.7217 |
| 2.6432 |
| 2.6007 |
형태 II에 대한 X-선 회절 패턴의 대표적인 예는 하기와 같고, 여기에서, d는 평면간 간격이고, I/I1은 대표적인 상대 강도를 나타낸다.
| d | I/I1 |
| 10.2689 | 100.00 |
| 8.577 | 7.96 |
| 7.4721 | 1.41 |
| 7.125 | 6.50 |
| 6.1459 | 3.12 |
| 6.071 | 5.12 |
| 5.4849 | 0.52 |
| 5.2181 | 6.86 |
| 5.1251 | 2.47 |
| 4.9874 | 7.41 |
| 4.7665 | 4.03 |
| 4.7158 | 6.80 |
| d | I/I1 |
| 4.4787 | 14.72 |
| 4.33.7 | 1.48 |
| 4.2294 | 23.19 |
| 4.141 | 11.28 |
| 3.9873 | 9.01 |
| 3.7206 | 14.04 |
| 3.5645 | 2.27 |
| 3.5366 | 4.85 |
| 3.3828 | 3.47 |
| 3.2516 | 1.25 |
| 3.134 | 0.81 |
| 3.0848 | 0.45 |
| 3.0638 | 1.34 |
| 3.0111 | 3.51 |
| 2.8739 | 0.79 |
| 2.8102 | 1.47 |
| 2.7217 | 0.20 |
| 2.6432 | 1.26 |
| 2.6007 | 0.77 |
파장 λ=1.541Å의 구리 Kα 방사선원을 갖는 시멘스(Siemens) D5000 X-선 분말 회절계를 사용하여 본원에 나타낸 X-선회절 패턴을 얻었다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 활성 성분으로서 실질적으로 순수한 형태 II를 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 약 5% 미만의 올란자핀의 바람직하지 않은 동질이상체 형태(본원에서는 "바람직하지 않은 형태"로 지칭), 바람직하게는 약 2% 미만의 바람직하지 않은 형태, 및 더 바람직하게는 약 1% 미만의 바람직하지 않은 형태와 혼합된 형태 II를 지칭한다. 추가로, "실질적으로 순수한" 형태 II는 약 0.5% 미만의 관련 물질을함유할 것이며, 여기에서 "관련 물질"은 바람직하지 않은 화학적 불순물 또는 잔류 용매 또는 물을 지칭한다. 특히, "실질적으로 순수한" 형태 II는 바람직하게는 아세토니트릴의 함량이 약 0.05% 미만이고, 더 바람직하게는 아세토니트릴의 함량이 약 0.005% 미만이다. 부가적으로,형태 II는 바람직하게는 0.5% 미만의 결합수를 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은 고등 척추동물의 포유류 강을 지칭할 것이다. 용어 "포유동물"은 사람을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 지칭된 질병의 예방 또는 일단 확립된 질병의 개선또는 제거를 포함한다.
형태 II가 공지된 올란자핀의 가장 안정한 무수물 형태이며, 따라서, 제약학적으로 우수한 제제의 상업적인 개발을 위해중요하다. 올란자핀은 특정 용매 및 부형제의 존재하에 바람직하지 않은 결정형을 형성할 수 있고, 따라서, 본 발명의조성물의 제조에서, 올란자핀 물질의 용해를 필요로 하지 않는 방법을 사용하여 제제를 제조하는 것이 가장 바람직하다.바람직한 형태 II는 예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 접촉함으로써 덜 바람직한 동질이상체 형태로 전환될 수 있다. 부가적으로, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜이 올란자핀 물질과 접촉하면 특히, 습한 조건하에서 바람직하지 않은 변색을 일으킨다.
본 출원인은 고형 경구 제제를 제조하기 위한 건조 배합물 직접 압축법 또는 건식 과립법이 불량한 투여량 균일도를 발생시킬 기회를 높이는 것으로 믿는다. 올란자핀의 효능의 면에서, 일관된 투여량 균일도가 필수적이다. 본 발명에 따라,본 출원인은 유동층 건조법과 함께 높은 전단응력의 수성 습식 과립화가 제약학적으로 우수하고 안정한 경구 올란자핀 제제를 제조하기 위한 가장 유효한 방법임을 발견하기에 이르렀다.
호박색의 고밀도 폴리에틸렌 병내에 주변 조건(약 23℃ 및 40% 상대 습도)에서 저장된 코팅되지 않은 정제는 24개월 후에변색의 기미를 나타내지 않지만, 정제가 개방 대기의 주변 조건에 노출되도록 병이 개방되어 있다면, 5일 이내에 변색이일어난다.
히드록시프로필 메틸셀룰로스 서브코팅 및 백색 착색 코팅을 사용하여 신규한 고형 경구 제제를 제조하였다. 신규한 제제는 40℃, 60℃, 40℃/75% 상대습도, 주변 온도/75% 상대습도, 또는 주변 온도/85% 상대습도에서 개방 접시 저장의 90일후 변색하지 않았다. 정제 표면에서 변색이 일어나지 않도록 보장하기 위해 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 코팅이 매우 바람직하다. 이는 인쇄(imprinting)를 위한 허용가능한 매체를 제공하는 백색 착색코팅과 생성물의 착색 드레싱 사이에 유효한 장벽을 제공한다. 히드록시프로필메틸셀룰로스 코팅은 백색 착색 코팅내 폴리에틸렌 글리콜에 기인하는 변색을 방지하기 위한 충분한 장벽을 제공한다. 다른 가소화제를 함유하는 다른 백색 필름코팅 조성물들을 평가하였지만, 모두 모든 시험 조건에서 90일의 저장후 변색을 방지하지 못하였다. 따라서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 코팅 또는 서브코팅은 올란자핀의 제약학적으로 우수한 고형 경구 제제의 놀랍고도 중요한 성분이다.
정제 크기를 증가시키기 위해 희석제 또는 벌크화제를 선택해야 한다. 숙련인은 공지 방법을 이용하여 제약용으로 만족스러운 붕해 시간, 경도 및 파쇄도를 제공하는 벌크화제를 선택할 수 있다. 환자에게 바람직한 뿐 아니라 적용가능한 규정 가이드라인에 부합하는 특성을 갖는 정제를 제공하도록 벌크화제를 선택하여야 한다.
특히 바람직한 희석제 또는 벌크화제 중 하나는 락토스이다. 무수형, 수화형 및 분무 건조형을 포함하는 다양한 형태의락토스가 그러한 제제를 위해 적합하다. 가장 바람직한 형태의 락토스는 원하는 용해도, 함량 균일도, 경도, 파쇄도 및붕해 시간을 기초로 선택될 수 있다. 당업계의 숙련인은 경도, 파쇄도 및 붕해 시간에 대한 규정 요구조건을 알고 있으며, 원하는 물성을 얻기 위해 공지된 기술을 사용하여 희석제 또는 벌크화제를 조정할 수 있다.
제제에 과립화 단계에서의 사용을 위한 결합제를 포함시켜야 한다. 기술자들은 허용가능한 점도 및 원하는 수화도를 기초로 충분한 결합제를 선택할 수 있다. 히드록시프로필 셀룰로스를 과립화 단계에서 결합제로 사용하는 것이 특히 바람직하다. 히드록시프로필 셀룰로스는 입자 크기에서 다양할 수 있다. 미세 등급의 히드록시프로필 셀룰로스가 대부분의청구된 제제에 대해 특히 바람직하다.
원하는 제제는 과립화 단계 뿐만 아니라 붕해 과정을 촉진하기 위한 런닝(running) 분말에서의 사용을 위한 붕해제를 포함한다. 다양한 등급이 이용가능하며, 허용가능한 배치 변동성을 기초로 등급을 선택할 수 있다. 특히 바람직한 붕해제는 크로스포비돈이다. 미세 등급의 크로스포비돈은 배치 사이에 특히 바람직한 콘시스턴시를 제공한다.
기술자들은 공지 방법을 사용하여 적절한 건조 결합제를 선택할 수 있다. 그러한 결합제는 만족스러운 파쇄도를 얻도록보장하기 위해 선택되어야 한다. 가장 바람직하게는, 건조 결합제는 미세결정성 셀룰로스이지만, 기타 적절한 건조 결합제를 선택할 수도 있다. 그러한 미세결정성 셀룰로스는 과립형일 수 있다.
기술자들은 정제의 압축 기구로의 점착(sticking) 및 파임(picking)을 방지하기 위해 적절한 윤활제를 선택할 수 있다.바람직한 윤활제 중 하나는 마그네슘 스테아레이트이다.
기술자들은 히드록시프로필 메틸셀룰로스층 상에 도포하기 위한 기타 적절한 수성 분산액 필름 코팅(칼라 믹스)을 쉽게선택할 수 있다. 전형적으로, 착색 혼합물은 물에 분산되어 수성 분산액으로 고형 제제를 필름 코팅하기 위해 사용될 수있는, 성분들의 건조 배합물이다. 전형적인 착색 혼합물의 한 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜,폴리소르베이트 80 및 이산화티타늄으로 이루어진다.
기술자에게 공지된 다양한 식용 잉크가 최종 제제에 인쇄하기 위해 적절하다. 예를 들면, 하나의 전형적인 식용 잉크는셀락(shellac), 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, 프로필렌 글리콜, 수산화암모늄 및 FDC 청색으로 이루어진다.
고형 제제는 가장 바람직하게 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 서브코팅되고, 착색 코팅으로 코팅되며, 식용 잉크로 인쇄된다. 고형 제제는 원한다면 카르나우바 왁스 광택(polishing)과 같은 표준 방법을 사용하여 광택을 부여할 수 있다.
올란자핀은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하며, 투여되는 실제 투여량은 치료될 질환에 의존한다. 예를 들면, 성인의 치료에서, 약 0.25 내지 50㎎/일, 바람직하게는 1 내지 30㎎/일, 및 가장 바람직하게는 1 내지 20㎎/일의 투여량을 사용할수 있다. 일반적으로 1일 1회 투여량이 충분하지만, 분할 투여량으로 투여할 수도 있다. 중추신경계 장애의 치료를 위해, 1 내지 30㎎/일 및 바람직하게는 1 내지 20㎎/일의 투여량 범위가 적합하다. 방사선표지된 형태 II 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]벤조디아제핀은 타액으로부터 보호될 수 있으며, 따라서, 화합물을 환자에서복용준수에 대해 평가하기 위해 잠재적으로 모니터링할 수 있다.
본 발명의 바람직한 제제는 활성 성분으로 약 1 내지 약 20㎎의 올란자핀을 포함하는 고형 경구 제제이며, 여기에서, 그러한 고형 경구 제제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 코팅된다. 활성 성분의 유효량으로 1 내지 20㎎의 무수형의 형태II 올란자핀을 포함하는 경구 제제가 특히 바람직하며, 단, 그러한 고형 경구 제제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 코팅된다.
가장 바람직하게는, 고형 경구 제제는 습기 및 빛으로부터 제제를 보호하는 포장재 중에 담긴다. 예를 들면, 적합한 포장재는 호박색의 고밀도 폴리에틸렌 병, 호박색의 유리병 및 빛 투과를 억제하는 물질로 제조된 기타 용기를 포함한다.가장 바람직하게는, 포장은 건조제 팩을 포함할 것이다. 용기는 알루미늄 호일 발포제로 밀봉되어 원하는 보호를 제공하고 제품의 안정성을 유지할 수 있다.
40℃/75% 상대습도의 가혹한 조건에서 건조제 팩을 포함하는 호박색 병내에서 6개월 동안 보관한, 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 서브코팅된 정제를 연구하면 총 관련 물질이 0.4% 내지 약 1.2% 증가하는, 제약학적으로 허용가능한 안정성을나타낸다.
본 발명을 위한 물질은 구입되거나 당업계의 보통의 기술자에게 잘 공지된다양한 절차에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 그 전문을 참고로 인용한 차크라바르티(Chakrabarti)의 미국 특허 제 5,229,382('382)에 기술된 바와 같이 올란자핀을제조할 수 있다. 실질적으로 순수한 결정 형태 II를 포함하는 신속하게 용해하는 제제를 제조하는 것이 가장 바람직하다. 그러한 실질적으로 순수한 결정 형태 II 올란자핀을 본원의 하기 제조 섹션에 설명한 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물 특성화 방법은 예를 들면, X-선 분말 패턴 분석, 터모그라비어측정 분석(TGA), 미분 스캐닝 열량계(DSC), 물에 대한 적정측정 분석 및 용매 함량에 대한 1H-NMR 분석을 포함한다.
형태 II 동질이상체가 실질적으로 순수한 것을 보장하기 위해 13C 크로스 편광/매직 앵글 스핀닝(magic anglespinning)(CP/MAS) NMR을 사용하여 제제를 연구하였다. 탄소 진동수 100.577㎒에서 작동하는, 완전 고형 보조물 및 바리안 5㎜ 또는 7㎜ VT CP/MAS 탐침이 장착된 바리안 유니티(Varian Unity) 400㎒ 분광계를 이용하여 스펙트럼을 얻었다.측정 조건을 올란자핀 형태 II에 대해 최적화하였으며, 하기: 90°양성자 r.f. 펄스 4.5ms, 접촉 시간 1.1ms, 펄스 반복시간 5s, MAS 진동수 7.0㎑, 스펙트럼 너비 50㎑ 및 입수 시간 50ms와 같았다. 화학적 쉬프트(shift)는 샘플 교체에 의해 헥사메틸벤젠(d=17.3ppm)의 CH3으로 나타내었다. 본원에 청구된 제제화 방법 전체에 걸쳐 실질적으로 순수한 형태 II동질이상체가 수득되는 것으로 측정되었다. 따라서, 본 발명의 제제는 바람직하지 않은 동질이상체 변형없이 제약학적으로 우수한 제제내의 실질적으로 순수한 형태 II 올란자핀 동질이상체를 제공한다.
하기 실시예는 예시의 목적으로 제공되며, 청구된 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
제조 1
기술 등급의 올란자핀
중간물질 1
적합한 3목 플라스크에 하기의 것을 첨가하였다:
| 디메틸술폭시드 (분석용) : 6 용적 |
| 중간물질 : 175 g |
| N-메틸피페라진 (시약) : 6 당량 |
숙련된 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 중간물질 1을 제조할 수 있다. 예를 들면, 중간물질 1의 제조는 '382 특허에교시되어 있다. 표면하 질소 살포 라인을 첨가하여 반응 중에 생성된 암모니아를 제거하였다. 반응물을 120℃로 가열하고, 반응 기간 전체 동안 이 온도에서 유지하였다. HPLC에 의해 5% 미만의 중간물질 1이 비반응되어 남을 때까지 반응을계속하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 20℃까지 서서히 냉각시켰다(약 2시간 동안). 이어서, 반응 혼합물을 적절한 3목 환저 플라스크 및 수욕에 옮겼다. 이 용액에, 10 용적의 시약 등급의 메탄올을교반하면서 첨가하고, 반응물을20℃에서 30분 동안 교반하였다. 3 용적의 물을 약 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 습윤 케이크를 냉 메탄올로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켰다. 생성물은 기술 등급의 올란자핀으로 확인되었다.
수율: 76.7%; 효율: 98.1%.
제조 2
형태 II
기술적 등급의 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 270g 샘플을 무수 에틸 아세테이트2.7ℓ에 현탁시켰다. 혼합물을 76℃로 가열하고 76℃에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 결과의생성물을 진공 여과에 의해 단리하였다. 생성물은 X-선 분말 분석에 의해 형태 II로 확인되었다.
수율 : 197g.
형태 II의 제조를 위한 상기 설명된 방법으로 97% 이상의 효율, 0.5% 미만의 총 관련 물질 및 73%가 넘는 단리된 수율을갖는 제약학적으로 우수한 생성물을 제공하였다.
실시예 1
히드록시프로필 셀룰로스 일부를 정제수에 용해시켜 과립화를 위한 용액을 형성시켰다. 초미세 등급인 잔류 히드록시프로필 셀룰로스(총 4.0%w/w 총 정제중량)를 높은 전단응력 과립기에서 올란자핀(1.18%w/w), 락토스(79.32%w/w) 및 일부의크로스포비돈(5%w/w)과 혼합하였다. 모든 성분을 보호 체질한 다음, 과립기에 첨가하여 건조 배합하였다. 이어서, 이혼합물을 높은 전단응력 과립기에서 히드록시프로필 셀룰로스 용액과 함께 과립화하였다. 과립을 표준 방법을 이용하여습식으로 크기에 따라 분류하였다(wet size). 이어서, 습식 과립을 유동층 건조기에서 건조시키고 크기에 따라 분류하였다. 이어서, 물질을 텀블 빈(tumble bin) 혼합기에 첨가하였다.
미세결정성 셀룰로스(과립)(10%w/w), 마그네슘 스테아레이트(0.5%w/w) 및 나머지 크로스포비돈으로 이루어진 런닝 분말을크기에 따라 분류된 과립에 첨가하였다. 혼합물을 배합하고, 적절한 기구를 이용하여 정제 압축 장치에서 압축하였다.
서브코팅:
히드록시프로필 메틸셀룰로스(10%w/w)를 정제수와 혼합하여 용액을 형성하였다. 코어 정제를 대략의 동일부로 분배하고,히드록시프로필 메틸셀룰로스 용액으로 분무 코팅하였다. 조작은 천공된 코팅 팬(pan)에서 수행하였다.
코어 정제의 코팅:
착색 혼합물 화이트(히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80 및 이산화티타늄)를 정제수와혼합하여 코팅 현탁액을 형성하였다. 서브코팅된 정제를 대략의 동일부로 분배하고 상기한 코팅 현탁액으로 분무 코팅하였다. 조작을 천공된 코팅 팬에서 수행하였다.
코팅된 정제에 카르나우바 왁스를 약간 뿌리고 적절한 표시를 인쇄하였다.
실시예 2
하기의 성분을 사용하고, 실시예 1에 설명된 바와 실질적으로 동일한 방법을 반복하여 각각 정제당 1, 2.5, 5, 7.5 및 10㎎ 올란자핀을 함유하는 제약학적으로 우수한 정제형을 제공하였다.
정제당 1mg 올란자핀
정제당 2.5mg 올란자핀
정제당 5.0mg 올란자핀
정제당 7.5mg 올란자핀
정제당 10.0mg 올란자핀
Claims (18)
- 벌크화제, 결합제, 붕해제, 건조 결합제 및 윤활제와 함께 균질하게 혼합된 올란자핀을 활성 성분으로서 포함하며, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 디메틸아미노에틸 메트아크릴레이트 메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메트아크릴레이트 공중합체, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스로 이루어진 군 중에서 선택된 중합체로 코팅되며, 이 중합체 코팅이 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않는 것인 고형 경구 제제.
- 제 1 항에 있어서, 중합체 코팅이 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스로 이루어진 군 중에서 선택되는 제제.
- 제 2 항에 있어서, 중합체 코팅이 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 제제.
- 제 1 항 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, 중합체 코팅이 프로필렌 글리콜을 함유하지 않는 제제.
- 제 4 항에 있어서, 벌크화제가 락토스인 제제.
- 제 4 항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필 셀룰로스이고, 붕해제가 크로스포비돈인 제제.
- 제 1 항에 있어서, 건조 결합제가 미세결정성 셀룰로스인 제제.
- 제 1 항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 제제.
- 제 1 항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 코팅이 수성 분산액 필름 코팅으로 코팅된 제제.
- 제 9 항에 있어서, 고형 제제가 식용 잉크를 사용하여 인쇄된 제제.
- 제 9 항에 있어서, 약 1 내지 약 3 %w/w의 올란자핀; 약 69.5 내지 약 87.5 %w/w의 락토스; 약 3.5 내지 약 4.5 %w/w의 히드록시프로필 셀룰로스; 약 4 내지 약 6 %w/w의 크로스포비돈; 약 9 내지 약 11 %w/w의 미세결정성 셀룰로스; 및 약 0.25 내지 약 1 %의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 제제.
- 제 1 항에 있어서, 고형 제제가 정제인 제제.
- 제 12 항에 있어서, 각각의 정제가 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15 및 20㎎로 이루어지는 군 중에서 선택된 용량의 올란자핀을 제공하는 제제.
- 제 1 항에 있어서, 올란자핀이 하기의 평면간 간격으로 표시되는 전형적인 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 실질적으로 순수한 형태 II 동질이상체인 제제.
d (Å) 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 d (Å) 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 - 유동층 건조 공정과 함께 높은 전단응력의 수성 습식 과립화 공정을 포함하는, 활성 성분으로서 올란자핀을 함유하고, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 디메틸아미노에틸 메트아크릴레이트 메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메트아크릴레이트 공중합체, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스로 이루어진 군 중에서 선택된 중합체로 코팅되며, 이 중합체 코팅이 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않는 것인 안정하고 제약학적으로 우수한 고형 경구 제제의 제조 방법.
- 제 15 항에 있어서, 올란자핀이 하기의 평면간 간격으로 표시되는 전형적인 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 실질적으로 순수한 형태 II 동질이상체인 방법.
d (Å) 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 - 제 1 항에 있어서, 정신병, 정신분열증, 정신분열병형 질환, 약한 불안증, 위장관 질환 및 급성 조병으로 이루어진 군 중에서 선택된 질병 치료용의 제제.
- 올란자핀을 포함하며, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 디메틸아미노에틸 메트아크릴레이트 메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메트아크릴레이트 공중합체, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스로 이루어진 군 중에서 선택된 중합체로 코팅되며, 이 중합체 코팅이 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않는 것인 고형 경구 제제.
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