HU225269B1 - Oral olanzapine formulations - Google Patents
Oral olanzapine formulations Download PDFInfo
- Publication number
- HU225269B1 HU225269B1 HU9800410A HUP9800410A HU225269B1 HU 225269 B1 HU225269 B1 HU 225269B1 HU 9800410 A HU9800410 A HU 9800410A HU P9800410 A HUP9800410 A HU P9800410A HU 225269 B1 HU225269 B1 HU 225269B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- composition
- olanzapine
- cellulose
- weight
- hydroxypropylmethylcellulose
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 68
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 60
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims description 57
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 29
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 28
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 21
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 20
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 28
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 3
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- -1 sodium carboxylic acid Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004482 13C cross polarization magic angle spinning Methods 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037867 Rash macular Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány tárgya a 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-, amelyre a leírás további részében olanzapin néven hivatkozunk, vegyületből készített javított tulajdonságokkal rendelkező, gyógyszerészeti szempontból kifogástalan tablettakészítmény, továbbá eljárás annak előállítására.
Az olanzapin a pszichózisos betegek kezelésében nagyon ígéretesnek mutatkozik, és jelenleg is folynak ez irányú kísérletek és mérések. Ahogyan az az 5 229 382 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetésre kerül, az olanzapin bizonyos tabletta formájú készítményei már ismertek. Mindamellett tekintettel az olanzapin nedvességre érzékenységére és metastabilis természetére, továbbá az ismert tablettakészítményekben az olanzapinnak a nemkívánatos elszineződési hajlamára, valamint az olanzapin meglepő potenciális természetének köszönhetően, felmerült a javított orális készítmények iránti igény.
A jelen találmány oltalmi körébe olyan gyógyszerészetileg alkalmazható szilárd orális készítmény tartozik, amely az olanzapint adott esetben térfogatnövelő szerrel, kötőanyaggal, bomlást segítő anyaggal, a morzsalékosság biztosítására szolgáló száraz kötőanyaggal, valamint síkosítószerrel közvetlenül elkeverve tartalmazza; ennek a szilárd orális készítménynek a felületét az alábbi csoportba tartozó olyan polimerek egyikével borítjuk be, mint a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a hidroxi-etil-cellulóz, a metil-hidroxi-etil-cellulóz, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, a poli(vinil-pirrolidon), a dimetil-amino-etil-metakrilát, a metakrilát-metil-akrilátsav-észter kopolimer, az etil-akrilát-metil-metakrilát kopolimer, a metil-cellulóz és az etil-cellulóz, ahol a polimerbevonat polietilénglikoltól mentes.
Továbbá a találmány tárgyát képezik a vegyületből készített olyan gyógyszerészeti szempontból kifogástalan, stabil, szilárd olanzapinkészítmények, amelyek felületét az alábbi csoportba tartozó olyan polimerek valamelyikével borítjuk be, mint a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a hidroxi-etil-cellulóz, a metil-hidroxi-etil-cellulóz, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, a poli(vinil-pirrolidon), a dimetil-amino-etil-metakrilát, a metil-akrilátsav-metakrilát-észter kopolimer, az etil-akrilát-metil-metakrilát kopolimer, a metil-cellulóz és az etil-cellulóz, ahol a polimerbevonat polietilénglikoltól mentes, előállítására szolgáló eljárás, amelynek során nagy nyírófeszültségű vizes granulációs eljárást és azt követő fluid ágyas szárítást hajtunk végre.
Az olanzapin, amely a pszichózisos betegek gyógyításában igen ígéretes hatást mutat, metastabilitásra hajlamos, gyógyszerészeti szempontból nemkívánatos módon elszíneződik, és felhasználásakor a végső szilárd készítmény homogenitásának biztosítására különös figyelmet kell fordítani.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy az olanzapin bizonyos kötőanyagokkal, ideértve a porkeverékeket, érintkezve nem kívánt módon elszíneződik. Továbbá ez az elszíneződés fokozódik szabad levegőn, emelt hőmérsékleten és nedves környezetben.
Jóllehet a színváltozás jelensége nem okoz növekedést a vonatkozó vegyületek teljes számában, a barnás színű és foltos megjelenés általában kereskedelmi forgalomba kerülő gyógyszerek esetében nem elfogadott. Továbbá az elszíneződés különösen gondot jelent, amikor a tablettakészítményt olyan pszichózisos betegnek adjuk be, amely beteget különösen zavarja gyógyszere külső megjelenésének megváltozása.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy a szilárd halmazállapotú orális készítmény felületének az alábbi csoportba tartozó olyan polimerek valamelyikével, mint a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a hidroxi-etil-cellulóz, a metil-hidroxi-etil-cellulóz, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, a poli(vinil-pirrolidon), a dimetil-amino-etil-metakrilát, metil-akrilátsav-metakrilát-észter kopolimer, az etil-akrilát-metil-metakrilát kopolimer, a metil-cellulóz és az etil-cellulóz, történő beborításával kapott bevonat vagy alapozóréteg egységes, fizikailag stabil, és hatékonyan meggátolja a készítmény nemkívánatos elszíneződését. A készítmény legelőnyösebben tabletta alakú; mindamellett a granulátumkészltmények és ehhez hasonlók elkészítése is kívánatos lehet.
A találmány céljára szolgáló legelőnyösebb polimer bevonóanyagok a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, a metil-cellulóz és az etil-cellulóz. A találmány céljára szolgáló különösen előnyös bevonóanyag a hidroxi-propil-metil-cellulóz.
A találmány szempontjából különösen előnyös, hogy a készítmény az olanzapin legstabilabb vízmentes alakját tartalmazza, erre a továbbiakban „II forma”ként hivatkozunk. Mindamellett az olanzapin egyéb formái is szóba jöhetnek.
A II formájú olanzapin a következő síkok közötti távolságokkal leírható jellegzetes röntgensugaras pordiffrakciós sémával rendelkezik:
d
10,2689
8,577
7,4721
7,125
6,1459
6,071
5,4849
5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,9873
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
HU 225 269 Β1 d
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
AII forma röntgendiffrakciós sémájára egy jellegzetes példa az alábbiakban látható, ahol „d” a síkok közötti távolságot, az l/l·, pedig a jellegzetes relatív inten-
| zitásértékeket jelenti: | |
| d | l/h |
| 10,2689 | 100,00 |
| 8,577 | 7,96 |
| 7,4721 | 1,41 |
| 7,125 | 6,50 |
| 6,1459 | 3,12 |
| 6,071 | 5,12 |
| 5,4849 | 0,52 |
| 5,2181 | 6,86 |
| 5,1251 | 2,47 |
| 4,9874 | 7,41 |
| 4,7665 | 4,03 |
| 4,7158 | 6,80 |
| 4,4787 | 14,72 |
| 4,3307 | 1,48 |
| 4,2294 | 23,19 |
| 4,141 | 11,28 |
| 3,9873 | 9,01 |
| 3,7206 | 14,04 |
| 3,5645 | 2,27 |
| 3,5366 | 4,85 |
| 3,3828 | 3,47 |
| 3,2516 | 1,25 |
| 3,134 | 0,81 |
| 3,0848 | 0,45 |
| 3,0638 | 1,34 |
| 3,0111 | 3,51 |
| 2,8739 | 0,79 |
| 2,8102 | 1,47 |
| 2,7217 | 0,20 |
| 2,6432 | 1,26 |
| 2,6007 | 0,77 |
A röntgendiffrakciós sémákat jelen esetben 1=1,541 A° hullámhosszú, réz Ka sugárforrással rendelkező Siemens D5000 röntgen-pordiffraktométer segítségével határoztuk meg.
A jelen találmány tárgyát képező készítmény aktív hatóanyagként előnyösen a II formát lényegében tiszta alakban tartalmazza.
A jelen leírásban használt „lényegében tiszta” fogalom a II forma esetében azt jelenti, hogy abban kevesebb mint körülbelül 5 tömeg% nemkívánatos formájú olanzapin polimorf (a leírásban a továbbiakban röviden csak „nemkívánatos forma”), előnyösen kevesebb mint körülbelül 2 tömeg% nemkívánatos forma és még előnyösebben kevesebb mint körülbelül 1 tömeg% nemkívánatos forma van jelen. Továbbá a „lényegében tiszta” II forma kevesebb mint körülbelül 0,5 tömeg% vonatkozó vegyületet tartalmaz, ahol a „vonatkozó vegyületek” fogalom nemkívánatos kémiai szennyező anyagokat vagy maradék oldószert vagy vizet jelent. A „lényegében tiszta” II forma főként kevesebb mint körülbelül 0,05 tömeg% acetonitrilt, még előnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,005 tömeg% acetonitrilt tartalmazhat. Ezen túlmenően a találmány szerinti II forma előnyösen kevesebb mint 0,5 tömeg% kapcsolódó vizet tartalmazhat.
A jelen leírásban használt „emlős” fogalom alatt a magasabb rendű gerincesek emlősosztályát értjük. Az „emlős” fogalom magában foglalja, de nem korlátozódik csupán az emberre. A jelen leírásban alkalmazott „kezelés fogalom magában foglalja a nevezett betegség (kór)megelőzését vagy a már fellépett/kialakult betegség enyhítését vagy meggyógyítását.
A II forma az olanzapin eddig ismert legstabilabb vízmentes alakja, és ezért a gyógyszerészeti szempontból kifogástalan kereskedelmi célú készítmények kifejlesztéséhez igen fontos. Az olanzapin bizonyos oldószerek és kötőanyagok jelenlétében nemkívánatos kristály formává alakulhat, ezért a találmány szerinti készítmények előállítása során a leginkább arra kell ügyelni, hogy a kiszerelés során alkalmazott eljárás ne követelje meg az olanzapin-alkotórész feloldását. A kívánt II forma például metílén-kloriddal érintkeztetve kevésbé kívánatos polimorf formákká alakítható át. Emellett például ha polietilénglikolt olanzapin-alkotórésszel érintkeztetünk, különösen vizes körülmények között, az nemkívánatos elszíneződéshez vezet.
Meggyőződésünk, hogy a szilárd halmazállapotú orális készítmények előállításakor a száraz elegy közvetlen sajtolási eljárása vagy a szárazgranulálási eljárásokkal nagyobb az esély egységesen tiszta dózisok előállítására. Az olanzapin potenciális természetére való tekintettel feltétlenül szükség van a következetesen egységes dózisok kialakítására. A találmány szerinti megoldással összhangban arra a felismerésre jutottunk, hogy a nagy nyírófeszültségű nedvesgranuláció fluid ágyas szárítással együtt a leghatásosabb eljárás gyógyszerészeti szempontból kifogástalan, stabil, orális olanzapinkészítmények előállítására.
A fedőréteggel be nem borított tablettákat környezeti körülmények között (körülbelül 23 °C és 40%-os relatív nedvességtartalom) sárga, nagy sűrűségű polietilénpalackban tárolva nem láttuk jelét elszíneződésnek 24 óra elteltével, mindamellett ha a palack ki volt nyitva oly módon, hogy a tabletták környezeti körülmények között ki voltak téve a szabad levegő hatásának, akkor 5 napon belül elszíneződést tapasztaltunk.
Hidroxi-propil-metil-cellulóz alapozó- és fehér színű fedőréteg alkalmazásával egy új szilárd halmazállapotú orális készítményt állítottunk elő. Az új készítmény nem színtelenedéit el 90 nap elteltével nyitott edényben tárolva sem 40 °C-os hőmérsékleten (75%-os relatív nedvességtartalom mellett), sem 60 °C-os hőmérsékleten, ugyanígy környezeti hőmérsékleten sem 75%-os relatív nedvességtartalom mellett, sem 85%-os relatív nedvességtartalom mellett. A polietilénglikolt nem tartalmazó hidroxi-propil-metil-cellulóz-bevonat sokkal
HU 225 269 Β1 előnyösebb a tablettafelület elszíneződése elkerülésének biztosítása érdekében. A találmány szerinti megoldás hatásos gátat biztosít a fehér színű, azonosító jel felvitelére alkalmas közegként szolgáló fedőréteg és a termék szín díszítése között. A hidroxi-propil-metil-cellulóz-bevonat elegendő mértékben képes a fehér színű bevonatban található polietilénglikolnak tulajdonítható elszíneződés megakadályozására. Egy másik lehetőséget figyelembe véve fehér színű alternatív lágyítószereket tartalmazó filmkészítményeket vizsgáltunk meg; de azok egyike sem volt képes 90 napos tárolás után valamennyi vizsgálati körülmény mellett az elszíneződést megakadályozni. Ezért a hidroxi-propil-metil-cellulóz fedő- vagy alapozóréteg meglepő és fontos összetevője az olanzapintartalmú gyógyszerészetileg kifogástalan szilárd halmazállapotú orális készítményeknek.
A hígító- és térfogatnövelő szereket a tablettaméret növelése érdekében kell kiválasztani. A gyógyszeripari szakember ismert eljárások alkalmazásával ki tudja választani azt a térfogatnövelő szert, amely a gyógyszer alkalmazásához kellő keménységet és morzsalékosságot biztosít, valamint kielégítő elbomlási idejű. A térfogatnövelő szert úgy kell megválasztani, hogy olyan tulajdonságokkal rendelkező tabletta kiszerelését tegye lehetővé, amelyet a betegek kívánnak, és a megfelelő szabályozás vonatkozó előírásainak megfeleljenek.
Az egyik különösen előnyös hígítószer vagy térfogatnövelő szer a laktóz. A találmány szerinti készítmények céljára a laktóz különböző formái alkalmasak, ideértve vízmentes, vizes és porlasztva szárított alakjait. A laktóz legmegfelelőbb formáját a terméktől megkívánt oldékonyság, összetétel, uniformitás (egységesség), keménység, morzsalékosság és elbomlási idő alapján választjuk ki. Gyógyszeripari szakember ismeri a szabályozás keménységre, morzsalékosságra és elbomlási időre vonatkozó követelményeit, és önmagukban ismert technológiai módszerek alkalmazásával a hígító- vagy térfogatnövelő szer összetételt a termék kívánt fizikai tulajdonságainak eléréséhez szükséges módon állítja be.
A készítmény a granulációs lépés elvégzéséhez kötőanyagot kell hogy tartalmazzon. Gyógyszeripari szakember az elfogadható viszkozitás és kívánt hidratációs képesség alapján ki tudja választani a megfelelő kötőanyagot. A granulációs lépésben kötőanyagként a hidroxi-propil-cellulóz alkalmazása különösen előnyös. A felhasználásra kerülő hidroxi-propil-cellulóz részecskemérete változó lehet. A finom szemcsés hidroxi-propil-cellulóz különösen előnyös a jelen találmány oltalmi körébe tartozó legtöbb készítmény esetében.
Az előállítani kívánt készítmény a granulátumokban éppúgy, mint a tabletta elbomlását lehetővé tevő futtatóporokban bomlást segítő anyagokat kell hogy tartalmazzon. Ezeknek az anyagoknak számos fajtája különböző minőségben hozzáférhető, így azt az elfogadható adagolt mennyiség változtathatóságát alapul véve választhatjuk meg. Az egyik különösen előnyös bomlást fokozó szer a crospovidon. Főként a jó minőségű crospovidon biztosítja az adagolt mennyiségek megkívánt egyenletességét.
Gyógyszeripari szakember önmagában ismert módszerekkel kiválaszthatja a megfelelő száraz kötőanyagokat. Ezeket a kötőanyagokat oly módon kell kiválasztani, hogy kielégítő morzsalékosságot biztosítsanak. Legelőnyösebben a száraz kötőanyag mikrokristályos cellulóz; de egyéb megfelelő száraz kötőanyagok is kiválaszthatók. A mikrokristályos cellulóz granulátum formájú lehet.
Gyógyszeripari szakember annak megakadályozására, hogy a tabletták beletapadjanak a préselőberendezésbe, és a gépet meg kelljen attól tisztítani, különböző erre a célra megfelelő síkosítószerek közül választhat. Az egyik előnyös síkosítószer a magnézium-sztearát.
A szakterületen jártas szakember rövid idő alatt ki tudja választani a hidroxi-propil-metil-cellulóz-rétegre való felvitel céljára szolgáló megfelelő vizes diszperziós filmbevonatokat (színkeveréket). Jellegzetes módon ez a színkeverék olyan összetevők száraz elegye, amelyek vízben diszpergálhatók, és vizes diszperzió formájában a szilárd készítmények filmbevonatának kialakítására szolgálhatnak. A felhasználásra kerülő színkeverékek egy jellegzetes példája hidroxi-propilmetil-cellulózt, polietílénglikolt, poliszorbát 80-at, valamint titán-dioxidot tartalmaz.
A már elkészült készítmény azonosító névvel történő megjelölésére szakember által jól ismert ehető/fogyasztásra alkalmas színezékek/tinták széles köre megfelelő. Például a szokásos fogyasztható festékanyagok egyike sellakból, etil-alkoholból, izopropil-alkoholból, n-butil-alkoholból, propilénglikolból, ammónium-hidroxidból, valamint FD&C Blue-ból áll.
A szilárd készítményt legelőnyösebben hidroxi-propil-metil-cellulóz alapréteggel borítjuk, amelyre azután színes fedőréteget viszünk fel, és valamely ehető/fogyasztásra alkalmas festékkel azonosító jelzéssel látjuk el. A szilárd készítményt kívánt esetben jól ismert standardeljárásokkal, így karnaubagyantával polírozva fényesítjük.
Az olanzapin széles dózistartományban fejti ki hatását, a mindenkori beadott dózismennyiség a kezelés alatt álló beteg állapotától függ. Például felnőtt emberek kezelése során naponta körülbelül 0,25 és 50 mg közötti tartományba, előnyösen 1 és 30 mg közötti tartományba eső dózis és legelőnyösebben 1 és 20 mg közötti tartományba eső dózis alkalmazható. Rendszerint naponta egyszeri dózis alkalmazása elegendő, jóllehet időben elosztott dózisokban is beadható. A központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére 1 és 30 mg közötti tartományba eső dózis és előnyösen 1 és 20 mg közötti tartományba eső dózis felel meg. Radioaktív módon megjelölt 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin II formája nyálban kimutatható, és ily módon a vegyület a betegek szervezetében potenciálisan megfigyelhető, a hatás megállapítására.
A találmány szerinti előnyös készítmény aktív összetevőként körülbelül 1 mg és körülbelül 20 mg kö4
HU 225 269 Β1 zötti olanzapint tartalmazó szilárd halmazállapotú orális készítmény, ahol ezt a szilárd készítményt hidroxi-propil-metil-cellulózzal borítjuk be. Különösen előnyös az az orális készítmény, amely az aktív összetevő hatásos mennyiségeként 1 mg és 20 mg közötti vízmentes II formájú olanzapint tartalmaz, feltéve, hogy ezt a szilárd orális készítményt hidroxi-propil-metil-cellulózzal beborítjuk.
Legelőnyösebben a szilárd halmazállapotú készítmények olyan csomagolóanyagokban kerülnek kiszerelésre, amelyek védik a készítményt a nedvesség és a fény behatásaitól. Az ilyen csomagolóanyagok közé tartoznak például a sárga színű nagy sűrűségű polietilénpalackok, sárga színű üvegpalackok és egyéb más anyagból készített olyan tárolók, illetve tartók, amelyek meggátolják a fény bejutását. Még előnyösebben a csomagolási forma szárítócsomagot foglal magában. A kívánt védelem biztosítására és a termékstabilitás fenntartása érdekében a tartó-, illetve tárolóedény alumíniumfólia hólyaggal vagy tokkal zárható le.
A hidroxi-propil-metil-cellulóz alapozóréteggel beborított tablettákat vizsgáltuk szárítócsomaggal ellátott borostyánsárga színű palackban zord körülmények között. A termékeket 40 °C-os hőmérsékleten 75%-os relatív nedvességtartalom mellett hat hónapon keresztül raktároztuk, azok gyógyszerészetileg elfogadható stabilitást mutattak, az összes vonatkozó alkotórész esetében 0,4% és körülbelül 1,2% közötti mennyiségnövekedést tapasztaltunk.
A jelen találmány szerinti készítményekhez felhasznált kiindulási anyagok a kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy az adott szakterületen jártas átlagos szakember által a technika állásából jól ismert számos eljárással előállíthatók. Az olanzapint Chakrabarti által az 5 229 382 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (382 szabadalom) kitanításában ismertetett eljárás segítségével állíthatjuk elő. Ez a szabadalom a találmány szerinti megoldáshoz tartozó technika állásának teljes egészében részét képezi. Leginkább kívánatos egy lényegében tiszta kristályos II formájú olanzapint tartalmazó gyorsan oldódó készítmény előállítása. Ezt a tiszta kristályos II formájú olanzapint a jelen leírásban az alábbiakban ismertetett készítmény-előállításra vonatkozó kiviteli példákban szereplő technikák alkalmazásával állítjuk elő.
A vegyület jellemzésére szolgáló analitikai eljárások közül például röntgensugaras porminta-analízist, termogravimetriás analízist (TGA=themnogravimetric analysist), differenciált scanningkalorimetriát (DSC=differential scanning calorimetryt), víz meghatározására szolgáló titrametriás analízist, valamint oldószertartalom meghatározására szolgáló 1H-NMR-analízist végeztünk el.
Arról, hogy a készítményekben alkalmazott II formájú olanzapin polimorf lényegében tiszta volt, 13C-as CP/MAS NMR módszer alkalmazásával győződtünk meg (cross polarization/magnetic angle spinning NMR). Az NMR-spektrumokat 100,577 MHz-es szénfrekvenciával működő, teljes szilárdanyag-tartozékkal felszerelt, továbbá 5 mm-es és 7 mm-es Varian VT CP/MAS mintákkal ellátott Varian Unity 400 MHz-es spektrométer alkalmazásával vettük fel. A II formájú olanzapin optimalizált mérési paraméterei az alábbiak: 90° proton r. f., 4,5 ms, kontaktidő 1,1 ms, impulzusismétlési idő 5 s, MAS-frekvencia 7,0 kHz, spektrumszélesség 50 kHz, valamint az adatfelvétel ideje 50 ms. A kémiai eltolódásokat mintakicseréléssel a hexametil-benzol CH3-csoportjához viszonyítottuk (d=17,3 ppm). Megállapítottuk, hogy az olanzapin polimorfot lényegében tiszta II formában sikerült megőrizni, a jelen találmány igénypontjai szerinti gyógyszerkészítmény-kiszerelési eljárás során. Ezért a jelen találmány szerinti készítmények az olanzapin polimorfot gyógyszerészeti szempontból kifogástalan készítményben nemkívánatos polimorfikus átalakulás bekövetkezése nélkül lényegében tiszta II formában biztosítják.
A most következő kiviteli példák a találmány szerinti megoldás szemléltetésére szolgálnak, és nem értelmezhetők a leírás igénypontjaiban megfogalmazott oltalmi kör korlátozásaként.
Kiviteli példák
1. készítmény
Technikai tisztaságú olanzapin előállítása
Egy arra alkalmas háromnyakú lombikba a következő anyagokat töltöttük bele:
Dimetil-szulfoxid (analitikai tisztaságú) 6 térfogatrész köztitermék 75 gramm
N-metil-piperazin (reagens) 6 ekvivalens
Az 1 köztitermék a szakterületen jártas szakember által jól ismert eljárásokkal állítható elő. Az 1 köztitermék előállítása például a 382 szabadalomban szereplő kitanítás alapján történhet.
Az elegy felszíne alá vezetett bekeverővezetéken keresztül nitrogént áramoltattunk a reakció során keletkezett ammónia eltávolítása céljából. A reakcióelegyet 120 °C-ra melegítettük fel, és ezen a hőmérsékleten tartottuk a reakció teljes időtartama alatt. A kémiai reakció lezajlását HPLC-vel követtük nyomon, és a reakciót mindaddig folytattuk, amíg az 1 köztiterméknek csupán 5%-a vagy annál kevesebb maradt reagálatlan. Miután a reakció teljesen végbement, hagytuk, hogy az elegy lassan 20 °C-ra hűljön (ez kb. 2 órát vett igénybe). A reakcióelegyet ezután egy arra alkalmas háromnyakú gömblombikba vittük át és vízfürdőre helyeztük. Ehhez az oldathoz megfelelő mechanikai mozgatás mellett 10 térfogatrész reakciótisztaságú metanolt adtunk, majd a reakcióelegyet 20 °C-on 30 percig kevertettük. Ezt követően 3 térfogatrész vizet adtunk hozzá lassan, több mint 30 percen keresztül. A reakciózagyot ezt követően 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük le, majd 30 percig kevertettük. A terméket leszűrtük, és a nedves pogácsát jéghideg metanollal mostuk. A nedves pogácsát vákuum segítségével 45 °C-os hőmérsékleten egy éjszakán át szárítottuk. A kapott terméket technikai tisztaságú olanzapinként azonosítottuk.
Kitermelés: 76,7%.
Hatásosság: 98,1%.
HU 225 269 Β1
2. készítmény
II forma előállítása
270 gramm technikai tisztaságú 2-metil-4-(4metil-1 -pi perazi n il)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepint 2,7 liter vízmentes etil-acetátban szuszpendáltunk. Az elegyet 76 °C-os hőmérsékletre melegítettük, és ezen a 76 °C-os hőmérsékleten tartottuk 30 percig. Az elegyet hagytuk 25 °C-ra hűlni. A kapott terméket vákuumszűréssel választottuk el. A terméket röntgensugaras porelemzéssel II formaként azonosítottuk. Kitermelés: 197 gramm.
A fentiekben ismertetett II forma előállítására szolgáló eljárás >97%-os hatásossággal rendelkező gyógyszerészeti szempontból kifogástalan terméket szolgáltat, amelynek vonatkozó szennyezőanyag-tartalma összesen <0,5 tömeg%, továbbá >73%-os kitermeléssel nyerhető ki.
1. példa
A granulációs oldat készítése céljából tisztított vízben egy rész hidroxi-propil-cellulózt oldottunk fel. A fennmaradó extra finomságúra őrölt hidroxi-propil-cellulózt (a kész filmtabletta összes tömegére vonatkoztatva 4,0 tömeg%) egy nagy nyírófeszültségű granulátorban 1,18 tömeg% olanzapinnal, 79,32 tömeg% laktózzal és egy rész crospovidonnal (összesen 5 tömeg%) egyesítettük. A biztonság kedvéért hozzáadás előtt az összes összetevőt megszitáltuk és szárazon vegyítettük a granulátorban. Ezt az elegyet azután a hidroxi-propil-cellulóz-oldattal nagy nyírófeszültségű granulátorban granuláltuk. A nedvesgranulációt standardmódszerekkel hajtottuk végre. A nedves granulátumot ezt követően fluid ágyas szárítóban megszárítottuk és méret szerint elkülönítettük. Az anyagot ezután nyomástartó keverőbe tettük.
A 10 tömeg% mikrokristályos cellulózgranulátumot, 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot és a maradék crospovidont tartalmazó futtatóporokat adtuk a méretezett granulátumhoz. Az elegyet összeolvasztottuk, és tablettapréselő berendezésben a megfelelő paraméterek beállításával tablettákká préseltük.
Felületbevonás tömeg%-nak megfelelő mennyiségű hidroxi-propil-metil-cellulózt tisztított vízzel elkeverve oldatot képeztünk. A termék magját képező tablettákat megközelítőleg azonos darabszámú részekre osztottuk és a hidroxi-propil-metil-cellulóz-oldattal permetezve befedtük. A műveletet egy perforált bevonóserpenyőben hajtottuk végre.
A tabletták bevonása
Fehér színű elegyet (hidroxi-propil-metil-cellulóz, polietilénglikol, poliszorbát 80, valamint titán-dioxid) tiszta vízzel elegyítettünk a bevonószuszpenzió elkészítése céljából. A már alapozóréteggel bevont tablettákat megközelítőleg azonos darabszámú részekre osztottuk, és a fentiekben ismertetett módon a bevonószuszpenzióval bepermetezve bevontuk. A műveletet egy perforált bevonóserpenyőben hajtottuk végre.
A bevont tablettákat „karnauba”-gyantával finoman behintettük, majd a megfelelő azonosító jellel láttuk el.
2. példa
Lényegében az 1. kiviteli példában ismertetett eljárást ismételtük meg az alábbiakban megadott táblázatban szereplő összetevők felhasználásával, ily módon
| tablettánként sorrendben 1; 2,5; 5; 7,5 és 10 mg olanzapin hatóanyagot tartalmazó, gyógyszerészeti szempontból kifogástalan tablettakészítményeket állítva elő. | |
| 1 mg olanzapinhatóanyag-tartalmú tabletta | |
| Összetevők | Mennyiség (mg/tabletta) |
| Aktív hatóanyag Olanzapin | 1,0 |
| Egyéb hatóanyagok Laktóz | 67,43 |
| Hidroxi-propil-cellulóz | 3,40 |
| Crospovidon | 4,25 |
| Mikrokristályos cellulóz | 8,50 |
| Magnézium-sztearát | 0,42 |
| Alapozóréteg Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 1,70 |
| Fedőréteg Fehér színkeverék | 3,47 |
| Fényesítő Karnaubagyanta | kis mennyiség |
| Azonosító jel Ehető színezék, tinta | kis mennyiség |
| 2,5 mg olanzapinhatóanyag-tartalmú tabletta | |
| Összetevők | Mennyiség (mg/tabletta) |
| Aktív hatóanyag Olanzapin | 2,5 |
| Egyéb hatóanyagok Laktóz | 102,15 |
| Hidroxi-propil-cellulóz | 5,20 |
| Crospovidon | 6,50 |
| Mikrokristályos cellulóz | 13,00 |
| Magnézium-sztearát | 0,65 |
| Alapozóréteg Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 2,60 |
2,5 mg olanzapinhatóanyag-tartalmú tabletta (folytatás)
Fedőréteg
Fehér színkeverék 5,30
Fényesítő
Karnaubagyanta kis mennyiség
Azonosító jel
Ehető színezék, tinta kis mennyiség mg olanzapinhatóanyag-tartalmú tabletta
| Összetevők | Mennyiség (mg/tabletta) |
| Aktív hatóanyag | |
| Olanzapin | 5,00 |
| Egyéb hatóanyagok | |
| Laktóz | 156,00 |
| Hidroxi-propil-cellulóz | 8,00 |
| Crospovidon | 10,00 |
HU 225 269 Β1
| Mikrokristályos cellulóz | 20,00 |
| Magnézium-sztearát | 0,42 |
| Alapozóréteg Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 1,00 |
| Fedőréteg Fehér színkeverék | 4,00 |
| Fényesítő Karnaubagyanta | kis mennyiség |
| Azonosító jel Ehető színezék, tinta | kis mennyiség |
| 7,5 mg olanzapinhatóanyag-tartalmú tabletta | |
| Összetevők | Mennyiség (mg/tabletta) |
| Aktív hatóanyag Olanzapin | 7,50 |
| Egyéb hatóanyagok Laktóz | 234,00 |
| Hidroxi-propil-cellulóz | 12,00 |
| Crospovidon | 15,00 |
| Mikrokristályos cellulóz | 30,00 |
| Magnézium-sztearát | 1,50 |
| Alapozóréteg Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 6,00 |
| Fedőréteg Fehér színkeverék | 12,24 |
| Fényesítő Karnaubagyanta | kis mennyiség |
| Azonosító jel Ehető színezék, tinta | kis mennyiség |
mg olanzapinhatóanyag-tartalmú tabletta
| Összetevők | Mennyiség (mg/tabletta) |
| Aktív hatóanyag | |
| Olanzapin | 10,0 |
| Egyéb hatóanyagok | |
| Laktóz | 312,00 |
| Hidroxi-propil-cellulóz | 16,00 |
| Crospovidon | 20,00 |
| Mikrokristályos cellulóz | 40,00 |
| Magnézium-sztearát | 2,00 |
| Alapozóréteg | |
| Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 8,00 |
mg olanzapinhatóanyag-tartalmú tabletta (folytatás)
Fedőréteg
Fehér színkeverék 16,32
Fényesítő
Karnaubagyanta kis mennyiség
Azonosító jel
Ehető színezék, tinta kis mennyiség
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Szilárd orális készítmény, amely olanzapint tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a szilárd orális készítmény felületét az alábbi csoportba tartozó polimerek egyikével borítjuk be: hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, metil-hidroxi-etil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), dimetil-amino-etil-metakrilát, metil-akrilátsav-metakrilát-észter kopolimer, etil-akrilát-metil-metakrilát kopolimer, metil-cellulóz és etil-cellulóz, ahol a polimerbevonat polietilénglikoltól mentes.
- 2. Az 1. igénypont szerinti szilárd orális készítmény, azzal jellemezve, hogy az olanzapint térfogatnövelő szerrel, kötőanyaggal, bomlást segítő anyaggal, száraz kötőanyaggal, valamint síkosítószerrel közvetlenül elkeverve tartalmazza.
- 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polimerbevonatot az alábbi csoportba tartozó polimerek valamelyikével készítjük el: hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz és etil-cellulóz.
- 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polimerbevonat hidroxi-propil-metil-cellulózból áll.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polimerbevonat propilénglikoltól mentes.
- 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a térfogatnövelő szer laktóz.
- 7. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a kötőanyag hidroxi-propil-metil-cellulóz, a bomlást segítő anyag pedig crospovidon.
- 8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a száraz kötőanyag mikrokristályos cellulóz.
- 9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a síkosítószer magnézium-sztearát.
- 10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidroxi-propil-metil-cellulóz-bevonatot vizes diszperziós filmbevonattal borítjuk be.
- 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szilárd készítményt ehető festékanyag felhasználásával azonosító jelzéssel látjuk el.
- 12. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 1 és 3 tömeg% közötti olanzapint; mintegy 69,5 és 87,5 tömeg% közötti laktózt; 3,5 és 4,5 tömeg% közötti hidroxi-propil-cellulózt; 4 és 6 tömeg% közötti crospovidont; 9 és 11 tömeg% közötti mikrokristályos cellulózt, továbbá 0,25 és 1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz.
- 13. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szilárd készítmény tabletta.
- 14. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az egyes tabletták 1; 2,5; 5; 7,5; 10; 15 vagy 20 mg olanzapindózist tartalmaznak.
- 15. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az olanzapin olyan lényegében tiszta II formájú olanzapinpolimorf, amely a következő síktávolságokkal leírható jellegzetes röntgensugaras pordiffrakciós sémával rendelkezik:d10,26898,5777,47217,1256,14596,071HU 225 269 Β1 d5,48495,21815,12514,98744,76654,71584,47874,33074,22944,1413,98733,72063,56453,53663,38283,25163,1343,08483,06383,01112,87392,81022,72172,64322,6007
- 16. Eljárás stabil, gyógyszerészeti szempontból megfelelő, szilárd, szájon át adható készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az olanzapin aktív hatóanyagot és a felület beborítására polimerként hidroxi-propilmetil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt, metil-hidroxi-etil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t, dimetil-amino-etil-metakrilátot, metil-akrilátsav-metakrilát-észter kopolimert, etil-akrilátmetil-metakrilát kopolimert, metil-cellulózt vagy etil-cellulózt, ahol a polimerbevonat polietilénglikoltól mentes, elegyítve nagy nyírófeszültségű vizes granulációs eljárást és azt követő fluid ágyas szárítást hajtunk végre.
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olanzapin olyan lényegében tiszta II formájú olanzapin polimorf, amely a következő síktávolságokkal leírható jellegzetes röntgensugaras pordiffrakciós sémával rendelkezik:d10,26898,5777,47217,1256,14596,0715,48495,21815,12514,98744,76654,71584,47874,33074,22944,1413,98733,72063,56453,53663,38283,25163,1343,08483,06383,01112,87392,81022,72172,64322,6007
- 18. Az 1. igénypont szerinti, a pszichózis, a skizofrénia, a skizofrén típusú idegrendszeri betegségek, az enyhe szorongás, a gyomor- és bélrendszeri rendellenességek és az akut mánia kezelésére alkalmas szilárd készítmény.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41046595A | 1995-03-24 | 1995-03-24 | |
| PCT/US1996/003918 WO1996029995A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9800410A2 HUP9800410A2 (hu) | 1998-07-28 |
| HUP9800410A3 HUP9800410A3 (en) | 2000-01-28 |
| HU225269B1 true HU225269B1 (en) | 2006-08-28 |
Family
ID=23624847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800410A HU225269B1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Oral olanzapine formulations |
Country Status (46)
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| CN1230883A (zh) * | 1996-09-24 | 1999-10-06 | 伊莱利利公司 | 包衣颗粒制剂 |
| US20020035071A1 (en) * | 1997-07-08 | 2002-03-21 | Josef Pitha | Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites |
| US20060116330A1 (en) * | 1997-07-08 | 2006-06-01 | The Iams Company | Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose |
| US8563522B2 (en) * | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
| US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| AU779452B2 (en) * | 1999-12-28 | 2005-01-27 | Cipla Limited | New polymorphic forms of olanzapine |
| US6348458B1 (en) | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
| US6740753B2 (en) | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US20030072731A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| US20030072729A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Christopher Szymczak | Simethicone as weight gain enhancer |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| GB0203061D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| WO2003086361A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rapidly dispersing solid oral compositions |
| ATE500258T1 (de) | 2002-05-31 | 2011-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von olanzapin form i |
| SI21270A (sl) * | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| US7029112B2 (en) * | 2002-08-05 | 2006-04-18 | Mars, Incorporated | Ink-jet printing on surface modified edibles and products made |
| US8168170B2 (en) * | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| WO2005009407A2 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral pharmaceutical formulations of olanzapine |
| EP1670441A4 (en) * | 2003-10-07 | 2012-05-02 | Andrx Pharmaceuticals Llc | FAST RESOLUTION FORMULATION |
| CA2546200A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| US8877178B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| US7785635B1 (en) | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
| US8894991B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
| US20050152884A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
| US20050158294A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| US7932249B2 (en) | 2005-01-05 | 2011-04-26 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| US20060240101A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Shubha Chungi | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine |
| JP4938005B2 (ja) * | 2005-05-31 | 2012-05-23 | ザ・アイムス・カンパニー | ネコ科動物プロバイオティックであるラクトバシラス |
| JP4938006B2 (ja) * | 2005-05-31 | 2012-05-23 | ザ・アイムス・カンパニー | ネコ科動物プロバイオティク・ビフィドバクテリア |
| US20070014847A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-18 | Ahmed Salah U | Coated capsules and methods of making and using the same |
| JP2009502807A (ja) * | 2005-07-22 | 2009-01-29 | ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド | 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態 |
| WO2007049304A2 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Jubilant Organosys Limited | Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same |
| GB0522473D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| GB0522474D0 (en) | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| ES2279715B1 (es) * | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| US20070293479A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-12-20 | Osinga Niels J | Olanzapine pharmaceutical composition |
| WO2008004033A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. | A stable olanzapine formulation with antioxidants |
| AR063043A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-12-23 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica de olanzapina |
| WO2008093303A2 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | The Iams Company | Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts |
| DK2246051T3 (da) * | 2008-01-31 | 2014-01-13 | Kyorin Seiyaku Kk | Fremgangsmåde til fremstilling af oralt sig hurtigt opløsende tablet omfattende imidafenacin som aktiv bestanddel |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| US8505322B2 (en) * | 2009-03-25 | 2013-08-13 | Pax Scientific, Inc. | Battery cooling |
| US20110048048A1 (en) * | 2009-03-25 | 2011-03-03 | Thomas Gielda | Personal Cooling System |
| GB2473981B (en) * | 2009-03-25 | 2012-02-22 | Caitin Inc | Thermodynamic cycle for cooling a working fluid |
| US20110051549A1 (en) * | 2009-07-25 | 2011-03-03 | Kristian Debus | Nucleation Ring for a Central Insert |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| US8365540B2 (en) * | 2009-09-04 | 2013-02-05 | Pax Scientific, Inc. | System and method for heat transfer |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US9517212B1 (en) * | 2012-11-15 | 2016-12-13 | Chandra Zaveri | Medicated adhesive pad arrangement |
| CN103919782B (zh) * | 2013-01-15 | 2016-12-28 | 天津药物研究院有限公司 | 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法 |
| EP3043778B1 (en) * | 2013-09-13 | 2017-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical compositions containing refametinib |
| CN107007559B (zh) * | 2017-04-21 | 2020-05-15 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法 |
| CN110709061B (zh) * | 2017-06-02 | 2023-09-08 | Xeris药物公司 | 抗沉淀的小分子药物制剂 |
| CN113143878A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-07-23 | 杭州新诺华医药有限公司 | 奥氮平组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US4820522A (en) * | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ZA922777B (en) * | 1991-04-29 | 1993-10-15 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical formulation containing dirithromycin |
| JPH05194225A (ja) * | 1991-11-07 | 1993-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 安定化された抗潰瘍剤含有製剤 |
| DE69329887T2 (de) * | 1992-05-29 | 2001-05-23 | Eli Lilly And Co., Ltd. | Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| US5696115A (en) * | 1995-04-21 | 1997-12-09 | Eli Lilly And Company | Method for treating nicotine withdrawal |
-
1996
- 1996-03-12 CR CR5278A patent/CR5278A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-21 EG EG25196A patent/EG24077A/xx active
- 1996-03-22 AU AU54280/96A patent/AU696601B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 PT PT96301997T patent/PT733367E/pt unknown
- 1996-03-22 CZ CZ19973001A patent/CZ296007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 WO PCT/US1996/003918 patent/WO1996029995A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-22 AT AT96301997T patent/ATE206924T1/de active
- 1996-03-22 TW TW085103453A patent/TW426526B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 EP EP96301997A patent/EP0733367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 SI SI9630707T patent/SI1093815T1/xx unknown
- 1996-03-22 EP EP00204708A patent/EP1093815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 DE DE19681287T patent/DE19681287T1/de not_active Ceased
- 1996-03-22 PE PE1996000204A patent/PE44997A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SI SI9620041A patent/SI9620041A/sl unknown
- 1996-03-22 JP JP8529533A patent/JPH11502848A/ja active Pending
- 1996-03-22 CN CNB96192778XA patent/CN1178662C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 AT AT0902296A patent/AT405606B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DK DK96301997T patent/DK0733367T3/da active
- 1996-03-22 BR BR9607791A patent/BR9607791A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 GB GB9719817A patent/GB2313783B/en not_active Revoked
- 1996-03-22 RO RO97-01776A patent/RO118370B1/ro unknown
- 1996-03-22 AT AT00204708T patent/ATE284695T1/de active
- 1996-03-22 DK DK00204708T patent/DK1093815T3/da active
- 1996-03-22 HU HU9800410A patent/HU225269B1/hu unknown
- 1996-03-22 CA CA002216372A patent/CA2216372C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 TR TR97/01018T patent/TR199701018T1/xx unknown
- 1996-03-22 AP APAP/P/1997/001064A patent/AP679A/en active
- 1996-03-22 CH CH02246/97A patent/CH691217A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 UA UA97094738A patent/UA44766C2/uk unknown
- 1996-03-22 ZA ZA9602338A patent/ZA962338B/xx unknown
- 1996-03-22 EE EE9700328A patent/EE03551B1/xx unknown
- 1996-03-22 MY MYPI96001086A patent/MY113440A/en unknown
- 1996-03-22 DE DE69634053T patent/DE69634053T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 ES ES00204708T patent/ES2232379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 EA EA199700260A patent/EA000938B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 IL IL11761196A patent/IL117611A/en unknown
- 1996-03-22 KR KR1019970706592A patent/KR100408172B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PL PL96322579A patent/PL188316B1/pl unknown
- 1996-03-22 SI SI9630404T patent/SI0733367T1/xx unknown
- 1996-03-22 ES ES96301997T patent/ES2164837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 CO CO96014566A patent/CO4700474A1/es unknown
- 1996-03-22 DE DE69615887T patent/DE69615887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 NZ NZ306111A patent/NZ306111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AR AR33587496A patent/AR001405A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 SK SK1282-97A patent/SK283745B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PT PT00204708T patent/PT1093815E/pt unknown
- 1996-03-22 AR ARP960101877A patent/AR002720A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-09-20 US US08/716,922 patent/US5919485A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-30 LU LU90115A patent/LU90115B1/fr active
- 1997-09-05 SE SE9703206A patent/SE9703206L/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-09-16 LT LT97-149A patent/LT4350B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 BG BG101901A patent/BG62594B1/bg unknown
- 1997-09-22 FI FI973749A patent/FI973749A/fi unknown
- 1997-09-22 IS IS4565A patent/IS1903B/is unknown
- 1997-09-22 NO NO19974363A patent/NO320388B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 DK DK199701090A patent/DK173323B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 OA OA70083A patent/OA10511A/en unknown
- 1997-10-14 LV LVP-97-199A patent/LV11983B/en unknown
-
1998
- 1998-08-31 US US09/144,188 patent/US6190698B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-19 US US09/766,218 patent/US6780433B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-08 US US10/887,017 patent/US7229643B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225269B1 (en) | Oral olanzapine formulations | |
| AU719788B2 (en) | Coated particle formulation | |
| MXPA97007186A (en) | Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep | |
| IL126157A (en) | Medicinal products containing olenzapine for the treatment of hyper-aggression |