LT4350B - 2-metil-tieno-benzodiazepino peroralinė vaisto forma - Google Patents

2-metil-tieno-benzodiazepino peroralinė vaisto forma Download PDF

Info

Publication number
LT4350B
LT4350B LT97-149A LT97149A LT4350B LT 4350 B LT4350 B LT 4350B LT 97149 A LT97149 A LT 97149A LT 4350 B LT4350 B LT 4350B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
olanzapine
dosage form
formulation according
hydroxypropylmethylcellulose
coating
Prior art date
Application number
LT97-149A
Other languages
English (en)
Other versions
LT97149A (lt
Inventor
George Randall Cochran
Tommy Clifford Morris
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23624847&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LT4350(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of LT97149A publication Critical patent/LT97149A/lt
Publication of LT4350B publication Critical patent/LT4350B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Šis išradimas pateikia 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepino, toliau vadinamo olanzapinu, patobulintą farmaciškai puikią tablečių vaisto formą bei jos gamybos būdą.
Olanzapinas suteikė daug vilčių gydant ligonius, sergančius psichozėmis ir šiuo metu yra labai vertinamas. Kai kurios olanzapino tablečių sudėtys yra žinomos, tokios kaip aprašytos US patente Nr. 5229382. Tačiau yra poreikis patobulintoms peroralinėms vaisto formoms, atsižvelgiant į jautrumą drėgmei, olanzepino metastabiliai būsenai, nepageidaujamai olanzepino tendencijai keisti spalvą žinomoje tablečių formoje ir dėl nuostabiai stipraus olanzepino poveikio.
Čia pateikiamas išradimas apima farmaciškai puikią kietą peroralinę vaisto formą, turinčią olanzapino, gerai sumaišytu su užpildu, rišiklių, smulkikliu, sausu rišiklių, suteikiančiu trapumo, ir tepalo; kurioje ši kieta peroralinė vaisto forma padengta polimeru, parinktu iš grupės, susidedančios iš hidroksipropilmetilceliuiiozės, hidroksietilceliuliozės, metilhidroksietilceliuliozės, natrio karboksimetilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės, polivinilpirolidono, dimetilaminoetilmetakrilatmetilakrilato rūgšties esterio kopolimero, etilakrilato-metilmetakrilato kopolimero, metilceliuliozės ir etilceliuliozės.
Ypatingai pageidaujama, kad polimero danga neturėtų polietilenglikolio. Toliau, išradimas apima farmaciškai puikios, stabiliai kietos peroralinės olanzapino vaisto formos gavimo būdą, turinčios polimero dangą, parinktą iš grupės, susidedančios iš hidroksipropilmetilceliuiiozės, hidroksietilceliuliozės, metilhidroksietilceliuliozės, natrio karboksimetilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės, polivinilpirolidono, dimetilaminoetilmetakrilatmetilakrilato rūgšties esterio kopolimero, etilakrilato-metilmetakrilato kopolimero, metilceliuliozės ir
I etilceliuliozės, naudojant didelės šlyties vandeninį drėgną granuliavimą su pseudoverdančio sluoksnio džiovinimu.
Olanzapinas, stipriai veikiantis junginys, rodantis daug vilčių teikiantį aktyvumą gydant ligonius, sergančius psichozėmis, turi tendenciją būti metastabiliu ir patiria farmaciškai nepageidaujamą spalvos kitimą ir sukelia rūpestį, kad pagaminta kieta vaisto forma būtų homogeniška.
Pareiškėjai ištyrė, kad olanzapinas patiria nepageidaujamą spalvos kitimą, kai kontaktuoja su tam tikrais užpildais, įskaitant mišriuosius miltelius. Toliau, spalvos kitimą pagreitina įprastos oro sąlygos, pakilusi aplinkos o temperatūra ir aplinkos drėgmė.
Nors spalvos kitimo reiškinys nėra svarbus eilei medžiagų, parudavusi arba marga išvaizda paprastai laikoma farmacijoje netinkama komerciniams tikslams. Toliau, spalvos pakitimas gali ypač sukelti nerimą, kai tabletės pateikiamos ligoniui, sergančiam psichoze ir pacientas gali būti ypatingai traumuotas dėl pasikeitusios jo vaisto išvaizdos.
Išradėjai atrado, kad padengus kietą peroralinę vaisto formą polimeru, parinktu iš grupės, susidedančios iš hidroksipropilmetilceliuliozės, hidroksietilceliuliozės, metilhidroksietilceliuliozės, natrio karboksimetilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės, polivinilpirolidono, dimetilaminoetil20 metakrilatmetilakrilato rūgšties esterio kopolimero, etilakrilato-metilmetakrilato kopolimero, metilceliuliozės ir etilceliuliozės kaip dangos arba vidinės dangos gaunama tolygi, fiziškai stabili ir efektyviai apsauganti nuo nepageidaujamo spalvos kitimo fenomeno vaisto forma. Labiausiai pageidautina vaisto forma yra tabletės; tačiau granulės yra taip pat pageidaujama vaisto forma.
Labiausiai pageidaujamu dangos polimeru yra hidroksipropilmetilceliuliozė, hidroksipropilceliuliozė, metilceliuliozė ir etilceliuliozė. Ypatingai pageidaujamu dangos polimeru yra hidroksipropilmetilceliuliozė.
Ypatingai pageidaujama, kad vaisto forma turėtų labiausiai stabilią olanzapino bevandenę formą, čia vadinama II forma; tačiau svarstoma ir apie kitas olanzapino formas. II forma turi tipišką rentgenostruktūrinės miltelių difrakcijos vaizdą, kaip pateikta šiais tarpplokštuminiais atstumais:
d (A) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
Pateikiamas II formos rentgenostruktūrinės difrakcijos vaizdo tipiškas pavyzdys, kuriame d reiškia tarpplokštuminį atstumą ir l/h reiškia tipišką santykinį intensyvumą:
d (A) l/l
10,2689 100,00
8,577 7,96
7,4721 1,41
7,125 6,50
6,1459 3,12
6,071 5,12
5,4849 0,52
5,2181 6,86
5,1251 2,47
4,9874 7,41
4,7665 4,03
4,7158 6,80
4,4787 14,72
4,3307 1,48
4,2294 23,19
4,141 11,28
3,9873 9,01
3,7206 14,04
3,5645 2,27
3,5366 4,85
3,3828 3,47
3,2516 1,25
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
0,81
0,45
1,34
3,51
0,79
1.47
0,20
1,26
0,77
Pateikti rentgenostruktūrinės difrakcijos duomenys, gauti naudojant Siemens D5000 rentgenostruktūrinj miltelių difraktometrą, turintį λ =1,541 A bangos ilgio vario Ka spinduliavimo šaltinį.
Išradimo vaisto forma kaip aktyvų ingredientą turi iš esmės gryną II formą.
Kaip čia naudojama, “iš esmės grynas” reiškia II formą, asocijuotą su mažiau nei 5 % nepageidaujamos olanzapino polimorfinės formos (toliau vadinamos “nepageidaujama forma”), pirmenybę teikiant mažiau negu 2 % nepageidaujamos formos ir dar labiau teikiant pirmenybę mažiau negu 1 % nepageidaujamos formos. Toliau, “iš esmės gryna” II forma turi mažiau negu 0,5 % susijusios medžiagos, kurioje “susijusi medžiaga” reiškia nepageidaujamą cheminę priemaišą arba liekamąjį tirpiklį ar vandenį. Iš tikrųjų pirmenybė teikiama “iš ėmės grynai” II formai, turinčiai mažiau negu 0,05 % acetonitrilo, dar geriau, kai mažiau negu 0,005 % acetonitrilo. Papildomai II forma gali turėti mažiau negu 0,5 % asocijuoto vandens.
Čia naudojamas terminas “žinduolis” reiškia aukštesniųjų stuburinių žinduolių klasę. Terminas “žinduolis” apima, bet neriboja, žmogaus. Čia naudojamas terminas “gydymas” apima išvardintų sąlygų profilaktiką arba pagerinimą, arba bent kartą susidariusių sąlygų pašalinimą.
II forma yra labiausiai žinoma stabili bevandenė olanzapino forma ir todėl svarbi farmaciškai puikios vaistų formos komerciniam tobulinimui. Olanzapinas gali sudaryti nepageidaujamą kristalinę formą esant tam tikriems tirpikliams ir užpildams ir todėl formuojant išradimo vaisto kompoziciją labiausiai pageidautina pagaminti vaisto formą naudojant būdus, kurie nereikalauja olanzapino substancijos tirpinimo. Pageidaujama II forma gali būti pakeista į mažiau norimą polimorfinę modifikaciją, pavyzdžiui, veikiant metileno chloridu. Be to, pavyzdžiui, polietilenglikoliui kontaktuojant su olanzapino substancija gaunasi nepageidaujamas spalvos kitimas, o ypač esant drėgnai aplinkai.
Pareiškėjai tiki, kad sauso sumaišymo tiesioginio suspaudimo būdas arba sauso granuliavimo būdas paruošiant kietą peroralinę vaisto formą sukuria didesnę tikimybę gauti vienalytę gryną dozę. Išeinant iš to, kad olanzapinas yra stipriai veikiantis preparatas, todėl yra būtinas dozės konsistencijos vienalytišumas. Šio išradimo pareiškėjai ištyrė, kad didelės šlyties vandeninis drėgnas granuliavimas su pseudoverdančio sluoksnio džiovinimu yra efektyviausias būdas gauti farmaciškai puikią, stabilią, peroralinę olanzapino vaisto formą.
Nepadengtos tabletės sandėliuotos įprastose sąlygose (apie 23 °C ir 40 % santykinio drėgnumo) sandėliuose didelio tankio polietileno buteliuose po 24 mėnesių nerodo spalvos kitimo požymių; tačiau, jeigu butelis yra atidarytas taip, kad tabletės laikomos atvirame ore įprastose sąlygose, tada spalvos pakitimas įvyksta per 5 dienas.
Nauja kieta peroralinė vaisto forma pagaminama naudojant hidroksipropilmetilceliuliozės vidinę dangą ir baltos spalvos dangą. Nauja vaisto forma nepakeitė spalvos po 90 dienų laikymo atviroje lėkštėje 40 °C, 60 °C temperatūroje, 40 °C/75 % santykinio drėgnumo, įprastoje temperatūroje 75 % santykinio drėgnumo, arba įprastoje temperatūroje 85 % santykinio drėgnumo aplinkoje. Hidroksipropilmetilceliuliozės danga, neturinti polietilenglikolio, labiausiai gali užtikrinti, kad spalvos pakitimas neįvyktų ant tabletės paviršiaus. Ji sudaro efektyvų barjerą baltos spalvos dangai, kuri sukuria prieinamą aplinką produktui ką nors ant jo įspausti ir spalvotai apvilkti. Hidroksipropilmetilceliuliozės danga sudaro žymų barjerą, apsaugantį spalvos pakitimą, atsirandantį nuo polietilenglikolio baltos spalvos dangoje. Alternatyviai buvo įvertintos baltos plėvelės dangos sudėtys, turinčios alternatyviai plastifikatorių; tačiau nei viena negalėjo apsaugoti nuo spalvos pakitimų visuose testuose po 90 dienų saugojimo. Todėl hidroksipropilmetilceiiuliozės danga arba vidinė danga yra netikėtas ir svarbus farmaciškai puikios kietos peroralines olanzapino vaisto formos komponentas.
Tirpiklis arba užpildas turi būti parinktas toks, kad užtikrintų tabletės dydžio padidėjimą. Darbuotojai žinomuose būduose gali panaudoti užpildantį agentą, kuris užtikrintų kietumą, lūžumą ir subyrėjimo laiką, kurie yra atitinkami farmaciniam panaudojimui. Užpildo agentas turi būti parinktas taip, kad tabletė turėtų charakteristikas, mėgstamas pacientų, o taip pat atitiktų žinynuose nurodytus reikalavimus.
Vienas iš labiausiai pageidaujamų tirpiklių arba užpildų yra laktozė. Tokioms vaistų formoms tinka įvairios laktozės formos, įskaitant bevandenę, vandeninę ir purškimu išdžiovintą formas. Labiausiai tinkama laktozės forma gali būti parinkta remiantis norimu tirpimu, gebėjimu užtikrinti tolygumą, kietumą, lūžumą ir subyrėjimo laiką. Patyręs darbuotojas žino reikalavimus, keliamus kietumui, lūžumui ir subyrėjimo laikui ir gali sureguliuoti tirpiklį arba užpildą, naudodamas žinomas technikas, kad pasiektų reikiamas fizikines charakteristikas.
Vaisto forma turi rišiklį, naudojamą granuliavimo stadijoje. Darbuotojas gali pasirinkti atitinkamą rišiklj remdamasis tinkamu klampumu ir norima hidratacija. Hidroksipropilceliuliozė yra ypatingai tinkama panaudoti rišikliu granuliavimo stadijoje. Hidroksipropilceliuliozė turi įvairaus dydžio daleles. Smulkios rūšies hidroksipropilceliuliozė yra ypatingai pageidautina daugelyje pareikštų vaisto formų.
Norima vaisto forma turi smulkiklių, naudojamų granuliavime taip pat kaip ir nepertraukiamai judantys milteliai, palengvinantys smulkinimo procesą. Yra daugybė naudojamų rūšių ir rūšis gali būti parinkta remiantis tikimu, pagal gamybinės partijos kitimą Ypatingai tinkamu smulkikliu yra krospovidonas.
Krospovidono smulki rūšis gamybos partijoms suteikia ypatingai norimą konsistenciją.
Darbuotojas, naudodamas žinomus būdus, gali pasirinkti atitinkamą sausą rišiklį. Toks rišiklis turi būti parinktas įsitikinus, kad būtų pasiektas atitinkamas lūžumas. Labiausiai tinkamu sausu rišikliu yra mikrokristalinė celiuliozė; tačiau ir kiti atitinkami sausi rišikliai gali būti pasirinkti. Tokia mikrokristalinė celiuliozė gali būti granulių pavidalu.
Darbuotojas gali pasirinkti atitinkamą tepalą, apsaugantį tablečių lipnumą ir greičio padidėjimą suspaudimo įrenginyje. Vienu iš pageidaujamų tepalų yra magnio stearatas.
Darbuotojas gali tuoj pat pasirinkti kitas atitinkamas vandeninės dispersijos plėvelės dangas (spalvų mišinius), dedamas ant hidroksipropilceliuliozės sluoksnio. Dažniausiai spalvotą mišinį sudaro ingredientų sausas mišinys, kurį galima disperguoti vandenyje ir naudoti kaip vandeninę dispersiją padengti plėvele kietas vaistų formas. Tipiškas spalvoto mišinio pavyzdys yra sudarytas iš hidroksipropilmetilceliuliozės, polietilenglikolio, polisorbato 80 ir titano dioksido.
Žinoma darbuotojams valgomų dažų įvairovė taikoma įspaudams ant pagamintų vaistų formų. Pavyzdžiui, vieni tipiški valgomi dažai susideda iš šelako, etilo alkoholio, izopropilo alkoholio, n-butilo alkoholio, propilenglikolio, amonio hidroksido ir FC& Mėlynojo.
Labiausiai pageidaujama, kad kieta vaisto forma būtų iš vidaus padengta hidroksipropilmetilceliulioze, po to padengta spalvota danga ir įspaudas būtų padarytas valgomais dažais. Kieta vaisto forma gali būti poliruojama standartiniais būdais, tokiais kaip poliruojantis karnaubo vaškas, jeigu to reikia.
Olanzapinas yra efektyvus plačioje dozių amplitudėje, ir skiriama dozė priklauso nuo gydymo sąlygų. Pavyzdžiui, gydant pagyvenusius žmones dozė yra apie 0,25-50 mg, pirmenybę teikiant 1-30 mg, o dar geriau 1-20 mg per dieną. Vienkartinė dozė dienai yra pakankama, bet taip pat gali būti skiriamos ir padalintos dozės. Gydant centrinės nervų sistemos sutrikimus dozės ribos yra nuo 1 iki 30 mg, dar geriau nuo 1 iki 20 mg per dieną. Radiopažymėta 2-metil9
4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepino II forma gali būti aptikta seilėse ir toks junginys ligonyje potencialiai gali būti kontroliuojamas, kad būtų galima įvertinti tinkamumą.
Išradimo pageidaujama vaisto forma yra kieta peroralinė vaisto forma, turinti nuo 1 iki 20 mg olanzapino kaip aktyvaus ingrediento, kurioje tokia kieta peroralinė vaisto forma yra padengta hidroksipropilmetilceliulioze. Ypač pageidaujama yra vaisto forma, turinti nuo 1 iki 20 mg bevandenės olanzapino II formos kaip efektyvų kiekį aktyvaus ingrediento, jei tokia kieta peroralinė vaisto forma yra padengta hidroksipropilmetilceliulioze.
Labiausiai pageidaujama, kad tokia kieta peroralinė vaisto forma būtų laikoma pakuotėje, kuri apsaugotų vaisto formą nuo drėgmės ir šviesos. Pavyzdžiui, tinkama pakuote būtų gintaros spalvos didelio tankio polietileno buteliai, gintaro spalvos stiklo buteliai ir kitokie konteineriai, pagaminti iš medžiagos, kurie sulaikytų šviesos praėjimą. Labiausiai pageidaujama, kad pakuotė turėtų džioviklio pakelį. Konteineris gali būti hermetiškai užtaisytas išpūsta aliuminio folija, kad suteiktų norimą apsaugą ir palaikytų produkto stabilumą.
Hidroksipropilmetilceliulioze padengtų tablečių, laikomų gintaro spalvos buteliuose, turinčiuose džioviklio pakelį laikymo griežtose, 40 °C/75 % sąlyginio drėgnumo sąlygose šešis mėnesius tyrimai parodė farmaciškai tinkamą stabilumą su nuo 0,4 % iki 1,2 % padidėjimu nuo bendro medžiagų kiekio.
Šio išradimo medžiagos gali būti parūpintos arba pagamintos pagal eilę įvairių procedūrų gerai žinomų tiems, kurie bent kiek patyrę šioje srityje. Olanzapinas gali būti susintetintas pagal Chakrabarti metodiką, aprašytą US patente Nr. 5229382 ir ten pateiktas šaltinių nuorodas. Labiausiai pageidaujama pagaminti greitai tirpstančią vaisto formą, turinčią iš esmės gryną kristalinę II formą. Tokią iš esmės gryną kristalinę olanzaoino II formą galima pagaminti naudojant metodikas, aprašytas čia gavimo skyriuje.
Junginių charakterizavimo metodai apima, pavyzdžiui, rentgenostruktūrinę miltelių analizę, termogravimetrinę analizę (TGA), diferencinę skanuojančią kalorimetriją (DSC), vandens titrametrinę analizę ir H1-BMR analizę tirpiklių tinkamumui patikrinti.
Vaisto forma buvo ištirta Įsitikinimui, kad polimorfinės modifikacijos II forma yra iš esmės gryna, naudojant 13C kryžminę poliarizaciją/magiškojo kampo sukinį (CP/MAS). Spektrai užrašyti Varian Unity 400 MHz spektrometru, darbinis anglies dažnis 100,577 MHz ir turintį priedą vientisiems kietiems pavyzdžiams ir Varian’o VT CP/MAS 5 mm ir 7 mm ampules. Matavimo sąlygos optimizuotos olanzapino II formai ir yra šios: protono spinduliavimo 90° impulso trukmė 4,5 ms, kontakto laikas 1,1 ms, impulso pasikartojimo laikas 5 s, MAS dažnis 7,0 kHz, spektrinis plyšys 50 kHz ir aptikimo laikas 50 ms. Cheminiai poslinkiai pateikti heksametilbenzeno (d=17,3 m.d.) CH3 pakaitui. Nustatyta, kad iš esmės gryna polimorfinė II forma išlieka per visą čia pareikštą gamybos procesą. Todėl šio išradimo vaisto forma turi iš esmės gryną polimorfinės modifikacijos olanzapino II formą farmaciškai puikiose vaisto formose neįvykstant nepageidautinam polimorfiniam virsmui.
Iliustracijos tikslais pateikiami sekantys pavyzdžiai ir jie nėra apribojantys pareikštoje išradimo apibrėžties apimtyje.
Gavimas
Techninės rūšies Olanzapinas
tarpinis junginys
Į atitinkamą trigurklę kolbą sudedami šie reagentai: Dimetilsulfoksidas (analitinis): 6 tūriai tarpinis junginys : 75 g
N-Metilpiperazinas (reagentas): 6 ekvivalentai tarpinis junginys patyrusių darbuotojų gali būti susintetintas žinomais būdais. Pavyzdžiui, 1 tarpinio junginio sintezė aprašyta US patente Nr. 5229382. Vidinė azoto purškimo linija buvo prijungta amoniako pašalinimui, kuris susidaro reakcijos metu. Reakcijos turinys įšildomas iki 120 °C ir paliekamas šioje temperatūroje iki reakcijos pabaigos. Reakcija vykdoma iki lieka nesureagavę < 5 % 1 tarpinio junginio pagal aukšto efektyvumo skysčių chromatografijos (HLPC) duomenis. Kai reakcija užsibaigia, reakcijos mišiniui leidžiama lėtai ataušti iki 20 °C (apie 2 valandas). Po to reakcijos mišinys patalpinamas į apvaliadugnę trigurklę kolbą ir vandens vonią. J šj mišinj maišant įdedama 10 tūrių reagento rūšies metanolio ir reakcijos mišinys maišomas 20 °C temperatūroje 30 minučių. Per 30 minučių lėtai supilamas trigubas kiekis vandens. Susidariusi suspensija atšaldoma iki 0-5 °C ir po to maišoma 30 minučių. Produktas nufiltruojamas ir drėgnas perplaunamas atšaldytu metanoliu. Drėgna medžiaga džiovinama vakuume per naktį 45 °C temperatūroje. Produktas nustatytas kaip techninis olanzapinas.
Išeiga : 76,7 %; Grynumas: 98,1 %.
G a v i m a s
II forma
270 g techninio 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepino suspenduojamas bevandeniame etilo acetate (2,7 I). Mišinys įšildomas iki 76 °C temperatūros ir laikomas joje 30 minučių. Po to mišiniui leidžiama atšalti iki 25 °C. Susidaręs produktas nufiltruojamas vakuume. Naudojant rentgenostruktūrinę miltelių analizę nustatyta, kad produktas identifikuojamas kaip II forma.
Išeiga: 197 g.
Gavimo būduose, pateiktuose aukščiau gauti II formą, pateikiamas farmaciškai puikus produktas, turintis > 97 % grynumo, susijusių medžiagų < 5 % ir išskyrimo išeigą > 73 % .
PAVYZDYS
Porcija hidroksipropilceliuliozės ištirpinama išvalytame vandenyje ir gaunamas granuliavimo mišinys. Likusi hidroksipropilceliuliozė (viso 4,0 masės % nuo galutinės tabletės masės), kuri yra ypatingai smulkios rūšies sujungiama didelės šlyties granuliatoriuje su olanzapinu (1,18 masės % ), laktoze (79,32 masės % ) ir porcija krospovidono (5 masės % ). Visi ingredientai prieš tai kruopščiai persijojami ir sausi sumaišomi granuliatoriuje. Šis mišinys po to granuliuojamas su hidroksipropilceliuliozės tirpalu didelės šlyties granuliatoriuje. Vykdoma drėgna granuliacija pagal standartines metodikas. Drėgnas granuliatas džiovinamas pseudoverdančio sluoksnio džiovykloje ir surūšiuojamas. Medžiaga po to sudedama j rutulinį maišymo būgną.
Pagaminti milteliai , turintys mikrokristalinės celiuliozės (granuliuotos) (10 masės % ), magnio stearato (0,5 masės % ) ir likusio krospovidono sudedama į išrūšiuotą granuliatą. Mišinys išmaišomas ir suspaudžiamas į tabletes atitinkamu jrenginiu.
Vidinis padengimas:
Hidroksipropilmetilceliuliozė (10 masės % ) sumaišoma su išvalytu vandeniu ir gaunamas tirpalas. Tablečių šerdinė dalis apytiksliai padalinama j lygias sekcijas ir apipurškiamos hidroksipropilmetilceliuliozės tirpalu. Operacija vykdoma perforuoto padengimo lėkštėje.
Tablečių padengimas:
Baltos spalvos mišinys (hidroksipropilmetilceliuliozė, polietilenglikolis, polisorbatas 80 ir titano dioksidas) sumaišomas su išvalytu vandeniu ir gaunama padengimo suspensija. Vidiniai padengtos tabletės padalinamos į apytiksliai lygias dalis ir apipurškiamos padengimo suspensija kaip aprašyta aukščiau. Operacija vykdoma perforuoto padengimo lėkštėje.
Padengtos tabletės truputį apdulkinamos karnaubo vašku ir įspaudžiamas atitinkamas atpažinimo ženklas.
PAVYZDYS
Būdas, iš esmės aprašytas aukščiau 1 pavyzdyje pakartotas naudojant sekančius ingredientus, kad gautų farmaciškai puikią tablečių vaisto formą, turinčią 1,2,5, 5, 7,5 ir 10 mg olanzapino tabletėje.
mg Olanzapino tabletės:
Ingredientai Kiekis (mg/tabletėje)
Aktyvus ingredientas Olanzapinas 1,0
Kiti ingredientai
Laktozė 67,43
Hidroksipropilceliliozė 3,40
Krospovidonas 4,25
Mikrokristalinė celiuliozė 8,50
Magnio stearatas 0,42
Vidinė danga
Hidroksipropilmetilceliuliozė 1,70
Danga
Baltos spalvos mišinys 3,47
Poliravimas
Karnaubo vaškas pėdsakai
{spaudimas
Valgomi mėlyni dažai pėdsakai
2,5 mg Olanzapino tabletės:
Ingredientai Kiekis (mg/tabletėje)
Aktyvus ingredientas Olanzapinas 2,50
5 Kiti ingredientai Laktozė 102,15
Hidroksipropilceliliozė 5,20
Krospovidonas 6,50
Mikrokristalinė celiuliozė 13,00
Magnio stearatas 0,65
10 Vidinė danga
Hidroksipropilmetilceliuliozė 2,60
Danga Baltos spalvos mišinys 5,30
15 Poliravimas Karnaubo vaškas pėdsakai
Įspaudimas Valgomi mėlyni dažai pėdsakai
20 5,0 ma Olanzapino tabletės; Ingredientai Kiekis (mg/tabletėje)
Aktyvus ingredientas Olanzapinas 5,00
Kiti ingredientai Laktozė 156,00
25 Hidroksipropilceliliozė 8,00
Krospovidonas 10,00
Mikrokristalinė celiuliozė 20,00
Magnio stearatas 1,00
30 Vidinė danga Hidroksipropilmetilceliuliozė 4,00
Danga
Baltos spalvos mišinys 8,16
Poliravimas
Karnaubo vaškas pėdsakai
Įspaudimas
Valgomi mėlyni dažai pėdsakai
7.5 mq OlanzaDino tabletės:
Ingredientai Kiekis (mg/tabletėje)
Aktyvus ingredientas Olanzapinas 7,50
Kiti ingredientai
Laktozė 234,00
Hidroksipropilceliliozė 12,00
Krospovidonas 15,00
Mikrokristalinė celiuliozė 30,00
Magnio stearatas 1,50
Vidinė danga
Hidroksipropilmetilceliuliozė 6,00
Danga
Baltos spalvos mišinys 12,24
Poliravimas
Karnaubo vaškas pėdsakai
Įspaudimas
Valgomi mėlyni dažai pėdsakai
10,0 ma Olanzapino tabletės:
Ingredientai Kiekis (mg/tabletėje)
Aktyvus ingredientas Olanzapinas
10,0
Kiti ingredientai
Laktozė 312,00
Hidroksipropilceliliozė 16,00
Krospovidonas 20,00
Mikrokristalinė celiuliozė 40,00
Magnio stearatas 2,00
Vidinė danga
Hidroksipropilmetilceliuliozė 8,00
Danga
Baltos spalvos mišinys 16,32
Poliravimas
Karnaubo vaškas pėdsakai
{spaudimas
Valgomi mėlyni dažai pėdsakai
APIBRĖŽTIS

Claims (17)

  1. APIBRĖŽTIS
    1. Kieta peroralinė vaisto forma, turinti 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepino (olanzapino) kaip aktyvaus ingrediento, gerai sumaišyto su užpildu; rišikliu; smulkikliu; sausu rišikliu, suteikiančiu trapumo; ir tepalu, besiskirianti tuo, kad ši kieta peroralinė vaisto forma yra padengta polimeru, tokiu kaip hidroksipropilmetilceliuiiozė, hidroksietilceiiuliozė, metilhidroksietilceliuliozė, natrio karboksimetilceliuliozė, hidroksipropilceliuliozė, polivinilpiroiidonas, dimetilaminoetilmetakrilatmetilakrilato rūgšties esterio kopolimeras, etilakrilato-metilmetakrilato kopolimeras, metilceliuliozė ir etilceliuliozė.
  2. 2. Vaisto forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad danga yra polimeras, toks kaip hidroksipropilmetilceliuiiozė, hidroksipropilceliuliozė, metilceliuliozė ir etilceliuliozė.
  3. 3. Vaisto forma pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinė danga yra iš hidroksipropilmetilceliuliozės.
  4. 4. Vaisto forma pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskirianti tuo, kad polimerinėje dangoje nėra propilenglikolio.
  5. 5. Vaisto forma pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad užpildu yra laktozė.
  6. 6. Vaisto forma pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad rišikliu yra hidroksipropilmetilceliuiiozė ir smulkikliu yra krospovidonas.
  7. 7. Vaisto forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad sausu rišikliu yra mikrokristalinė celiuliozė.
  8. 8. Vaisto forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad tepalu yra magnio stearatas.
  9. 9. Vaisto forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad hidroksipropilmetilceliuiiozė sudaro vidinę dangą, kuri vėliau padengiama vandenine dispersine plėvelės danga.
  10. 10. Vaisto forma pagal 1-9 punktus, besiskirianti tuo, kad vaisto formoje yra įspaudai valgomais dažais.
  11. 11. Vaisto forma pagal 1-9 punktus, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš nuo 1 iki 3 masės % olanzapino; iš nuo 69,5 iki 87,5 masės % laktozės; iš 3,5 iki 4,5 masės % hidroksipropilceliuiiozės; iš nuo 4 iki 6 masės % krospovidono; iš nuo 9 iki 11 masės % mikrokristalinės celiuliozės ir iš nuo 0,25 iki 1 masės % magnio stearato.
  12. 12. Vaisto forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kieta vaisto forma yra tabletės.
  13. 13. Vaisto forma pagal 12 punktą, besiskirianti tuo, kad kiekvienoje tabletėje olanzapino dozė yra 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 ir 20 mg.
  14. 14. Vaisto forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad joje olanzapinas yra iš esmės grynos II formos polimorfinės modifikacijos, turinčios tipišką rentgenostruktūrinės miltelių difrakcijos vaizdą, kaip pateikta šiais tarpplokštuminiais atstumais:
    d (A)
    10,2689
    8,577
    7,4721
    7,125
    6,1459
    6,071
    5,4849
    5,2181
    5,1251
    4,9874
    4,7665
    4,7158
    4,4787
    4,3307
    4,2294
    4,141
    3,9873
    3,7206
    3,5645
    3,5366
    3,3828
    3,2516
    3,134 .
    3,0848
    3,0638
    3,0111
    2,8739
    2,8102
    2,7217
    2,6432
    2,6007
  15. 15. Stabilios, farmaciškai patogios kietos peroralinės vaisto formos pagal 1-14 punktus, turinčios olanzapiną kaip aktyvųjį ingredientą gavimo būdas, b e siskiriantrs tuo, kad jj padengia polimeru, tokiu kaip hidroksipropilmetilceliuliozę, hidroksietilceliuliozė, metilhidroksietilceliuliozė, natrio karboksimetilceliuliozė, hidroksipropilceliuliozė, polivinilpirolidonas, dimetilaminoetilmetakrilatmetilakrilato rūgšties esterio kopolimeras, etilakrilatometilmetakrilato kopolimeras, metilceliuliozė ir etilceliuliozė, o drėgną granuliavimą vykdo didelės šlyties vandeniniame granuliatoriuje su pseudoverdančio sluoksnio džiovinimu.
  16. 16. Būdas pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame naudoja iš esmės grynos II formos polimorfinės modifikacijos olanzapiną, turintį tipišką rentgenostruktūrinės miltelių difrakcijos vaizdą, kaip pateikta šiais tarpplokštuminiais atstumais:
    d (A) 10,2689
    8,577
    7,4721
    7,125
    6,1459
    6,071
    5,4849
    5,2181
    5,1251
    4,9874
    4,7665
    4,7158
    4,4787
    4,3307
    4,2294
    4,141
    3,9873
    3,7206
    3,5645
    3,5366
    3,3828
    3,2516
    3,134
    3,0848
    3,0638
    3,0111
    2,8739
    2,8102
    2,7217
    2,6432
    2,6007
  17. 17. Kieta vaisto forma pagal 1 punktą, skirta tokių būsenų kaip psichozės, šizofrenijos, panašių į šizofreniją sutrikimų, švelnaus nerimo, skrandžio ir žarnyno sutrikimų ir ūmios manijos gydymui.
LT97-149A 1995-03-24 1997-09-16 2-metil-tieno-benzodiazepino peroralinė vaisto forma LT4350B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41046595A 1995-03-24 1995-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT97149A LT97149A (lt) 1998-01-26
LT4350B true LT4350B (lt) 1998-05-25

Family

ID=23624847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT97-149A LT4350B (lt) 1995-03-24 1997-09-16 2-metil-tieno-benzodiazepino peroralinė vaisto forma

Country Status (46)

Country Link
US (4) US5919485A (lt)
EP (2) EP0733367B1 (lt)
JP (1) JPH11502848A (lt)
KR (1) KR100408172B1 (lt)
CN (1) CN1178662C (lt)
AP (1) AP679A (lt)
AR (2) AR001405A1 (lt)
AT (3) ATE206924T1 (lt)
AU (1) AU696601B2 (lt)
BG (1) BG62594B1 (lt)
BR (1) BR9607791A (lt)
CA (1) CA2216372C (lt)
CH (1) CH691217A5 (lt)
CO (1) CO4700474A1 (lt)
CR (1) CR5278A (lt)
CZ (1) CZ296007B6 (lt)
DE (3) DE19681287T1 (lt)
DK (3) DK0733367T3 (lt)
EA (1) EA000938B1 (lt)
EE (1) EE03551B1 (lt)
EG (1) EG24077A (lt)
ES (2) ES2232379T3 (lt)
FI (1) FI973749A (lt)
GB (1) GB2313783B (lt)
HU (1) HU225269B1 (lt)
IL (1) IL117611A (lt)
IS (1) IS1903B (lt)
LT (1) LT4350B (lt)
LU (1) LU90115B1 (lt)
LV (1) LV11983B (lt)
MY (1) MY113440A (lt)
NO (1) NO320388B1 (lt)
NZ (1) NZ306111A (lt)
OA (1) OA10511A (lt)
PE (1) PE44997A1 (lt)
PL (1) PL188316B1 (lt)
PT (2) PT733367E (lt)
RO (1) RO118370B1 (lt)
SE (1) SE9703206L (lt)
SI (3) SI1093815T1 (lt)
SK (1) SK283745B6 (lt)
TR (1) TR199701018T1 (lt)
TW (1) TW426526B (lt)
UA (1) UA44766C2 (lt)
WO (1) WO1996029995A1 (lt)
ZA (1) ZA962338B (lt)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
CN1230883A (zh) * 1996-09-24 1999-10-06 伊莱利利公司 包衣颗粒制剂
US20020035071A1 (en) * 1997-07-08 2002-03-21 Josef Pitha Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites
US20060116330A1 (en) * 1997-07-08 2006-06-01 The Iams Company Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose
US8563522B2 (en) * 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
AU779452B2 (en) * 1999-12-28 2005-01-27 Cipla Limited New polymorphic forms of olanzapine
US6348458B1 (en) 1999-12-28 2002-02-19 U & I Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of olanzapine
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US20030072731A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing starch or dextrin
US20030072729A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Christopher Szymczak Simethicone as weight gain enhancer
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
WO2003086361A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rapidly dispersing solid oral compositions
ATE500258T1 (de) 2002-05-31 2011-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von olanzapin form i
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
US7029112B2 (en) * 2002-08-05 2006-04-18 Mars, Incorporated Ink-jet printing on surface modified edibles and products made
US8168170B2 (en) * 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
WO2005009407A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of olanzapine
EP1670441A4 (en) * 2003-10-07 2012-05-02 Andrx Pharmaceuticals Llc FAST RESOLUTION FORMULATION
CA2546200A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
US8877178B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US7785635B1 (en) 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US8894991B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US20050152884A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
US20050158294A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
ES2253091B1 (es) * 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
US7932249B2 (en) 2005-01-05 2011-04-26 Eli Lilly And Company Olanzapine pamoate dihydrate
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
US20060240101A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-26 Shubha Chungi Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
JP4938005B2 (ja) * 2005-05-31 2012-05-23 ザ・アイムス・カンパニー ネコ科動物プロバイオティックであるラクトバシラス
JP4938006B2 (ja) * 2005-05-31 2012-05-23 ザ・アイムス・カンパニー ネコ科動物プロバイオティク・ビフィドバクテリア
US20070014847A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-18 Ahmed Salah U Coated capsules and methods of making and using the same
JP2009502807A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態
WO2007049304A2 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Jubilant Organosys Limited Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same
GB0522473D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
GB0522474D0 (en) 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
ES2279715B1 (es) * 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
US20070293479A1 (en) * 2006-05-18 2007-12-20 Osinga Niels J Olanzapine pharmaceutical composition
WO2008004033A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. A stable olanzapine formulation with antioxidants
AR063043A1 (es) * 2006-09-29 2008-12-23 Synthon Bv Composicion farmaceutica de olanzapina
WO2008093303A2 (en) 2007-02-01 2008-08-07 The Iams Company Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts
DK2246051T3 (da) * 2008-01-31 2014-01-13 Kyorin Seiyaku Kk Fremgangsmåde til fremstilling af oralt sig hurtigt opløsende tablet omfattende imidafenacin som aktiv bestanddel
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
US8505322B2 (en) * 2009-03-25 2013-08-13 Pax Scientific, Inc. Battery cooling
US20110048048A1 (en) * 2009-03-25 2011-03-03 Thomas Gielda Personal Cooling System
GB2473981B (en) * 2009-03-25 2012-02-22 Caitin Inc Thermodynamic cycle for cooling a working fluid
US20110051549A1 (en) * 2009-07-25 2011-03-03 Kristian Debus Nucleation Ring for a Central Insert
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
US8365540B2 (en) * 2009-09-04 2013-02-05 Pax Scientific, Inc. System and method for heat transfer
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9517212B1 (en) * 2012-11-15 2016-12-13 Chandra Zaveri Medicated adhesive pad arrangement
CN103919782B (zh) * 2013-01-15 2016-12-28 天津药物研究院有限公司 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法
EP3043778B1 (en) * 2013-09-13 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing refametinib
CN107007559B (zh) * 2017-04-21 2020-05-15 浙江京新药业股份有限公司 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法
CN110709061B (zh) * 2017-06-02 2023-09-08 Xeris药物公司 抗沉淀的小分子药物制剂
CN113143878A (zh) * 2021-03-19 2021-07-23 杭州新诺华医药有限公司 奥氮平组合物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
US4172831A (en) * 1974-11-26 1979-10-30 Lilly Industries Limited Thieno-benzodiazepines
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4820522A (en) * 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
ZA922777B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical formulation containing dirithromycin
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
DE69329887T2 (de) * 1992-05-29 2001-05-23 Eli Lilly And Co., Ltd. Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US5696115A (en) * 1995-04-21 1997-12-09 Eli Lilly And Company Method for treating nicotine withdrawal

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
HU225269B1 (en) 2006-08-28
TW426526B (en) 2001-03-21
DK173323B1 (da) 2000-07-24
CO4700474A1 (es) 1998-12-29
CZ296007B6 (cs) 2005-12-14
SI0733367T1 (en) 2002-06-30
AT405606B (de) 1999-10-25
AP679A (en) 1998-09-28
IS4565A (is) 1997-09-22
US6190698B1 (en) 2001-02-20
DE69615887T2 (de) 2002-04-11
PE44997A1 (es) 1997-10-23
CA2216372C (en) 2007-11-20
FI973749A0 (fi) 1997-09-22
KR19980703189A (ko) 1998-10-15
ATE206924T1 (de) 2001-11-15
BG101901A (en) 1998-10-30
ES2164837T3 (es) 2002-03-01
AU5428096A (en) 1996-10-16
ATA902296A (de) 1999-02-15
CN1178662C (zh) 2004-12-08
DE69634053T2 (de) 2005-12-22
TR199701018T1 (xx) 1998-01-21
US6780433B2 (en) 2004-08-24
CN1179102A (zh) 1998-04-15
EP0733367B1 (en) 2001-10-17
SE9703206D0 (sv) 1997-09-05
US20010018071A1 (en) 2001-08-30
NO974363D0 (no) 1997-09-22
EA000938B1 (ru) 2000-06-26
EP1093815B1 (en) 2004-12-15
CZ300197A3 (en) 1997-12-17
PT733367E (pt) 2002-03-28
DK0733367T3 (da) 2001-11-26
NZ306111A (en) 1999-02-25
CA2216372A1 (en) 1996-10-03
BR9607791A (pt) 1998-07-07
ES2232379T3 (es) 2005-06-01
FI973749A (fi) 1997-09-22
EE03551B1 (et) 2001-12-17
NO320388B1 (no) 2005-11-28
JPH11502848A (ja) 1999-03-09
EP1093815A1 (en) 2001-04-25
AU696601B2 (en) 1998-09-17
LT97149A (lt) 1998-01-26
IL117611A (en) 2002-05-23
IS1903B (is) 2003-11-20
SI9620041A (sl) 1998-06-30
PT1093815E (pt) 2005-03-31
MY113440A (en) 2002-02-28
NO974363L (no) 1997-11-17
PL188316B1 (pl) 2005-01-31
UA44766C2 (uk) 2002-03-15
MX9707186A (es) 1997-11-29
US20050085462A1 (en) 2005-04-21
EG24077A (en) 2008-05-11
LV11983A (lv) 1998-03-20
LU90115B1 (fr) 1997-09-10
GB2313783B (en) 1998-11-18
DE19681287T1 (de) 1998-03-19
AP9701064A0 (en) 1997-10-31
US5919485A (en) 1999-07-06
SE9703206L (sv) 1997-09-05
ZA962338B (en) 1997-09-22
ATE284695T1 (de) 2005-01-15
EP0733367A1 (en) 1996-09-25
DE69634053D1 (de) 2005-01-20
PL322579A1 (en) 1998-02-02
SK128297A3 (en) 1998-03-04
CH691217A5 (de) 2001-05-31
EE9700328A (et) 1998-06-15
BG62594B1 (bg) 2000-03-31
OA10511A (en) 2002-04-24
WO1996029995A1 (en) 1996-10-03
DK109097A (da) 1997-11-12
DE69615887D1 (de) 2001-11-22
LV11983B (en) 1998-07-20
GB2313783A (en) 1997-12-10
SI1093815T1 (en) 2005-06-30
EA199700260A1 (ru) 1998-02-26
HUP9800410A2 (hu) 1998-07-28
CR5278A (es) 1996-07-04
IL117611A0 (en) 1996-07-23
RO118370B1 (ro) 2003-05-30
GB9719817D0 (en) 1997-11-19
HUP9800410A3 (en) 2000-01-28
DK1093815T3 (da) 2005-04-25
KR100408172B1 (ko) 2004-02-18
SK283745B6 (sk) 2003-12-02
AR001405A1 (es) 1997-10-22
US7229643B2 (en) 2007-06-12
AR002720A1 (es) 1998-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4350B (lt) 2-metil-tieno-benzodiazepino peroralinė vaisto forma
AU719788B2 (en) Coated particle formulation
EP0946179B1 (en) Use of olanzapine or a pharmaceutically acceptable salt for the manufacture of a medicament for the treatment of autism and mental retardation
EP0900085B1 (en) Treatment of excessive aggression with olanzapine
MXPA97007186A (en) Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20160322