LT4350B - 2-metil-tieno-benzodiazepino peroralinė vaisto forma - Google Patents
2-metil-tieno-benzodiazepino peroralinė vaisto forma Download PDFInfo
- Publication number
- LT4350B LT4350B LT97-149A LT97149A LT4350B LT 4350 B LT4350 B LT 4350B LT 97149 A LT97149 A LT 97149A LT 4350 B LT4350 B LT 4350B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- olanzapine
- dosage form
- formulation according
- hydroxypropylmethylcellulose
- coating
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 20
- KHXIELCFAHVRAL-UHFFFAOYSA-N 2-methylthieno[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C12=NN(C)C=CC=C2C=CC2=C1C=CS2 KHXIELCFAHVRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 26
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 26
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 20
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 claims description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- -1 poly dimethylaminoethyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 6
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 6
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- MNBFSNRNYWIQOH-UHFFFAOYSA-N chembl96055 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=CS2 MNBFSNRNYWIQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical class CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940080132 olanzapine 2.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Šis išradimas pateikia 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepino, toliau vadinamo olanzapinu, patobulintą farmaciškai puikią tablečių vaisto formą bei jos gamybos būdą.
Olanzapinas suteikė daug vilčių gydant ligonius, sergančius psichozėmis ir šiuo metu yra labai vertinamas. Kai kurios olanzapino tablečių sudėtys yra žinomos, tokios kaip aprašytos US patente Nr. 5229382. Tačiau yra poreikis patobulintoms peroralinėms vaisto formoms, atsižvelgiant į jautrumą drėgmei, olanzepino metastabiliai būsenai, nepageidaujamai olanzepino tendencijai keisti spalvą žinomoje tablečių formoje ir dėl nuostabiai stipraus olanzepino poveikio.
Čia pateikiamas išradimas apima farmaciškai puikią kietą peroralinę vaisto formą, turinčią olanzapino, gerai sumaišytu su užpildu, rišiklių, smulkikliu, sausu rišiklių, suteikiančiu trapumo, ir tepalo; kurioje ši kieta peroralinė vaisto forma padengta polimeru, parinktu iš grupės, susidedančios iš hidroksipropilmetilceliuiiozės, hidroksietilceliuliozės, metilhidroksietilceliuliozės, natrio karboksimetilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės, polivinilpirolidono, dimetilaminoetilmetakrilatmetilakrilato rūgšties esterio kopolimero, etilakrilato-metilmetakrilato kopolimero, metilceliuliozės ir etilceliuliozės.
Ypatingai pageidaujama, kad polimero danga neturėtų polietilenglikolio. Toliau, išradimas apima farmaciškai puikios, stabiliai kietos peroralinės olanzapino vaisto formos gavimo būdą, turinčios polimero dangą, parinktą iš grupės, susidedančios iš hidroksipropilmetilceliuiiozės, hidroksietilceliuliozės, metilhidroksietilceliuliozės, natrio karboksimetilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės, polivinilpirolidono, dimetilaminoetilmetakrilatmetilakrilato rūgšties esterio kopolimero, etilakrilato-metilmetakrilato kopolimero, metilceliuliozės ir
I etilceliuliozės, naudojant didelės šlyties vandeninį drėgną granuliavimą su pseudoverdančio sluoksnio džiovinimu.
Olanzapinas, stipriai veikiantis junginys, rodantis daug vilčių teikiantį aktyvumą gydant ligonius, sergančius psichozėmis, turi tendenciją būti metastabiliu ir patiria farmaciškai nepageidaujamą spalvos kitimą ir sukelia rūpestį, kad pagaminta kieta vaisto forma būtų homogeniška.
Pareiškėjai ištyrė, kad olanzapinas patiria nepageidaujamą spalvos kitimą, kai kontaktuoja su tam tikrais užpildais, įskaitant mišriuosius miltelius. Toliau, spalvos kitimą pagreitina įprastos oro sąlygos, pakilusi aplinkos o temperatūra ir aplinkos drėgmė.
Nors spalvos kitimo reiškinys nėra svarbus eilei medžiagų, parudavusi arba marga išvaizda paprastai laikoma farmacijoje netinkama komerciniams tikslams. Toliau, spalvos pakitimas gali ypač sukelti nerimą, kai tabletės pateikiamos ligoniui, sergančiam psichoze ir pacientas gali būti ypatingai traumuotas dėl pasikeitusios jo vaisto išvaizdos.
Išradėjai atrado, kad padengus kietą peroralinę vaisto formą polimeru, parinktu iš grupės, susidedančios iš hidroksipropilmetilceliuliozės, hidroksietilceliuliozės, metilhidroksietilceliuliozės, natrio karboksimetilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės, polivinilpirolidono, dimetilaminoetil20 metakrilatmetilakrilato rūgšties esterio kopolimero, etilakrilato-metilmetakrilato kopolimero, metilceliuliozės ir etilceliuliozės kaip dangos arba vidinės dangos gaunama tolygi, fiziškai stabili ir efektyviai apsauganti nuo nepageidaujamo spalvos kitimo fenomeno vaisto forma. Labiausiai pageidautina vaisto forma yra tabletės; tačiau granulės yra taip pat pageidaujama vaisto forma.
Labiausiai pageidaujamu dangos polimeru yra hidroksipropilmetilceliuliozė, hidroksipropilceliuliozė, metilceliuliozė ir etilceliuliozė. Ypatingai pageidaujamu dangos polimeru yra hidroksipropilmetilceliuliozė.
Ypatingai pageidaujama, kad vaisto forma turėtų labiausiai stabilią olanzapino bevandenę formą, čia vadinama II forma; tačiau svarstoma ir apie kitas olanzapino formas. II forma turi tipišką rentgenostruktūrinės miltelių difrakcijos vaizdą, kaip pateikta šiais tarpplokštuminiais atstumais:
d (A) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
Pateikiamas II formos rentgenostruktūrinės difrakcijos vaizdo tipiškas pavyzdys, kuriame d reiškia tarpplokštuminį atstumą ir l/h reiškia tipišką santykinį intensyvumą:
d (A) | l/l |
10,2689 | 100,00 |
8,577 | 7,96 |
7,4721 | 1,41 |
7,125 | 6,50 |
6,1459 | 3,12 |
6,071 | 5,12 |
5,4849 | 0,52 |
5,2181 | 6,86 |
5,1251 | 2,47 |
4,9874 | 7,41 |
4,7665 | 4,03 |
4,7158 | 6,80 |
4,4787 | 14,72 |
4,3307 | 1,48 |
4,2294 | 23,19 |
4,141 | 11,28 |
3,9873 | 9,01 |
3,7206 | 14,04 |
3,5645 | 2,27 |
3,5366 | 4,85 |
3,3828 | 3,47 |
3,2516 | 1,25 |
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
0,81
0,45
1,34
3,51
0,79
1.47
0,20
1,26
0,77
Pateikti rentgenostruktūrinės difrakcijos duomenys, gauti naudojant Siemens D5000 rentgenostruktūrinj miltelių difraktometrą, turintį λ =1,541 A bangos ilgio vario Ka spinduliavimo šaltinį.
Išradimo vaisto forma kaip aktyvų ingredientą turi iš esmės gryną II formą.
Kaip čia naudojama, “iš esmės grynas” reiškia II formą, asocijuotą su mažiau nei 5 % nepageidaujamos olanzapino polimorfinės formos (toliau vadinamos “nepageidaujama forma”), pirmenybę teikiant mažiau negu 2 % nepageidaujamos formos ir dar labiau teikiant pirmenybę mažiau negu 1 % nepageidaujamos formos. Toliau, “iš esmės gryna” II forma turi mažiau negu 0,5 % susijusios medžiagos, kurioje “susijusi medžiaga” reiškia nepageidaujamą cheminę priemaišą arba liekamąjį tirpiklį ar vandenį. Iš tikrųjų pirmenybė teikiama “iš ėmės grynai” II formai, turinčiai mažiau negu 0,05 % acetonitrilo, dar geriau, kai mažiau negu 0,005 % acetonitrilo. Papildomai II forma gali turėti mažiau negu 0,5 % asocijuoto vandens.
Čia naudojamas terminas “žinduolis” reiškia aukštesniųjų stuburinių žinduolių klasę. Terminas “žinduolis” apima, bet neriboja, žmogaus. Čia naudojamas terminas “gydymas” apima išvardintų sąlygų profilaktiką arba pagerinimą, arba bent kartą susidariusių sąlygų pašalinimą.
II forma yra labiausiai žinoma stabili bevandenė olanzapino forma ir todėl svarbi farmaciškai puikios vaistų formos komerciniam tobulinimui. Olanzapinas gali sudaryti nepageidaujamą kristalinę formą esant tam tikriems tirpikliams ir užpildams ir todėl formuojant išradimo vaisto kompoziciją labiausiai pageidautina pagaminti vaisto formą naudojant būdus, kurie nereikalauja olanzapino substancijos tirpinimo. Pageidaujama II forma gali būti pakeista į mažiau norimą polimorfinę modifikaciją, pavyzdžiui, veikiant metileno chloridu. Be to, pavyzdžiui, polietilenglikoliui kontaktuojant su olanzapino substancija gaunasi nepageidaujamas spalvos kitimas, o ypač esant drėgnai aplinkai.
Pareiškėjai tiki, kad sauso sumaišymo tiesioginio suspaudimo būdas arba sauso granuliavimo būdas paruošiant kietą peroralinę vaisto formą sukuria didesnę tikimybę gauti vienalytę gryną dozę. Išeinant iš to, kad olanzapinas yra stipriai veikiantis preparatas, todėl yra būtinas dozės konsistencijos vienalytišumas. Šio išradimo pareiškėjai ištyrė, kad didelės šlyties vandeninis drėgnas granuliavimas su pseudoverdančio sluoksnio džiovinimu yra efektyviausias būdas gauti farmaciškai puikią, stabilią, peroralinę olanzapino vaisto formą.
Nepadengtos tabletės sandėliuotos įprastose sąlygose (apie 23 °C ir 40 % santykinio drėgnumo) sandėliuose didelio tankio polietileno buteliuose po 24 mėnesių nerodo spalvos kitimo požymių; tačiau, jeigu butelis yra atidarytas taip, kad tabletės laikomos atvirame ore įprastose sąlygose, tada spalvos pakitimas įvyksta per 5 dienas.
Nauja kieta peroralinė vaisto forma pagaminama naudojant hidroksipropilmetilceliuliozės vidinę dangą ir baltos spalvos dangą. Nauja vaisto forma nepakeitė spalvos po 90 dienų laikymo atviroje lėkštėje 40 °C, 60 °C temperatūroje, 40 °C/75 % santykinio drėgnumo, įprastoje temperatūroje 75 % santykinio drėgnumo, arba įprastoje temperatūroje 85 % santykinio drėgnumo aplinkoje. Hidroksipropilmetilceliuliozės danga, neturinti polietilenglikolio, labiausiai gali užtikrinti, kad spalvos pakitimas neįvyktų ant tabletės paviršiaus. Ji sudaro efektyvų barjerą baltos spalvos dangai, kuri sukuria prieinamą aplinką produktui ką nors ant jo įspausti ir spalvotai apvilkti. Hidroksipropilmetilceliuliozės danga sudaro žymų barjerą, apsaugantį spalvos pakitimą, atsirandantį nuo polietilenglikolio baltos spalvos dangoje. Alternatyviai buvo įvertintos baltos plėvelės dangos sudėtys, turinčios alternatyviai plastifikatorių; tačiau nei viena negalėjo apsaugoti nuo spalvos pakitimų visuose testuose po 90 dienų saugojimo. Todėl hidroksipropilmetilceiiuliozės danga arba vidinė danga yra netikėtas ir svarbus farmaciškai puikios kietos peroralines olanzapino vaisto formos komponentas.
Tirpiklis arba užpildas turi būti parinktas toks, kad užtikrintų tabletės dydžio padidėjimą. Darbuotojai žinomuose būduose gali panaudoti užpildantį agentą, kuris užtikrintų kietumą, lūžumą ir subyrėjimo laiką, kurie yra atitinkami farmaciniam panaudojimui. Užpildo agentas turi būti parinktas taip, kad tabletė turėtų charakteristikas, mėgstamas pacientų, o taip pat atitiktų žinynuose nurodytus reikalavimus.
Vienas iš labiausiai pageidaujamų tirpiklių arba užpildų yra laktozė. Tokioms vaistų formoms tinka įvairios laktozės formos, įskaitant bevandenę, vandeninę ir purškimu išdžiovintą formas. Labiausiai tinkama laktozės forma gali būti parinkta remiantis norimu tirpimu, gebėjimu užtikrinti tolygumą, kietumą, lūžumą ir subyrėjimo laiką. Patyręs darbuotojas žino reikalavimus, keliamus kietumui, lūžumui ir subyrėjimo laikui ir gali sureguliuoti tirpiklį arba užpildą, naudodamas žinomas technikas, kad pasiektų reikiamas fizikines charakteristikas.
Vaisto forma turi rišiklį, naudojamą granuliavimo stadijoje. Darbuotojas gali pasirinkti atitinkamą rišiklj remdamasis tinkamu klampumu ir norima hidratacija. Hidroksipropilceliuliozė yra ypatingai tinkama panaudoti rišikliu granuliavimo stadijoje. Hidroksipropilceliuliozė turi įvairaus dydžio daleles. Smulkios rūšies hidroksipropilceliuliozė yra ypatingai pageidautina daugelyje pareikštų vaisto formų.
Norima vaisto forma turi smulkiklių, naudojamų granuliavime taip pat kaip ir nepertraukiamai judantys milteliai, palengvinantys smulkinimo procesą. Yra daugybė naudojamų rūšių ir rūšis gali būti parinkta remiantis tikimu, pagal gamybinės partijos kitimą Ypatingai tinkamu smulkikliu yra krospovidonas.
Krospovidono smulki rūšis gamybos partijoms suteikia ypatingai norimą konsistenciją.
Darbuotojas, naudodamas žinomus būdus, gali pasirinkti atitinkamą sausą rišiklį. Toks rišiklis turi būti parinktas įsitikinus, kad būtų pasiektas atitinkamas lūžumas. Labiausiai tinkamu sausu rišikliu yra mikrokristalinė celiuliozė; tačiau ir kiti atitinkami sausi rišikliai gali būti pasirinkti. Tokia mikrokristalinė celiuliozė gali būti granulių pavidalu.
Darbuotojas gali pasirinkti atitinkamą tepalą, apsaugantį tablečių lipnumą ir greičio padidėjimą suspaudimo įrenginyje. Vienu iš pageidaujamų tepalų yra magnio stearatas.
Darbuotojas gali tuoj pat pasirinkti kitas atitinkamas vandeninės dispersijos plėvelės dangas (spalvų mišinius), dedamas ant hidroksipropilceliuliozės sluoksnio. Dažniausiai spalvotą mišinį sudaro ingredientų sausas mišinys, kurį galima disperguoti vandenyje ir naudoti kaip vandeninę dispersiją padengti plėvele kietas vaistų formas. Tipiškas spalvoto mišinio pavyzdys yra sudarytas iš hidroksipropilmetilceliuliozės, polietilenglikolio, polisorbato 80 ir titano dioksido.
Žinoma darbuotojams valgomų dažų įvairovė taikoma įspaudams ant pagamintų vaistų formų. Pavyzdžiui, vieni tipiški valgomi dažai susideda iš šelako, etilo alkoholio, izopropilo alkoholio, n-butilo alkoholio, propilenglikolio, amonio hidroksido ir FC& Mėlynojo.
Labiausiai pageidaujama, kad kieta vaisto forma būtų iš vidaus padengta hidroksipropilmetilceliulioze, po to padengta spalvota danga ir įspaudas būtų padarytas valgomais dažais. Kieta vaisto forma gali būti poliruojama standartiniais būdais, tokiais kaip poliruojantis karnaubo vaškas, jeigu to reikia.
Olanzapinas yra efektyvus plačioje dozių amplitudėje, ir skiriama dozė priklauso nuo gydymo sąlygų. Pavyzdžiui, gydant pagyvenusius žmones dozė yra apie 0,25-50 mg, pirmenybę teikiant 1-30 mg, o dar geriau 1-20 mg per dieną. Vienkartinė dozė dienai yra pakankama, bet taip pat gali būti skiriamos ir padalintos dozės. Gydant centrinės nervų sistemos sutrikimus dozės ribos yra nuo 1 iki 30 mg, dar geriau nuo 1 iki 20 mg per dieną. Radiopažymėta 2-metil9
4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepino II forma gali būti aptikta seilėse ir toks junginys ligonyje potencialiai gali būti kontroliuojamas, kad būtų galima įvertinti tinkamumą.
Išradimo pageidaujama vaisto forma yra kieta peroralinė vaisto forma, turinti nuo 1 iki 20 mg olanzapino kaip aktyvaus ingrediento, kurioje tokia kieta peroralinė vaisto forma yra padengta hidroksipropilmetilceliulioze. Ypač pageidaujama yra vaisto forma, turinti nuo 1 iki 20 mg bevandenės olanzapino II formos kaip efektyvų kiekį aktyvaus ingrediento, jei tokia kieta peroralinė vaisto forma yra padengta hidroksipropilmetilceliulioze.
Labiausiai pageidaujama, kad tokia kieta peroralinė vaisto forma būtų laikoma pakuotėje, kuri apsaugotų vaisto formą nuo drėgmės ir šviesos. Pavyzdžiui, tinkama pakuote būtų gintaros spalvos didelio tankio polietileno buteliai, gintaro spalvos stiklo buteliai ir kitokie konteineriai, pagaminti iš medžiagos, kurie sulaikytų šviesos praėjimą. Labiausiai pageidaujama, kad pakuotė turėtų džioviklio pakelį. Konteineris gali būti hermetiškai užtaisytas išpūsta aliuminio folija, kad suteiktų norimą apsaugą ir palaikytų produkto stabilumą.
Hidroksipropilmetilceliulioze padengtų tablečių, laikomų gintaro spalvos buteliuose, turinčiuose džioviklio pakelį laikymo griežtose, 40 °C/75 % sąlyginio drėgnumo sąlygose šešis mėnesius tyrimai parodė farmaciškai tinkamą stabilumą su nuo 0,4 % iki 1,2 % padidėjimu nuo bendro medžiagų kiekio.
Šio išradimo medžiagos gali būti parūpintos arba pagamintos pagal eilę įvairių procedūrų gerai žinomų tiems, kurie bent kiek patyrę šioje srityje. Olanzapinas gali būti susintetintas pagal Chakrabarti metodiką, aprašytą US patente Nr. 5229382 ir ten pateiktas šaltinių nuorodas. Labiausiai pageidaujama pagaminti greitai tirpstančią vaisto formą, turinčią iš esmės gryną kristalinę II formą. Tokią iš esmės gryną kristalinę olanzaoino II formą galima pagaminti naudojant metodikas, aprašytas čia gavimo skyriuje.
Junginių charakterizavimo metodai apima, pavyzdžiui, rentgenostruktūrinę miltelių analizę, termogravimetrinę analizę (TGA), diferencinę skanuojančią kalorimetriją (DSC), vandens titrametrinę analizę ir H1-BMR analizę tirpiklių tinkamumui patikrinti.
Vaisto forma buvo ištirta Įsitikinimui, kad polimorfinės modifikacijos II forma yra iš esmės gryna, naudojant 13C kryžminę poliarizaciją/magiškojo kampo sukinį (CP/MAS). Spektrai užrašyti Varian Unity 400 MHz spektrometru, darbinis anglies dažnis 100,577 MHz ir turintį priedą vientisiems kietiems pavyzdžiams ir Varian’o VT CP/MAS 5 mm ir 7 mm ampules. Matavimo sąlygos optimizuotos olanzapino II formai ir yra šios: protono spinduliavimo 90° impulso trukmė 4,5 ms, kontakto laikas 1,1 ms, impulso pasikartojimo laikas 5 s, MAS dažnis 7,0 kHz, spektrinis plyšys 50 kHz ir aptikimo laikas 50 ms. Cheminiai poslinkiai pateikti heksametilbenzeno (d=17,3 m.d.) CH3 pakaitui. Nustatyta, kad iš esmės gryna polimorfinė II forma išlieka per visą čia pareikštą gamybos procesą. Todėl šio išradimo vaisto forma turi iš esmės gryną polimorfinės modifikacijos olanzapino II formą farmaciškai puikiose vaisto formose neįvykstant nepageidautinam polimorfiniam virsmui.
Iliustracijos tikslais pateikiami sekantys pavyzdžiai ir jie nėra apribojantys pareikštoje išradimo apibrėžties apimtyje.
Gavimas
Techninės rūšies Olanzapinas
tarpinis junginys
Į atitinkamą trigurklę kolbą sudedami šie reagentai: Dimetilsulfoksidas (analitinis): 6 tūriai tarpinis junginys : 75 g
N-Metilpiperazinas (reagentas): 6 ekvivalentai tarpinis junginys patyrusių darbuotojų gali būti susintetintas žinomais būdais. Pavyzdžiui, 1 tarpinio junginio sintezė aprašyta US patente Nr. 5229382. Vidinė azoto purškimo linija buvo prijungta amoniako pašalinimui, kuris susidaro reakcijos metu. Reakcijos turinys įšildomas iki 120 °C ir paliekamas šioje temperatūroje iki reakcijos pabaigos. Reakcija vykdoma iki lieka nesureagavę < 5 % 1 tarpinio junginio pagal aukšto efektyvumo skysčių chromatografijos (HLPC) duomenis. Kai reakcija užsibaigia, reakcijos mišiniui leidžiama lėtai ataušti iki 20 °C (apie 2 valandas). Po to reakcijos mišinys patalpinamas į apvaliadugnę trigurklę kolbą ir vandens vonią. J šj mišinj maišant įdedama 10 tūrių reagento rūšies metanolio ir reakcijos mišinys maišomas 20 °C temperatūroje 30 minučių. Per 30 minučių lėtai supilamas trigubas kiekis vandens. Susidariusi suspensija atšaldoma iki 0-5 °C ir po to maišoma 30 minučių. Produktas nufiltruojamas ir drėgnas perplaunamas atšaldytu metanoliu. Drėgna medžiaga džiovinama vakuume per naktį 45 °C temperatūroje. Produktas nustatytas kaip techninis olanzapinas.
Išeiga : 76,7 %; Grynumas: 98,1 %.
G a v i m a s
II forma
270 g techninio 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepino suspenduojamas bevandeniame etilo acetate (2,7 I). Mišinys įšildomas iki 76 °C temperatūros ir laikomas joje 30 minučių. Po to mišiniui leidžiama atšalti iki 25 °C. Susidaręs produktas nufiltruojamas vakuume. Naudojant rentgenostruktūrinę miltelių analizę nustatyta, kad produktas identifikuojamas kaip II forma.
Išeiga: 197 g.
Gavimo būduose, pateiktuose aukščiau gauti II formą, pateikiamas farmaciškai puikus produktas, turintis > 97 % grynumo, susijusių medžiagų < 5 % ir išskyrimo išeigą > 73 % .
PAVYZDYS
Porcija hidroksipropilceliuliozės ištirpinama išvalytame vandenyje ir gaunamas granuliavimo mišinys. Likusi hidroksipropilceliuliozė (viso 4,0 masės % nuo galutinės tabletės masės), kuri yra ypatingai smulkios rūšies sujungiama didelės šlyties granuliatoriuje su olanzapinu (1,18 masės % ), laktoze (79,32 masės % ) ir porcija krospovidono (5 masės % ). Visi ingredientai prieš tai kruopščiai persijojami ir sausi sumaišomi granuliatoriuje. Šis mišinys po to granuliuojamas su hidroksipropilceliuliozės tirpalu didelės šlyties granuliatoriuje. Vykdoma drėgna granuliacija pagal standartines metodikas. Drėgnas granuliatas džiovinamas pseudoverdančio sluoksnio džiovykloje ir surūšiuojamas. Medžiaga po to sudedama j rutulinį maišymo būgną.
Pagaminti milteliai , turintys mikrokristalinės celiuliozės (granuliuotos) (10 masės % ), magnio stearato (0,5 masės % ) ir likusio krospovidono sudedama į išrūšiuotą granuliatą. Mišinys išmaišomas ir suspaudžiamas į tabletes atitinkamu jrenginiu.
Vidinis padengimas:
Hidroksipropilmetilceliuliozė (10 masės % ) sumaišoma su išvalytu vandeniu ir gaunamas tirpalas. Tablečių šerdinė dalis apytiksliai padalinama j lygias sekcijas ir apipurškiamos hidroksipropilmetilceliuliozės tirpalu. Operacija vykdoma perforuoto padengimo lėkštėje.
Tablečių padengimas:
Baltos spalvos mišinys (hidroksipropilmetilceliuliozė, polietilenglikolis, polisorbatas 80 ir titano dioksidas) sumaišomas su išvalytu vandeniu ir gaunama padengimo suspensija. Vidiniai padengtos tabletės padalinamos į apytiksliai lygias dalis ir apipurškiamos padengimo suspensija kaip aprašyta aukščiau. Operacija vykdoma perforuoto padengimo lėkštėje.
Padengtos tabletės truputį apdulkinamos karnaubo vašku ir įspaudžiamas atitinkamas atpažinimo ženklas.
PAVYZDYS
Būdas, iš esmės aprašytas aukščiau 1 pavyzdyje pakartotas naudojant sekančius ingredientus, kad gautų farmaciškai puikią tablečių vaisto formą, turinčią 1,2,5, 5, 7,5 ir 10 mg olanzapino tabletėje.
mg Olanzapino tabletės:
Ingredientai | Kiekis (mg/tabletėje) |
Aktyvus ingredientas Olanzapinas | 1,0 |
Kiti ingredientai | |
Laktozė | 67,43 |
Hidroksipropilceliliozė | 3,40 |
Krospovidonas | 4,25 |
Mikrokristalinė celiuliozė | 8,50 |
Magnio stearatas | 0,42 |
Vidinė danga | |
Hidroksipropilmetilceliuliozė | 1,70 |
Danga | |
Baltos spalvos mišinys | 3,47 |
Poliravimas | |
Karnaubo vaškas | pėdsakai |
{spaudimas | |
Valgomi mėlyni dažai | pėdsakai |
2,5 mg Olanzapino tabletės:
Ingredientai | Kiekis (mg/tabletėje) | |
Aktyvus ingredientas Olanzapinas | 2,50 | |
5 | Kiti ingredientai Laktozė | 102,15 |
Hidroksipropilceliliozė | 5,20 | |
Krospovidonas | 6,50 | |
Mikrokristalinė celiuliozė | 13,00 | |
Magnio stearatas | 0,65 | |
10 | Vidinė danga | |
Hidroksipropilmetilceliuliozė | 2,60 | |
Danga Baltos spalvos mišinys | 5,30 | |
15 | Poliravimas Karnaubo vaškas | pėdsakai |
Įspaudimas Valgomi mėlyni dažai | pėdsakai | |
20 | 5,0 ma Olanzapino tabletės; Ingredientai | Kiekis (mg/tabletėje) |
Aktyvus ingredientas Olanzapinas | 5,00 | |
Kiti ingredientai Laktozė | 156,00 | |
25 | Hidroksipropilceliliozė | 8,00 |
Krospovidonas | 10,00 | |
Mikrokristalinė celiuliozė | 20,00 | |
Magnio stearatas | 1,00 | |
30 | Vidinė danga Hidroksipropilmetilceliuliozė | 4,00 |
Danga
Baltos spalvos mišinys | 8,16 |
Poliravimas | |
Karnaubo vaškas | pėdsakai |
Įspaudimas | |
Valgomi mėlyni dažai | pėdsakai |
7.5 mq OlanzaDino tabletės: | |
Ingredientai | Kiekis (mg/tabletėje) |
Aktyvus ingredientas Olanzapinas | 7,50 |
Kiti ingredientai | |
Laktozė | 234,00 |
Hidroksipropilceliliozė | 12,00 |
Krospovidonas | 15,00 |
Mikrokristalinė celiuliozė | 30,00 |
Magnio stearatas | 1,50 |
Vidinė danga | |
Hidroksipropilmetilceliuliozė | 6,00 |
Danga | |
Baltos spalvos mišinys | 12,24 |
Poliravimas | |
Karnaubo vaškas | pėdsakai |
Įspaudimas | |
Valgomi mėlyni dažai | pėdsakai |
10,0 ma Olanzapino tabletės: | |
Ingredientai | Kiekis (mg/tabletėje) |
Aktyvus ingredientas Olanzapinas
10,0
Kiti ingredientai | |
Laktozė | 312,00 |
Hidroksipropilceliliozė | 16,00 |
Krospovidonas | 20,00 |
Mikrokristalinė celiuliozė | 40,00 |
Magnio stearatas | 2,00 |
Vidinė danga | |
Hidroksipropilmetilceliuliozė | 8,00 |
Danga | |
Baltos spalvos mišinys | 16,32 |
Poliravimas | |
Karnaubo vaškas | pėdsakai |
{spaudimas | |
Valgomi mėlyni dažai | pėdsakai |
APIBRĖŽTIS
Claims (17)
- APIBRĖŽTIS1. Kieta peroralinė vaisto forma, turinti 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepino (olanzapino) kaip aktyvaus ingrediento, gerai sumaišyto su užpildu; rišikliu; smulkikliu; sausu rišikliu, suteikiančiu trapumo; ir tepalu, besiskirianti tuo, kad ši kieta peroralinė vaisto forma yra padengta polimeru, tokiu kaip hidroksipropilmetilceliuiiozė, hidroksietilceiiuliozė, metilhidroksietilceliuliozė, natrio karboksimetilceliuliozė, hidroksipropilceliuliozė, polivinilpiroiidonas, dimetilaminoetilmetakrilatmetilakrilato rūgšties esterio kopolimeras, etilakrilato-metilmetakrilato kopolimeras, metilceliuliozė ir etilceliuliozė.
- 2. Vaisto forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad danga yra polimeras, toks kaip hidroksipropilmetilceliuiiozė, hidroksipropilceliuliozė, metilceliuliozė ir etilceliuliozė.
- 3. Vaisto forma pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinė danga yra iš hidroksipropilmetilceliuliozės.
- 4. Vaisto forma pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskirianti tuo, kad polimerinėje dangoje nėra propilenglikolio.
- 5. Vaisto forma pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad užpildu yra laktozė.
- 6. Vaisto forma pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad rišikliu yra hidroksipropilmetilceliuiiozė ir smulkikliu yra krospovidonas.
- 7. Vaisto forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad sausu rišikliu yra mikrokristalinė celiuliozė.
- 8. Vaisto forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad tepalu yra magnio stearatas.
- 9. Vaisto forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad hidroksipropilmetilceliuiiozė sudaro vidinę dangą, kuri vėliau padengiama vandenine dispersine plėvelės danga.
- 10. Vaisto forma pagal 1-9 punktus, besiskirianti tuo, kad vaisto formoje yra įspaudai valgomais dažais.
- 11. Vaisto forma pagal 1-9 punktus, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš nuo 1 iki 3 masės % olanzapino; iš nuo 69,5 iki 87,5 masės % laktozės; iš 3,5 iki 4,5 masės % hidroksipropilceliuiiozės; iš nuo 4 iki 6 masės % krospovidono; iš nuo 9 iki 11 masės % mikrokristalinės celiuliozės ir iš nuo 0,25 iki 1 masės % magnio stearato.
- 12. Vaisto forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kieta vaisto forma yra tabletės.
- 13. Vaisto forma pagal 12 punktą, besiskirianti tuo, kad kiekvienoje tabletėje olanzapino dozė yra 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 ir 20 mg.
- 14. Vaisto forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad joje olanzapinas yra iš esmės grynos II formos polimorfinės modifikacijos, turinčios tipišką rentgenostruktūrinės miltelių difrakcijos vaizdą, kaip pateikta šiais tarpplokštuminiais atstumais:d (A)10,26898,5777,47217,1256,14596,0715,48495,21815,12514,98744,76654,71584,47874,33074,22944,1413,98733,72063,56453,53663,38283,25163,134 .3,08483,06383,01112,87392,81022,72172,64322,6007
- 15. Stabilios, farmaciškai patogios kietos peroralinės vaisto formos pagal 1-14 punktus, turinčios olanzapiną kaip aktyvųjį ingredientą gavimo būdas, b e siskiriantrs tuo, kad jj padengia polimeru, tokiu kaip hidroksipropilmetilceliuliozę, hidroksietilceliuliozė, metilhidroksietilceliuliozė, natrio karboksimetilceliuliozė, hidroksipropilceliuliozė, polivinilpirolidonas, dimetilaminoetilmetakrilatmetilakrilato rūgšties esterio kopolimeras, etilakrilatometilmetakrilato kopolimeras, metilceliuliozė ir etilceliuliozė, o drėgną granuliavimą vykdo didelės šlyties vandeniniame granuliatoriuje su pseudoverdančio sluoksnio džiovinimu.
- 16. Būdas pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame naudoja iš esmės grynos II formos polimorfinės modifikacijos olanzapiną, turintį tipišką rentgenostruktūrinės miltelių difrakcijos vaizdą, kaip pateikta šiais tarpplokštuminiais atstumais:d (A) 10,26898,5777,47217,1256,14596,0715,48495,21815,12514,98744,76654,71584,47874,33074,22944,1413,98733,72063,56453,53663,38283,25163,1343,08483,06383,01112,87392,81022,72172,64322,6007
- 17. Kieta vaisto forma pagal 1 punktą, skirta tokių būsenų kaip psichozės, šizofrenijos, panašių į šizofreniją sutrikimų, švelnaus nerimo, skrandžio ir žarnyno sutrikimų ir ūmios manijos gydymui.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41046595A | 1995-03-24 | 1995-03-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LT97149A LT97149A (lt) | 1998-01-26 |
LT4350B true LT4350B (lt) | 1998-05-25 |
Family
ID=23624847
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LT97-149A LT4350B (lt) | 1995-03-24 | 1997-09-16 | 2-metil-tieno-benzodiazepino peroralinė vaisto forma |
Country Status (46)
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
CN1230883A (zh) * | 1996-09-24 | 1999-10-06 | 伊莱利利公司 | 包衣颗粒制剂 |
US20020035071A1 (en) * | 1997-07-08 | 2002-03-21 | Josef Pitha | Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites |
US20060116330A1 (en) * | 1997-07-08 | 2006-06-01 | The Iams Company | Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose |
US8563522B2 (en) * | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
AU779452B2 (en) * | 1999-12-28 | 2005-01-27 | Cipla Limited | New polymorphic forms of olanzapine |
US6348458B1 (en) | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
US6740753B2 (en) | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
US20030072731A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
US20030072729A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Christopher Szymczak | Simethicone as weight gain enhancer |
US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
GB0203061D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
WO2003086361A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rapidly dispersing solid oral compositions |
ATE500258T1 (de) | 2002-05-31 | 2011-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von olanzapin form i |
SI21270A (sl) * | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
US7029112B2 (en) * | 2002-08-05 | 2006-04-18 | Mars, Incorporated | Ink-jet printing on surface modified edibles and products made |
US8168170B2 (en) * | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
WO2005009407A2 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral pharmaceutical formulations of olanzapine |
EP1670441A4 (en) * | 2003-10-07 | 2012-05-02 | Andrx Pharmaceuticals Llc | FAST RESOLUTION FORMULATION |
CA2546200A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
US8877178B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
US7785635B1 (en) | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
US8894991B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
US20050152884A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
US20050158294A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
US7932249B2 (en) | 2005-01-05 | 2011-04-26 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
US20060240101A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Shubha Chungi | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine |
JP4938005B2 (ja) * | 2005-05-31 | 2012-05-23 | ザ・アイムス・カンパニー | ネコ科動物プロバイオティックであるラクトバシラス |
JP4938006B2 (ja) * | 2005-05-31 | 2012-05-23 | ザ・アイムス・カンパニー | ネコ科動物プロバイオティク・ビフィドバクテリア |
US20070014847A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-18 | Ahmed Salah U | Coated capsules and methods of making and using the same |
JP2009502807A (ja) * | 2005-07-22 | 2009-01-29 | ミリアド ジェネティクス, インコーポレイテッド | 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態 |
WO2007049304A2 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Jubilant Organosys Limited | Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same |
GB0522473D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
GB0522474D0 (en) | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
ES2279715B1 (es) * | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
US20070293479A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-12-20 | Osinga Niels J | Olanzapine pharmaceutical composition |
WO2008004033A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. | A stable olanzapine formulation with antioxidants |
AR063043A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-12-23 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica de olanzapina |
WO2008093303A2 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | The Iams Company | Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts |
DK2246051T3 (da) * | 2008-01-31 | 2014-01-13 | Kyorin Seiyaku Kk | Fremgangsmåde til fremstilling af oralt sig hurtigt opløsende tablet omfattende imidafenacin som aktiv bestanddel |
US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
US8505322B2 (en) * | 2009-03-25 | 2013-08-13 | Pax Scientific, Inc. | Battery cooling |
US20110048048A1 (en) * | 2009-03-25 | 2011-03-03 | Thomas Gielda | Personal Cooling System |
GB2473981B (en) * | 2009-03-25 | 2012-02-22 | Caitin Inc | Thermodynamic cycle for cooling a working fluid |
US20110051549A1 (en) * | 2009-07-25 | 2011-03-03 | Kristian Debus | Nucleation Ring for a Central Insert |
US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
US8365540B2 (en) * | 2009-09-04 | 2013-02-05 | Pax Scientific, Inc. | System and method for heat transfer |
WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
US9517212B1 (en) * | 2012-11-15 | 2016-12-13 | Chandra Zaveri | Medicated adhesive pad arrangement |
CN103919782B (zh) * | 2013-01-15 | 2016-12-28 | 天津药物研究院有限公司 | 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法 |
EP3043778B1 (en) * | 2013-09-13 | 2017-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical compositions containing refametinib |
CN107007559B (zh) * | 2017-04-21 | 2020-05-15 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法 |
CN110709061B (zh) * | 2017-06-02 | 2023-09-08 | Xeris药物公司 | 抗沉淀的小分子药物制剂 |
CN113143878A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-07-23 | 杭州新诺华医药有限公司 | 奥氮平组合物及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5229382A (en) | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
US4820522A (en) * | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
ZA922777B (en) * | 1991-04-29 | 1993-10-15 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical formulation containing dirithromycin |
JPH05194225A (ja) * | 1991-11-07 | 1993-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 安定化された抗潰瘍剤含有製剤 |
DE69329887T2 (de) * | 1992-05-29 | 2001-05-23 | Eli Lilly And Co., Ltd. | Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems |
SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
US5696115A (en) * | 1995-04-21 | 1997-12-09 | Eli Lilly And Company | Method for treating nicotine withdrawal |
-
1996
- 1996-03-12 CR CR5278A patent/CR5278A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-21 EG EG25196A patent/EG24077A/xx active
- 1996-03-22 AU AU54280/96A patent/AU696601B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 PT PT96301997T patent/PT733367E/pt unknown
- 1996-03-22 CZ CZ19973001A patent/CZ296007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 WO PCT/US1996/003918 patent/WO1996029995A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-22 AT AT96301997T patent/ATE206924T1/de active
- 1996-03-22 TW TW085103453A patent/TW426526B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 EP EP96301997A patent/EP0733367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 SI SI9630707T patent/SI1093815T1/xx unknown
- 1996-03-22 EP EP00204708A patent/EP1093815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 DE DE19681287T patent/DE19681287T1/de not_active Ceased
- 1996-03-22 PE PE1996000204A patent/PE44997A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SI SI9620041A patent/SI9620041A/sl unknown
- 1996-03-22 JP JP8529533A patent/JPH11502848A/ja active Pending
- 1996-03-22 CN CNB96192778XA patent/CN1178662C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 AT AT0902296A patent/AT405606B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DK DK96301997T patent/DK0733367T3/da active
- 1996-03-22 BR BR9607791A patent/BR9607791A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 GB GB9719817A patent/GB2313783B/en not_active Revoked
- 1996-03-22 RO RO97-01776A patent/RO118370B1/ro unknown
- 1996-03-22 AT AT00204708T patent/ATE284695T1/de active
- 1996-03-22 DK DK00204708T patent/DK1093815T3/da active
- 1996-03-22 HU HU9800410A patent/HU225269B1/hu unknown
- 1996-03-22 CA CA002216372A patent/CA2216372C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 TR TR97/01018T patent/TR199701018T1/xx unknown
- 1996-03-22 AP APAP/P/1997/001064A patent/AP679A/en active
- 1996-03-22 CH CH02246/97A patent/CH691217A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 UA UA97094738A patent/UA44766C2/uk unknown
- 1996-03-22 ZA ZA9602338A patent/ZA962338B/xx unknown
- 1996-03-22 EE EE9700328A patent/EE03551B1/xx unknown
- 1996-03-22 MY MYPI96001086A patent/MY113440A/en unknown
- 1996-03-22 DE DE69634053T patent/DE69634053T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 ES ES00204708T patent/ES2232379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 EA EA199700260A patent/EA000938B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 IL IL11761196A patent/IL117611A/en unknown
- 1996-03-22 KR KR1019970706592A patent/KR100408172B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PL PL96322579A patent/PL188316B1/pl unknown
- 1996-03-22 SI SI9630404T patent/SI0733367T1/xx unknown
- 1996-03-22 ES ES96301997T patent/ES2164837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 CO CO96014566A patent/CO4700474A1/es unknown
- 1996-03-22 DE DE69615887T patent/DE69615887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 NZ NZ306111A patent/NZ306111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AR AR33587496A patent/AR001405A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 SK SK1282-97A patent/SK283745B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PT PT00204708T patent/PT1093815E/pt unknown
- 1996-03-22 AR ARP960101877A patent/AR002720A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-09-20 US US08/716,922 patent/US5919485A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-30 LU LU90115A patent/LU90115B1/fr active
- 1997-09-05 SE SE9703206A patent/SE9703206L/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-09-16 LT LT97-149A patent/LT4350B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 BG BG101901A patent/BG62594B1/bg unknown
- 1997-09-22 FI FI973749A patent/FI973749A/fi unknown
- 1997-09-22 IS IS4565A patent/IS1903B/is unknown
- 1997-09-22 NO NO19974363A patent/NO320388B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 DK DK199701090A patent/DK173323B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 OA OA70083A patent/OA10511A/en unknown
- 1997-10-14 LV LVP-97-199A patent/LV11983B/en unknown
-
1998
- 1998-08-31 US US09/144,188 patent/US6190698B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-19 US US09/766,218 patent/US6780433B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-08 US US10/887,017 patent/US7229643B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5229382A (en) | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
LT4350B (lt) | 2-metil-tieno-benzodiazepino peroralinė vaisto forma | |
AU719788B2 (en) | Coated particle formulation | |
EP0946179B1 (en) | Use of olanzapine or a pharmaceutically acceptable salt for the manufacture of a medicament for the treatment of autism and mental retardation | |
EP0900085B1 (en) | Treatment of excessive aggression with olanzapine | |
MXPA97007186A (en) | Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20160322 |