EA000938B1 - Готовая препаративная форма 2-метилтиенобензодиазепина для перорального введения и способ её получения - Google Patents

Готовая препаративная форма 2-метилтиенобензодиазепина для перорального введения и способ её получения Download PDF

Info

Publication number
EA000938B1
EA000938B1 EA199700260A EA199700260A EA000938B1 EA 000938 B1 EA000938 B1 EA 000938B1 EA 199700260 A EA199700260 A EA 199700260A EA 199700260 A EA199700260 A EA 199700260A EA 000938 B1 EA000938 B1 EA 000938B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formulation
olanzapine
preparative
hydroxypropylcellulose
solid
Prior art date
Application number
EA199700260A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700260A1 (ru
Inventor
Джордж Рэндалл Кочрэн
Томми Клиффорд Моррис
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23624847&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000938(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199700260A1 publication Critical patent/EA199700260A1/ru
Publication of EA000938B1 publication Critical patent/EA000938B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Данное изобретение относится к прекрасной усовершенствованной фармацевтической готовой таблетированной препаративной форме 2-метил-4 -(4 -метил-1 -пиперазинил-10Н -тиено [2,3-Ь][1,5]-бензодиазепина, называемого далее оланзапином, и к способам ее изготовления.
Оланзапин обнаружил большие перспективы в лечении пациентов, страдающих психотическими заболеваниями, и в настоящее время изучается в указанных целях. Известны некоторые готовые таблетированные препаративные формы оланзапина, как описано в патенте США № 5229382. Однако в связи с неожиданно сильной активностью оланзапина сохраняется потребность в усовершенствованных готовых препаративных формах для перорального введения, которые не были бы чувствительны к влаге, благодаря метастабильной природе оланзапина, не имели бы нежелательную тенденцию оланзапина к изменению окраски (обесцвечиванию) в известных готовых таблетированных препаративных формах.
Данное изобретение относится к фармацевтически совершенным твердым готовым препаративным формам для перорального введения, содержащим оланзапин, тщательно смешанный с наполнителем, связующим, дезинтегратором, сухим связующим для обеспечения рыхлости и смазку; причем указанная твердая готовая препаративная форма для перорального введения покрыта полимером, выбранным из группы, состоящей из: гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера сложных диметиламиноэтилового и метакрилатметилового эфиров акриловой кислоты, сополимера этилакрилата и метилметакрилата, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы.
В частности, предпочтительно, чтобы полимерное покрытие не содержало полиэтиленгликоля.
Далее, изобретение относится к способу приготовления фармацевтически совершенной устойчивой твердой готовой препаративной формы оланзапина для перорального введения, имеющей полимерное покрытие, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера сложных диметиламиноэтилового и метакрилатметилового эфиров акриловой кислоты, сополимера этилакрилата и метилметакрилата, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы, включающему применение влажной грануляции с высоким сдвигающим усилием и сушки в псевдоожиженном слое.
Оланзапин, высокоактивное соединение, проявляющее перспективную активность для применения в лечении пациентов с психическими заболеваниями, имеет тенденцию к метастабильности, подвержено нежелательному в фармации изменению окраски и требует тщательности для обеспечения гомогенности конечной твердой готовой препаративной формы.
Заявители обнаружили, что оланзапин проявляет нежелательное изменение окраски при его контактировании с различными наполнителями, включая порошковые смеси. Кроме того, изменение окраски усиливается в обычных условиях на воздухе, при повышенных температурах и в условиях влажности.
Хотя явление изменения окраски не вызывает роста общего числа побочных веществ, коричневение и появление мраморного рисунка в целом не является фармацевтически приемлемым для коммерческих целей. Более того, изменение окраски, особенно беспокоит при назначении таблетированной формы пациенту, страдающему психическим заболеванием, поскольку такой пациент может быть особенно встревожен изменением внешнего вида его медикамента.
Заявители обнаружили, что покрытие твердой готовой препаративной формы для перорального введения полимером, выбранным из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера сложных диметиламиноэтилового и метикрилатметилового эфиров акриловой кислоты, сополимера этилакрилата и метилметакрилата, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы, в качестве внешнего покрывающего или предшествующего внешнему слою материала обеспечивает однородность, физическую устойчивость и эффективно предотвращает нежелательное явление изменения окраски готовой формы. Готовая форма в виде таблетки предпочтительна, однако, гранулы и т. п. также желательны.
Наиболее предпочтительными полимерными покрытиями являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза. Особенно предпочтительным полимерным покрытием является гидроксипропилметилцеллюлоза.
Особенно предпочтительно, чтобы готовая препаративная форма содержала наиболее стабильную безводную форму оланзапина, называемую далее формой II; однако приемлемы и другие формы оланзапина. Форма II имеет типичную картину диффракции рентгеновских лучей для порошка, представленную следующими межплоскостными расстояниями:
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141
3.9874 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007
Типичным примером рентгеновской дифракционной картины формы II является следующая, где d обозначает межличностные расстояния, a I/I1 - типичные относительные интенсивности:
d I/I1
1 0.2689 100.00
8.577 7.96
7.4721 1.41
7.125 6.50
6.1459 3.12
6.071 5.12
5.4849 0.52
5.2181 6.86
5.1251 2.47
4.9874 7.41
4.7665 4.03
4.7158 6.80
4.4787 14.72
4.3307 1 .48
4.2294 23.19
4.141 11.28
3.9873 9.01
3.7206 14.04
3.5645 2.27
3.5366 4.85
3.3828 3.47
3.2516 1 .25
3.134 0.81
3.0848 0.45
3.0638 1.34
3.0111 3.51
2.8739 0.79
2.8102 1 .47
2.7217 0.20
2.6432 1 .26
2.6007 0.77
Дифракционная картина рентгеновских лучей, представленная здесь, получена на рентгеновском дифрактометре для порошков Siemens D5000 с использованием в качестве источника излучения с длиной волны λ=1.541Α Ка меди.
Готовая форма данного изобретения предпочтительно содержит практически чистую форму II в качестве активного ингредиента.
Употребляемый здесь термин практически чистая обозначает форму II, ассоциированную менее чем с ~5% нежелательных полиморфных форм оланзапина (названных здесь нежелательными формами), предпочтительно менее чем с ~2% нежелательных форм и более предпочтительно менее чем с ~1%. Далее, практически чистая форма II может содержать менее ~0,5% побочных веществ, где побочные вещества обозначают нежелательные химические примеси или остатки растворителя или воды. В частности, практически чистая форма II предпочтительно содержит менее 0,05% ацетонитрила, более предпочтительно менее 0,005% ацетонитрила. Кроме того, форма II предпочтительно содержит менее 0,5% ассоциированной воды.
Применяемый здесь термин млекопитающие относится к классу млекопитающих высших позвоночных. Термин млекопитающие включает, но не ограничивается человеком. Термин лечение используется здесь для обозначения как профилактики определенных состояний, так и уменьшения интенсивности или ликвидации таких состояний.
Форма II является наиболее устойчивой из известных безводных форм оланзапина и поэтому важна для разработки коммерческой фармацевтически совершенной готовой формы. Оланзапин может образовывать нежелательные кристаллические формы в присутствии некоторых растворителей и наполнителей и поэтому при изготовлении композиций по данному изобретению наиболее желательно получать готовые формы, используя метод, не требующий растворения оланзапина. Желательная форма II может превращаться в менее желательные полиморфные формы при контактировании, например, с метиленхлоридом. Кроме того, например, полиэтиленгликоль при контакте с оланзапином вызывает нежелательное изменение окраски, в частности в присутствии влаги.
Заявители полагают, что способ прямого прессования сухой смеси или процессы сухого гранулирования для получения твердой готовой формы для перорального введения дают большие шансы, что будет получена низкая однородность доз. В свете высокоактивной природы оланзапина необходима устойчивая однородность доз. Заявители обнаружили, что водная, влажная грануляция с высоким сдвиговым усилием и сушка в ожиженном слое является наиболее эффективным способом приготовления фармацевтически совершенной устойчивой готовой формы для перорального введения.
Таблетки без покрытия хранятся в обычных условиях (приблизительно 23 °С и 40% влажности) в сосудах янтарного цвета из полиэтилена высокой плотности и не проявляют признаков изменения цвета через 24 месяца; однако, если сосуд открыт так, что таблетки соприкасаются с воздухом в обычных условиях, изменение окраски обнаруживается в течение 5 дней.
Новая твердая препаративная форма для перорального введения была получена с применением гидроксипропилметилцеллюлозного подслоя и белого цветного покрытия. Новая готовая форма не изменяет окраски через 90 дней хранения на открытой тарелке при 40°С, 60°С, 40°С/75% RH (относительной влажности), при обычной комнатной температуре с 75% RH или при обычной температуре с 85% RH. Гидроксипропилметилцеллюлозный слой, свободный от полиэтиленгликоля, наиболее предпочтилелен вследствие того, что на поверхности таблеток не происходит изменения окраски. Он обеспечивает эффективный барьер между белым цветным покрытием, которое представляет собой подходящую среду для нанесения отпечатков и цветной отделки продукта. Гидроксиметилпропилцеллюлозный подслой обеспечивает достаточный барьер, чтобы предотвратить изменение окраски, вызываемое полиэтиленгликолем, содержащимся в белом цветном покрытии. Была произведена альтернативная оценка рецептур белых пленочных покрытий, содержащих другие пластификаторы; однако ни одна из них не способна предотвратить изменение окраски при всех условиях испытаний через 90 дней хранения. Таким образом, гидроксипропилметилцеллюлозное покрытие или подслой являются важными компонентами фармацевтически совершенной твердой готовой оральной формы оланзапина.
С целью увеличения размера таблеток следовало выбрать разбавитель или наполнитель. Специалист может использовать известные методы подбора наполнителей с учетом их твердости, рыхлости и времени дезинтеграции, удовлетворяющих фармацевтическим целям. Наполнитель должен быть выбран таким образом, чтобы обеспечить таблетку такими характеристиками, которые желательны для пациента, а также согласуются с применяемыми методическими рекомендациями.
Одним из особенно предпочтительных разбавителей или наполнителей является лактоза. Для таких готовых препаративных форм подходящими являются различные формы лактозы, включая безводную, водную и высушенную распылением. Наиболее желательная форма лактозы может быть выбрана на основе желательной растворимости, однородности содержимого, твердости, рыхлости и времени дезинтеграции. Квалифицированному специалисту известны требования к твердости, рыхлости и времени дезинтеграции, и он может приспособить разбавитель или наполнитель, используя известные методики, для достижения желаемых физических характеристик.
Готовая препаративная форма должна содержать связующее для использования на стадии грануляции. Специалист может выбрать соответствующее связующее на основе подходящей вязкости и желаемой гидратации. Для применения на стадии грануляции в качестве связующего особенно предпочтительна гидроксипропилцеллюлоза. Гидроксипропилцеллюлоза может быть различной по размеру частиц. Для патентуемых готовых препаративных форм особенно предпочтительна тонко измельченная гидроксипропилцеллюлоза.
Желаемая готовая препаративная форма содержит дезинтегратор для использования в процессе грануляции, а также в сыпучем порошке для облегчения процесса дезинтеграции. Существуют различные подходящие марки, и марки могут быть выбраны на основе приемлемого разнообразия сортов. В частности, предпочтительным дезинтегратором является кросповидон. Сорт тонкоизмельченного кросповидона обеспечивает, в частности, желаемое постоянство сортов.
Специалист может выбрать соответствующее сухое связующее, используя известные методы. Такие связующие должны быть выбраны таким образом, чтобы обеспечить достижение удовлетворительной рыхлости (ломкости). Наиболее предпочтительна в качестве сухого связующего микрокристаллическая целлюлоза; однако могут быть выбраны другие подходящие сухие связующие. Указанная микрокристаллическая целлюлоза может быть в виде гранул.
Специалист может выбрать соответствующее смазывающее вещество для предотвращения слипания и ручной сортировки таблеток для механического прессования. Одним из предпочтительных смазывающих веществ является стеарат магния.
Специалист легко может выбрать другие соответствующие пленочные покрытия на основе водных дисперсий (красящих смесей) для нанесения поверх гидроксипропилметилцеллюлозного слоя. Обычно красящая смесь представляет собой сухую смесь ингредиентов, которая может быть диспергирована в воде и использована в виде водной дисперсии для пленочного покрытия твердой готовой препаративной формы. Одним из примеров типичной красящей смеси является смесь, содержащая гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и диоксид титана.
Для печати на конечной готовой препаративной форме используют различные известные специалистам съедобные чернила. Например, один из видов известных съедобных чернил содержит шеллак, этиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, пропиленгликоль, гидроксид аммония и голубой краситель, удовлетворяющий закону о пищевых продуктах и лекарственных веществах (FD&C Blue).
Наиболее предпочтительная твердая препаративная форма, имеющая в качестве подслоя гидроксипропилметилцеллюлозу, покрытая цветным покрытием и с нанесенной при помощи съедобных чернил печатью. При желании твердая готовая препаративная форма может быть отполирована с применением стандартных методов, таких как полирование карнаубским воском.
Оланзапин эффективен в широком диапазоне доз, актуальность вводимой дозы зависит от состояния, которое необходимо лечить. Например, при лечении взрослых людей могут применяться дозы от «0,25 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг и наиболее предпочтительно 1-20 мг в день. Обычно достаточна одна доза в день, хотя могут вводиться разделенные дозы. Для лечения заболеваний центральной нервной системы подходят дозы в пределах от 1 до 30 мг, предпочтительно 1-20 мг в день. Меченая радиоактивным изотопом форма II 2-метил-4-(4метил-1 -пиперазинил) -10Н-тиено -[2,3-b][ 1,5] бензодиазепина может быть определена в слюне и таким образом может служить для мониторинга соблюдения больным схемы лечения.
Предпочтительной готовой формой данного изобретения является твердая препаративная форма для перорального введения, содержащая от «1 до «20 мг оланзапина в качестве активно го ингредиента, причем указанная твердая форма покрыта гидроксипропилметилцеллюлозой. Особенно предпочтительна готовая препаративная форма для перорального введения, содержащая от 1 до 20 мг безводной формы II оланзапина в качестве эффективного количества активного ингредиента, причем указанная твердая готовая форма для перорального введения покрыта гидроксипропилметилцеллюлозой.
Наиболее предпочтительна твердая готовая препаративная форма для перорального введения, содержащаяся в упаковочных материалах, которые защищают готовую препаративную форму от влаги и света. Например, подходящими упаковочными материалами являются бутыли из полиэтилена высокой плотности янтарного цвета, стеклянные бутыли янтарного цвета и другие емкости, изготовленные из материала, препятствующего проникновению света. Наиболее предпочтительно, если упаковка содержит пакетик с осушителем. Емкость может быть запечатана алюминиевой фольгой, чтобы обеспечить необходимую защиту и повысить стабильность продукта.
Исследование таблеток с подслоем из гидроксипропилметилцеллюлозы, хранящихся в бутылях янтарного цвета с пакетиком с осушителем в жестких условиях, при 40°С/75% RH, в течение шести месяцев, показало их фармацевтически приемлемую стабильность при возрастании общего количества побочных соединений от 0,4 до «1,2%.
Материалы для данного изобретения могут быть куплены или получены путем различных процессов, хорошо известных среднему специалисту в этой области. Оланзапин может быть получен по способу, описанному Chakrabarti в патенте США № 5229382 ('382), который приводится здесь в виде ссылки. Наиболее желательно получить быструю растворимую препаративную форму, содержащую в основном чистую кристаллическую форму II. Такая практически чистая кристаллическая форма II оланзапина может быть получена по методике, описанной здесь в разделе Получение, приведенном ниже.
Методами, характеризующими соединения, являются, например, анализ картины рентгеновской диффракции порошка, термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), титрометрический анализ воды и анализ содержания растворителей методом Н1-ЯМР-спектроскопии.
Готовая препаративная форма изучалась с применением 13С-ЯМР-спектроскопии кроссполяризация с вращением под магическим углом (CP/MAS), чтобы удостовериться в том, что полиморфная форма II была практически чистой. Спектры были получены на спектрометре Varian Unity 400 mHz (400 МГц), работающем с частотой 100 577 МН на ядрах углерода, снабженном конечным объемным устройством и имеющем VT (вакуумные трубки) 5 мм или 7 мм для исследования в пробах CP/MAS. Условия проведения измерений были оптимизированы для формы П оланзапина и были следующими: частота импульса 4,5 мс при угле рефракции протона 90°С, время контакта 1,1 мс, частота повторного импульса 5 с, частота MAS 7,0 кГц, ширина спектральной линии 50 кГц и время поиска 50 мс. Химические сдвиги были отнесены к СН3 гексаметилбензола (d =17,3 ррт (частей на тысячу)) при замещении образца. Было установлено, что в процессе приготовления готовой препаративной формы, по изобретению, сохраняется практически чистая полиморфная форма II. Таким образом, готовая препаративная форма данного изобретения обеспечивает практически чистую форму II полиморфного оланзапина в фармацевтически совершенной готовой препаративной форме без нежелательных полиморфных превращений.
Следующие примеры приведены с целью иллюстрации и не ограничивают объем патентуемого изобретения.
Изготовление 1
Промежуточное соединение 1
В подходящую трехгорлую колбу загружают:
диметилсульфоксид (аналитический) 6 объемов промежуточное соединение 1 75 г
N-метилпиперазин (реагент) 6 эквивалентов
Промежуточное соединение 1 может быть получено с применением методов, известных на практике. Например, способ получения промежуточного соединения 1 приведен в патенте '382. Ниже поверхности жидкости подведена трубка для подачи азота с целью удаления аммиака, образующегося в процессе реакции. Реакционную смесь нагревали до 120°С и выдерживали при этой температуре в течение всей реакции. За ходом реакции следили методом ЖХВР до тех пор, пока <5% промежуточного соединения 1 оставалось непрореагировавшим. После завершения реакции смесь медленно охлаждали до 20°С (около 2 ч). Реакционную смесь затем перемещали в соответствующую трехгорлую круглодонную колбу и водяную баню. К полученному раствору при перемешивании прибавляли 1 0 объемов метанола, и смесь перемешивали при 20°С 30 мин. Затем медленно добавляли 3 объема воды более чем за ~30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и перемешивали 30 мин. Продукт отфильтровывали, и влажный отжатый осадок на фильтре промывали охлажденным метанолом. Влажный отжатый осадок на фильтре сушили в вакууме при 45°С в течение ночи. Продукт был идентифицирован как технический оланзапин.
Выход: 76,7%, чистота: 98,1%. Изготовление 2
Форма II
Образец 270 г технического 2-метил-4-(4метил-1 -пиперазинил)-10Н-тиено [2,3-b][ 1,5] бензодиазепина суспендировали в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревали до 76°С и выдерживали при 76°С 30 мин. Затем смеси давали остыть до 25°С. Полученный продукт отделяли фильтрованием в вакууме. Продукт был идентифицирован как форма II рентгеновским анализом порошка. Выход: 1 97 г.
Описанный выше процесс получения формы II обеспечивает фармацевтически совершенный продукт, имеющий чистоту >97%, общее количество побочных веществ <0,5% и выход выделенного продукта >73%.
Пример 1 .
Порцию гидроксипропилцеллюлозы растворяли в очищенной воде с образованием раствора для грануляции. Оставшуюся гидроксипропилцеллюлозу (всего 4,0% вес./вес. (мас.%) от конечного веса таблетки), которая имела наивысшую степень измельчения, объединяли с оланзапином (1,18 мас.%), лактозой (79,32 мас.%) и порцией кросповидона (5 мас.%) в грануляторе с высоким сдвиговым усилием. Все ингредиенты тщательно просеивали перед их добавлением и сухим перемешиванием в грануляторе. Полученную смесь затем гранулировали с раствором гидроксипропилцеллюлозы в грануляторе с высоким сдвиговым усилием. Грануляцию проводили влажным способом до нужных размеров с применением стандартных методов. Влажные гранулы затем сушили в псевдоожиженном слое и сортировали по размерам. Материал затем помещали в барабанный миксер.
Сыпучий порошок, состоящий из микрокристаллической целлюлозы (гранулированной) (10 мас.%), стеарата магния (0,5 мас.%) и остального кросповидона прибавляли к рассортированному по размерам гранулированному составу. Смесь перемешивали и прессовали на соответствующей установке для прессования таблеток.
Подслой.
Г идроксипропилметилцеллюлозу (10 мас.%) смешивали с очищенной водой для образования раствора. Сердцевины таблеток делили на приблизительно равные части и наносили покрытие путем разбрызгивания раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Операцию выполняли в перфорированном потоке для нанесения покрытий.
Нанесение покрытия на сердцевины таблеток.
Красящую смесь белого пигмента (гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, полисорбата 80 и диоксида титана) смешивали с очищенной водой для образования покрывающей суспензии. Таблетки с подслоем делили на приблизительно равные части и наносили покрытие путем разбрызгивания описанной выше суспензии. Операцию выполняли в перфорированном лотке для нанесения покрытий.
Покрытые таблетки слегка посыпали карнаубским воском и отпечатывали на них соответствующее обозначение.
Пример 2.
Процесс, подробно описанный выше в примере 1 , повторяли с использованием следующих ингредиентов с целью получения фармацевтически совершенных таблетированных готовых препаративных форм, содержащих 1 , 2,5, 5, 7,5 и 1 0 мг оланзапина в каждой таблетке соответственно:
мг оланзапина в таблетке
Названия ингредиентов Количество (мг/на таблетку)
Активный ингредиент оланзапин 1,0
Другие ингредиенты: 67,43
лактоза
гидроксипропилцеллюлоза 3,40
кросповидон 4,25
микрокристаллическая целлюлоза 8,50
стеарат магния 0,42
Подслой: гидроксипропилметилцеллюлоза 1,70
Покрытие: красящая смесь белого пигмента 3,47
Полирование: карнаубский воск следы
Печать: съедобные голубые чернила следы
Оланзапина 2,5 мг в таблетке
Названия ингредиентов Количество (мг/ на таблетку)
Активный ингредиент оланзапин 2,5
Другие ингредиенты: 102,15
лактоза
гидроксипропилцеллюлоза 5,20
кросповидон 6,50
микрокристаллическая целлюлоза 13,00
стеарат магния 0,65
Подслой: гидроксипропилметилцеллюлоза 2,60
Покрытие: красящая смесь белого пигмента 5,30
Полирование: карнаубский воск следы
Печать: съедобные голубые чернила следы
Оланзапина 5,0 мг в таблетке
Названия ингредиентов Количество (мг/на таблетку)
Активный ингредиент: оланзапин 5,00
Другие ингредиенты:
лактоза 156,00
гидроксипропилцеллюлоза 8,00
кросповидон 10,00
микрокристаллическая целлюлоза 20,00
стеарат магния 1,00
Подслой: гидроксипропилметилцеллюлоза 4,00
Покрытие: красящая смесь белого пигмента 8,16
Полирование: карнаубский воск Печать: съедобные голубые чернила следы
следы
Оланзапина 7,5 мг в таблетке
Названия ингредиентов Количество (мг/на таблетку
Активный ингредиент: оланзапин 7,50
Другие ингредиенты:
лактоза 234,00
гидроксипропилцеллюлоза 12,00
кросповидон 15,00
микрокристаллическая целлюлоза 30,00
стеарат магния 1,50
Подслой: гидроксипропилметилцеллюлоза 6,00
Покрытие: красящая смесь белого пигмента 12,24
Полирование: карнаубский воск Следы
Печать: съедобные голубые чернила Следы
Оланзапина 10,0 мг в таблетке
Названия ингредиентов Количество (мг/на таблетку)
Активный ингредиент: оланзапин 10,00
Другие ингредиенты:
лактоза 312,00
гидроксипропилцеллюлоза 16,00
кросповидон 20,00
микрокристаллическая целлюлоза 40,00
стеарат магния 2,00
Подслой: гидроксипропилметилцеллюлоза 8,00
Покрытие: красящая смесь белого пигмента 16,32
Полирование: карнаубский воск следы
Печать: съедобные голубые чернила следы

Claims (7)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Твердая готовая препаративная форма для перорального введения, содержащая оланзапин в качестве активного ингредиента, тщательно смешанный с наполнителем, связующим, дезинтегратором, сухим связующим для обеспечения необходимой рыхлости и смазкой, отличающаяся тем, что твердая препаративная форма для перорального введения покрыта полимером, выбранным из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера сложных диметиламиноэтилового и метакрилатметилового эфиров акриловой кислоты, сополимера этилакрилата и метилметакрилата, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы.
2.6007
15. Способ приготовления устойчивой твердой препаративной формы для перорального введения, содержащей в качестве активного ингредиента оланзапин и имеющей полимерное покрытие, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, натрийкарбоксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера сложных диметиламиноэтилового и метакрилатметилового эфиров акриловой кислоты, сополимера этилакрилата и метилметакрилата, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы, включающий влажную грануляцию с высоким сдвиговым усилием и сушку в псевдоожиженном слое.
16. Способ по п.15, где оланзапин является практически чистой полиморфной формой II, имеющей типичную картину диффракции рентгеновских лучей для порошка, представленную следующими межплоскостными расстояниями:
d (А)
10.2689
8.577
7.4721
2.6432
2.7217
2.8102
2.8739
2. Препаративная форма по п.1, в которой полимерное покрытие выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы.
3.0111
3.0638
3.0848
3.134
3.2516
3.3828
3.5366
3.5645
3.7206
3.9873
3. Препаративная форма по п.2, в которой полимерным покрытием является гидроксипропилметилцеллюлоза.
4.141
4.2294
4.3307
4.4787
4.7158
4.7665
4.9874
4. Препаративная форма по пп.1-3, в которой полимерное покрытие свободно от пропиленгликоля.
5.1251
5.2181
5.4849
5. Препаративная форма по п.4, в которой наполнителем является лактоза.
6.071
6.1459
6. Препаративная форма по п.4, в которой связующим является гидроксипропилцеллюлоза, а дезинтегрантом - кросповидон.
7. Препаративная форма по п.1, в которой сухим связующим является микрокристаллическая целлюлоза.
8. Препаративная форма по п.1, в которой смазкой является стеарат магния.
9. Препаративная форма по п.1, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза является подслоем, который далее покрыт пленочным слоем из водной дисперсии.
10. Препаративная форма по п.9, в которой на твердую препаративную форму нанесен отпечаток с помощью съедобных чернил.
11. Препаративная форма по п.9, содержащая от «1 до «3 мас.% оланзапина; от «69.5 до «87.5 мас.% лактозы; от «3,5 до «4,5 мас.% гидроксипропилцеллюлозы; от «4 до «6 мас.% кросповидона; от « 9 до « 11 мас.% микрокристаллической целлюлозы; и от « 0,25 до «1% стеарата магния.
12. Препаративная форма по п.1, где твердая препаративная форма выполнена в виде таблеток.
13. Препаративная форма по п.12, где каждая таблетка содержит дозу оланзапина, выбранную из группы, состоящей из 1; 2,5; 5; 7,5; 1 0; 1 5 и 20 мг.
14. Препаративная форма по п.1, где оланзапин является практически чистой полиморфной формой II, имеющей типичную картину диффракции рентгеновских лучей для порошка, представленную следующими межплоскостными расстояниями:
d (А)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
7.125 3.134 6.1459 3.0848 6.071 3.0638 5.4849 3.0111 5.2181 2.8739 5.1251 2.8102 4.9874 2.7217 4.7665 2.6432 4.7158 2.6007 4.4787 17. Применение твердой препаративной 4.3307 формы оланзапина по п.1 для лечения состоя- 4.2294 ний, выбранных из группы, состоящей из психо- 4.141 за, шизофрении, подобных шизофрении рас- 3.9873 стройств, слабой тревожности и острого маниа- 3.7206 кального синдрома. 3.5645 1 8. Применение твердой препаративной 3.5366 формы оланзапина по п. 1 для лечения желудоч- 3.3828 но-кишечных заболеваний. 3.2516
EA199700260A 1995-03-24 1996-03-22 Готовая препаративная форма 2-метилтиенобензодиазепина для перорального введения и способ её получения EA000938B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41046595A 1995-03-24 1995-03-24
PCT/US1996/003918 WO1996029995A1 (en) 1995-03-24 1996-03-22 Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700260A1 EA199700260A1 (ru) 1998-02-26
EA000938B1 true EA000938B1 (ru) 2000-06-26

Family

ID=23624847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700260A EA000938B1 (ru) 1995-03-24 1996-03-22 Готовая препаративная форма 2-метилтиенобензодиазепина для перорального введения и способ её получения

Country Status (46)

Country Link
US (4) US5919485A (ru)
EP (2) EP0733367B1 (ru)
JP (1) JPH11502848A (ru)
KR (1) KR100408172B1 (ru)
CN (1) CN1178662C (ru)
AP (1) AP679A (ru)
AR (2) AR001405A1 (ru)
AT (3) ATE206924T1 (ru)
AU (1) AU696601B2 (ru)
BG (1) BG62594B1 (ru)
BR (1) BR9607791A (ru)
CA (1) CA2216372C (ru)
CH (1) CH691217A5 (ru)
CO (1) CO4700474A1 (ru)
CR (1) CR5278A (ru)
CZ (1) CZ296007B6 (ru)
DE (3) DE19681287T1 (ru)
DK (3) DK0733367T3 (ru)
EA (1) EA000938B1 (ru)
EE (1) EE03551B1 (ru)
EG (1) EG24077A (ru)
ES (2) ES2232379T3 (ru)
FI (1) FI973749A (ru)
GB (1) GB2313783B (ru)
HU (1) HU225269B1 (ru)
IL (1) IL117611A (ru)
IS (1) IS1903B (ru)
LT (1) LT4350B (ru)
LU (1) LU90115B1 (ru)
LV (1) LV11983B (ru)
MY (1) MY113440A (ru)
NO (1) NO320388B1 (ru)
NZ (1) NZ306111A (ru)
OA (1) OA10511A (ru)
PE (1) PE44997A1 (ru)
PL (1) PL188316B1 (ru)
PT (2) PT733367E (ru)
RO (1) RO118370B1 (ru)
SE (1) SE9703206L (ru)
SI (3) SI1093815T1 (ru)
SK (1) SK283745B6 (ru)
TR (1) TR199701018T1 (ru)
TW (1) TW426526B (ru)
UA (1) UA44766C2 (ru)
WO (1) WO1996029995A1 (ru)
ZA (1) ZA962338B (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
CN1230883A (zh) * 1996-09-24 1999-10-06 伊莱利利公司 包衣颗粒制剂
US20020035071A1 (en) * 1997-07-08 2002-03-21 Josef Pitha Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites
US20060116330A1 (en) * 1997-07-08 2006-06-01 The Iams Company Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose
US8563522B2 (en) * 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
AU779452B2 (en) * 1999-12-28 2005-01-27 Cipla Limited New polymorphic forms of olanzapine
US6348458B1 (en) 1999-12-28 2002-02-19 U & I Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of olanzapine
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US20030072731A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing starch or dextrin
US20030072729A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Christopher Szymczak Simethicone as weight gain enhancer
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
WO2003086361A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rapidly dispersing solid oral compositions
ATE500258T1 (de) 2002-05-31 2011-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von olanzapin form i
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
US7029112B2 (en) * 2002-08-05 2006-04-18 Mars, Incorporated Ink-jet printing on surface modified edibles and products made
US8168170B2 (en) * 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
WO2005009407A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of olanzapine
EP1670441A4 (en) * 2003-10-07 2012-05-02 Andrx Pharmaceuticals Llc FAST RESOLUTION FORMULATION
CA2546200A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
US8877178B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US7785635B1 (en) 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US8894991B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US20050152884A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
US20050158294A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
ES2253091B1 (es) * 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
US7932249B2 (en) 2005-01-05 2011-04-26 Eli Lilly And Company Olanzapine pamoate dihydrate
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
US20060240101A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-26 Shubha Chungi Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
JP4938005B2 (ja) * 2005-05-31 2012-05-23 ザ・アイムス・カンパニー ネコ科動物プロバイオティックであるラクトバシラス
JP4938006B2 (ja) * 2005-05-31 2012-05-23 ザ・アイムス・カンパニー ネコ科動物プロバイオティク・ビフィドバクテリア
US20070014847A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-18 Ahmed Salah U Coated capsules and methods of making and using the same
JP2009502807A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態
WO2007049304A2 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Jubilant Organosys Limited Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same
GB0522473D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
GB0522474D0 (en) 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
ES2279715B1 (es) * 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
US20070293479A1 (en) * 2006-05-18 2007-12-20 Osinga Niels J Olanzapine pharmaceutical composition
WO2008004033A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. A stable olanzapine formulation with antioxidants
AR063043A1 (es) * 2006-09-29 2008-12-23 Synthon Bv Composicion farmaceutica de olanzapina
WO2008093303A2 (en) 2007-02-01 2008-08-07 The Iams Company Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts
DK2246051T3 (da) * 2008-01-31 2014-01-13 Kyorin Seiyaku Kk Fremgangsmåde til fremstilling af oralt sig hurtigt opløsende tablet omfattende imidafenacin som aktiv bestanddel
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
US8505322B2 (en) * 2009-03-25 2013-08-13 Pax Scientific, Inc. Battery cooling
US20110048048A1 (en) * 2009-03-25 2011-03-03 Thomas Gielda Personal Cooling System
GB2473981B (en) * 2009-03-25 2012-02-22 Caitin Inc Thermodynamic cycle for cooling a working fluid
US20110051549A1 (en) * 2009-07-25 2011-03-03 Kristian Debus Nucleation Ring for a Central Insert
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
US8365540B2 (en) * 2009-09-04 2013-02-05 Pax Scientific, Inc. System and method for heat transfer
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9517212B1 (en) * 2012-11-15 2016-12-13 Chandra Zaveri Medicated adhesive pad arrangement
CN103919782B (zh) * 2013-01-15 2016-12-28 天津药物研究院有限公司 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法
EP3043778B1 (en) * 2013-09-13 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing refametinib
CN107007559B (zh) * 2017-04-21 2020-05-15 浙江京新药业股份有限公司 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法
CN110709061B (zh) * 2017-06-02 2023-09-08 Xeris药物公司 抗沉淀的小分子药物制剂
CN113143878A (zh) * 2021-03-19 2021-07-23 杭州新诺华医药有限公司 奥氮平组合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
US4172831A (en) * 1974-11-26 1979-10-30 Lilly Industries Limited Thieno-benzodiazepines
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4820522A (en) * 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
ZA922777B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical formulation containing dirithromycin
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
DE69329887T2 (de) * 1992-05-29 2001-05-23 Eli Lilly And Co., Ltd. Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US5696115A (en) * 1995-04-21 1997-12-09 Eli Lilly And Company Method for treating nicotine withdrawal

Also Published As

Publication number Publication date
HU225269B1 (en) 2006-08-28
TW426526B (en) 2001-03-21
DK173323B1 (da) 2000-07-24
CO4700474A1 (es) 1998-12-29
CZ296007B6 (cs) 2005-12-14
SI0733367T1 (en) 2002-06-30
AT405606B (de) 1999-10-25
AP679A (en) 1998-09-28
IS4565A (is) 1997-09-22
US6190698B1 (en) 2001-02-20
DE69615887T2 (de) 2002-04-11
PE44997A1 (es) 1997-10-23
CA2216372C (en) 2007-11-20
FI973749A0 (fi) 1997-09-22
KR19980703189A (ko) 1998-10-15
ATE206924T1 (de) 2001-11-15
BG101901A (en) 1998-10-30
ES2164837T3 (es) 2002-03-01
AU5428096A (en) 1996-10-16
ATA902296A (de) 1999-02-15
CN1178662C (zh) 2004-12-08
DE69634053T2 (de) 2005-12-22
TR199701018T1 (xx) 1998-01-21
US6780433B2 (en) 2004-08-24
CN1179102A (zh) 1998-04-15
LT4350B (lt) 1998-05-25
EP0733367B1 (en) 2001-10-17
SE9703206D0 (sv) 1997-09-05
US20010018071A1 (en) 2001-08-30
NO974363D0 (no) 1997-09-22
EP1093815B1 (en) 2004-12-15
CZ300197A3 (en) 1997-12-17
PT733367E (pt) 2002-03-28
DK0733367T3 (da) 2001-11-26
NZ306111A (en) 1999-02-25
CA2216372A1 (en) 1996-10-03
BR9607791A (pt) 1998-07-07
ES2232379T3 (es) 2005-06-01
FI973749A (fi) 1997-09-22
EE03551B1 (et) 2001-12-17
NO320388B1 (no) 2005-11-28
JPH11502848A (ja) 1999-03-09
EP1093815A1 (en) 2001-04-25
AU696601B2 (en) 1998-09-17
LT97149A (en) 1998-01-26
IL117611A (en) 2002-05-23
IS1903B (is) 2003-11-20
SI9620041A (sl) 1998-06-30
PT1093815E (pt) 2005-03-31
MY113440A (en) 2002-02-28
NO974363L (no) 1997-11-17
PL188316B1 (pl) 2005-01-31
UA44766C2 (uk) 2002-03-15
MX9707186A (es) 1997-11-29
US20050085462A1 (en) 2005-04-21
EG24077A (en) 2008-05-11
LV11983A (lv) 1998-03-20
LU90115B1 (fr) 1997-09-10
GB2313783B (en) 1998-11-18
DE19681287T1 (de) 1998-03-19
AP9701064A0 (en) 1997-10-31
US5919485A (en) 1999-07-06
SE9703206L (sv) 1997-09-05
ZA962338B (en) 1997-09-22
ATE284695T1 (de) 2005-01-15
EP0733367A1 (en) 1996-09-25
DE69634053D1 (de) 2005-01-20
PL322579A1 (en) 1998-02-02
SK128297A3 (en) 1998-03-04
CH691217A5 (de) 2001-05-31
EE9700328A (et) 1998-06-15
BG62594B1 (bg) 2000-03-31
OA10511A (en) 2002-04-24
WO1996029995A1 (en) 1996-10-03
DK109097A (da) 1997-11-12
DE69615887D1 (de) 2001-11-22
LV11983B (en) 1998-07-20
GB2313783A (en) 1997-12-10
SI1093815T1 (en) 2005-06-30
EA199700260A1 (ru) 1998-02-26
HUP9800410A2 (hu) 1998-07-28
CR5278A (es) 1996-07-04
IL117611A0 (en) 1996-07-23
RO118370B1 (ro) 2003-05-30
GB9719817D0 (en) 1997-11-19
HUP9800410A3 (en) 2000-01-28
DK1093815T3 (da) 2005-04-25
KR100408172B1 (ko) 2004-02-18
SK283745B6 (sk) 2003-12-02
AR001405A1 (es) 1997-10-22
US7229643B2 (en) 2007-06-12
AR002720A1 (es) 1998-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000938B1 (ru) Готовая препаративная форма 2-метилтиенобензодиазепина для перорального введения и способ её получения
AU719788B2 (en) Coated particle formulation
KR100399688B1 (ko) 2-메틸-티에노-벤조디아제핀의결정형및그의제조방법
EP0733368A1 (en) Granule fomulation for olanzapine
MXPA97007186A (en) Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU