UA44766C2 - Тверда пероральна лікарська форма, до складу якої входить оланзапін, та спосіб її виготовлення - Google Patents
Тверда пероральна лікарська форма, до складу якої входить оланзапін, та спосіб її виготовлення Download PDFInfo
- Publication number
- UA44766C2 UA44766C2 UA97094738A UA97094738A UA44766C2 UA 44766 C2 UA44766 C2 UA 44766C2 UA 97094738 A UA97094738 A UA 97094738A UA 97094738 A UA97094738 A UA 97094738A UA 44766 C2 UA44766 C2 UA 44766C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- olanzapine
- dosage form
- form according
- hydroxypropylmethylcellulose
- pharmaceutical form
- Prior art date
Links
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 31
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 27
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 26
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 13
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003973 paint Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 2
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BPWBNVRKXAUNCY-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C BPWBNVRKXAUNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Винахід стосується фармацевтичної твердої пероральної лікарської форми оланзапіну, в якій полімерне покриття не містить поліетиленгліколь, та спосіб виготовлення такої лікарської форми.
Description
Опис винаходу
Цей винахід надає поліпшену фармацевтично вдалу таблетовану лікарську форму 2 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-Л!ЇОН-тіено|2,3-51(11,5|бенздіазепіна, яка надалі йменується оланзапіном, та способи її виготовлення.
Оланзапін виявився багатообіцяючим препаратом при лікуванні психопатичних хворих і зараз піддається випробуванням з цією метою. Певні таблетовані лікарські форми оланзапіну є відомі, наприклад, описані у патенті США Мо5229382. Необхідні були, однак, поліпшені пероральні форми, враховуючи чутливу до вологи, 70 метастабільну природу оланзапіну, схильність оланзапіну до небажаного обезбарвлення у відомій таблетованій лікарській формі та внаслідок вражаючої ефективної природи оланзапіну.
Заявлений винахід надає фармацевтично вдалу тверду пероральну лікарську форму, до складу якої входить оланзапін, старанно змішаний з заповнювачем, в'яжучою речовиною, подрібником, сухою в'яжучою речовиною для надання крихкості, та змащувальною речовиною; де подібна тверда пероральна лікарська форма покрита 12 полімером, який вибирають з групи, до складу якої входить гідроксіпропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, метилгідроксіегилцелюлоза, натрійкарбоксиметильована целюлоза, гідроксіпропілцелюлоза, полівінілпіролідон, сополімер ефіру діметиламіноетилметакрилатметилакрилатної кислоти, метилцелюлоза та етилцелюлоза.
Особлива перевага надається тому, щоб до складу полімерної оболонки не входив поліетиленгліколь.
Далі, винахід надає метод утворення фармацевтично вдалої стабільної твердої пероральної лікарської форми оланзапіну, яка має полімерну оболонку, вибрану з групи, до складу якої входить гідроксіпропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, метилгідроксіетгилцелюлоза, натрійкарбоксиметильована целюлоза, гідроксіпропілцелюлоза, полівінілпіролідон, сополімер ефіру діметиламіноетилметакрилатметилакрилатної кислоти, метилцелюлоза та етиленцелюлоза, який включає використання вологого гранулювання з високим деформуванням зміщення та процесу сушення у с псевдоожиженому шарі. Ге)
Оланзапін, ефективна сполука, що демонструє багатообіцяючу активність при лікуванні психопатичних хворих, має схильність до метастабільності, зазнає фармацевтично небажаного обезбарвлення та потребує дбання для забезпечення однорідності готової твердої лікарської форми.
Заявники відкрили, що оланзапін зазнає небажаного обезбарвлення, контактуючи з певними наповнювачами, о до числа яких входять порошкові суміші. Далі, обезбарвлення посилюється умовами довколишнього повітря, Ге) підвищеними температурами та вологим середовищем.
Незважаючи на те, що явище обезбарвлення не веде до підвищення кількості загальних споріднених - речовин, брунатний колір та поплямований зовнішній вигляд, загалом, вважаються фармацевтично «І несприйнятливими для комерційних цілей. Далі, обезбарвлення викликає особливу турботу, коли патентована
Зо лікарська форма призначена психопатичному хворому, котрий може бути особливо схвильованим зміною М зовнішнього вигляду його лікарського препарату.
Заявники відкрили, що покриття твердої пероральної лікарської форми полімером, який обрано з групи, до складу якої входить гідроксіпропилметилцелюлоза, гідроксіегилцелюлоза, метилгідроксіетилцелюлоза, « натрійкарбоксиметильована целюлоза, гідроксіпропілцелюлоза, полівінілпіролідон, сополімер ефіру З 740 діметиламіноетилметакрилатметилакрилатної кислоти, метилцелюлоза та етилцелюлоза у вигляді оболонки с або підпокривного шару, забезпечує однорідну фізичну стійкість та ефективно попереджує небажане явище
Із» обезбарвлення лікарської форми. Найкращою є лікарська форма у вигляді таблетки; однак, можлива також гранульована лікарська форма і таке інше.
Найбільша перевага надається полімерним оболонкам з гідроксіпропилметилцелюлози, гідроксіпропілцелюлози, метилцелюлози та етилцелюлози. Полімерною оболонкою, якій надається особлива шк перевага, є гідроксіпропілметилцелюлоза. «їз» Особлива перевага надається тому, щоб до складу лікарською форми входила найбільш стійка безводна форма оланзапіну, яку у цьому описанні називають Формою ІІ; передбачають, однак, і інші форми оланзапіну. 7 Форма ІІ має типову дебаєграму, що представлена наступними міхплощинними відстанями:
Ге»! 20 Типовий приклад дебаєграми для Формули ІІ наведено далі, де а представляє міжплощинну відстань, а ІЛ 4 - типову відносну інтенсивність. 42) ач 10,2689 100,0 29 вт 786 (Ф. 7АТт21 1 юю 7,125 6,50 61459 3,12 6,071 512 бо 54849 0,52 52181 3,86 51251 247 49874 71 4,71665 4,03 б5 47158. 6,8
ААТВТ 14,72 43307. 1,48 4,2294 23,19 4,141 11,28 3,9873 9,01 3,7206 14,04 3,5645 2,27 3,5366 4,85 3,3828 ЗАТ 3,2516 1,25 3,134 081 3,848 045 3,0638 1,34 3,0111 3,51 2,8739 0,79 2,8102 147 2,1217. 0,20 2,432 1,26 2,8007. 0,77
Представлені дебаєграми було отримано за допомогою рентгенівського дифрактомеру Зіетепз Ю5О000, який має мідне джерело випромінювання Ко; з довжиною хвилі 7, - 1,541Е.
До складу лікарської форми винаходу, якій надається перевага, як активний інгредієнт входить, по суті, сем чиста Форма ІІ. о
Термін "по суті, чиста", який використовують у цьому описанні, означає Форму ІЇ, пов'язану менш, ніж з 590 небажаної поліморфної форми оланзапіну (яку у цьому описі називають "Небажаною формою"), переважно, менш ніж з 295 Небажаної Форми, і ще більш переважно, менш ніж з 195 Небажаної Форми. Далі, до складу "по суті, чистої" Форми ІІ входить менш ніж, приблизно, 0,595 споріднених речовин, де терміном "споріднені «(О речовини" позначають небажані хімічні домішки, залишковий розчинник або воду. Зокрема, до складу "по суті, с чистої" Форми ІІ, переважно, входять менш, ніж, приблизно, 0,0595 від вмісту ацетонітрилу. Додатково, до складу Форми ІЇ, переважно, входить менш, ніж 0,595 пов'язаної води. -
Термін "ссавці", який використовують у цьому описанні, означає клас ссавців вищих хребетних. Термін « "ссавці" включає, але не обмежується, людину. Термін "лікування", який використовують у цьому описі, включає профілактику згаданого стану, поліпшення або ліквідацію стану після його встановлення. «І
Форма І! є найбільш стійкою безводною формою оланзапіну з числа відомих і, внаслідок цього, важливою для комерційної розробки фармацевтично вдалих лікарських форм. Оланзапін може утворювати небажану кристалічну форму у присутності деяких розчинників та наповнювачів, отож при виготовленні композицій « винаходу найбільш бажаним є приготування лікарської форми з використанням методу, який не потребує розчинення оланзапіну. Необхідна Форма ІІ, у разі контактування, наприклад, з метиленхлоридом, може - с перетворюватися у менш бажані полиморфні форми. У додаток до цього, наприклад, поліетиленгліколь, в контактуючий з оланзапіном, викликає небажане обезбарвлення, особливо в умовах підвищеної вологості. я Заявники гадають, що процес прямого пресування сухої суміші або процес сухого гранулювання для приготування твердих пероральних лікарських форм створюють значні передумови утворення неоднорідності дози. Зважаючи на сильнодіючу природу оланзапіну, обов'язковою умовою є постійна однорідність дози. ї Відповідно до цього винаходу заявники відкрили, що найбільш активним методом виготовлення фармацевтично їх вдалих стійких пероральних лікарських форм оланзапіну є волога грануляція з високим деформуванням зміщення та висушуванням у псевдозрідженому шарі. -і При збереженні безооболонкових таблеток в умовах довколишнього середовища (приблизно, 237С та 4090
Фу 50 відносної вологості) у флаконах з поліетилену високої щільності, жовтого кольору впродовж 24 місяців, ознак обезбарвлення виявлено не було; однак, коли флакони було відкрито, завдяки чому таблетки було піддано 4; впливу повітря довколишнього середовища, обезбарвлення відбулося у межах 5 днів.
Було виготовлено названу тверду пероральну лікарську форму з використанням підпокровного шару з гідроксіпропилметилцелюлози та оболонки білого кольору. Нова лікарська форма не втрачала кольору після 90
Днів зберігання на відкритому піддоні при 40"С, 60"С, 40"С/7595 відносній вологості, температурі довколишнього о середовища та 7595 відносній вологості, або ж при температурі довколишнього середовища та 8595 відносній вологості. Оболонці з гідроксіпропилметилцелюлози, яка є вільною від поліетиленгліколю, надається велика іме) перевага задля попередження обезбарвлення поверхні таблетки. Цим забезпечується ефективний бар'єр між оболонкою білого кольору, яка є придатним середовищем для нанесення написів, та кольоровою обгорткою бо продукту. Оболонка з гідроксіпропилметилцелюлози є достатньою перепоною, що попереджає обезбарвлення внаслідок присутності поліетиленгліколю у оболонці білого кольору. Випробували альтернативні лікарські форми з оболонками білого кольору, до складу яких входили альтернативні пластифікатори; однак, жодна з них не попередила обезбарвлення при усіх дослідних умовах після 90-денного збереження. Таким чином, оболонка або підкрівний шар з гідроксіпропилметилцелюлози є вражаючою та важливою складовою фармацевтично вдалих 65 твердих пероральних лікарських форм оланзапіну.
Розчинник або заповнювач повинен підбиратися таким чином, щоб забезпечити підвищення розмірів таблетки. Фахівець може використовувати знані методи при виборі заповнювача, який забезпечує твердість, крихкість та час розпадання, які є задовільними для фармацевтичного використання. Заповнювач повинен підбиратися таким чином, щоб забезпечувалось отримання таблетки, властивості якої відповідають потребам
Хворого, а також задовольняють вимогам діючого законодавства.
Одним з розріджувачів або заповнювачів, якому надається особлива перевага, є лактоза. Для таких лікарських форм придатні різні форми лактози, у тому числі безводні, водні форми та форми, які висихають при розпиленні. Найбільш придатна форма лактози може вибиратися, виходячи з необхідної розчинності, однорідності складу, твердості, крихкості та часу розпадання. Досвідчений фахівець є обізнаний з діючими 7/0 Вимогами відносно твердості, крихкості та часу розпадання і може підібрати розріджувач або заповнювачі з використанням відомих методів для забезпечення потрібних фізичних характеристик.
До складу лікарської форми повинна входити в'яжуча речовина, яку використовують на етапі гранулювання.
Фахівець може підібрати відповідну в'яжучу речовину, виходячи з прийнятної густини та необхідного рівня гідрації. Гідроксіпропилметилцелюлозі надається особлива перевага, як в'яжучій речовині на етапі грануляції. 7/5 Підроксіпропилметилцелюлоза може різнитися за гранулометричним складом. Тонкоподрібнена гідроксіпропилметилцелюлоза є особливо придатна для більшості заявлених лікарських форм.
До складу необхідної лікарської форми входить подрібник, який використовують як у грануляті, так і у рухливих пудрах для полегшення процесу розпадання. Існує цілий ряд доступних сортів, і сорт подрібника може вибиратися, виходячи з прийнятної змінності партії. Подрібником, якому надається перевага, є кросповідон. Тонкоподрібнений кросповідон забезпечує особливо бажану постійність партій.
Фахівець може підібрати відповідні сухі в'яжучі речовини з використанням відомих методів. Такі в'яжучі речовини повинні підбиратися для забезпечення отримання задовільної крихкості. Сухою в'яжучою речовиною, якій надається найбільша перевага, є мікрокристалічна целюлоза; однак, можуть підбиратися і інші придатні сухі в'яжучі речовини. Мікрокристалічна целюлоза може бути у гранульованій формі. сч
Фахівець може підібрати відповідну змащувальну речовину для запобігання приклеювання та налипання таблеток до пресувального приладдя. Однією із переважних змащувальних речовин є стеарат магнію. і)
Фахівець може легко вибрати інші придатні воднодисперсні плівкові оболонки (кольорова суміші) для покриття гідроксіпропилметилцелюлозного шару. Кольорова суміш, у типовому випадку, є сухою сумішшю інгредієнтів, які можуть бути дисперговані у воді та використані як водні дисперсії для плівкового покриття Ге зо твердих лікарських форм. Один з прикладів типової кольорової суміші включає гідроксіпропилметилцелюлозу, поліетиленгліколь, полісорбат 80 та діоксид титану. со
Різні їстівні фарби, відомі фахівцям, є придатними для нанесення написів на готовій лікарській формі. М
Наприклад, до складу однієї типової їстівної фарби входить шелак, етиловий спирт, ізоприловий спирт, п-бутиловий спирт, пропіленгліколь, гідроксид амонію та блакитний фарбник РОС. «
На тверду лікарську форму, у найбільш переважному випадку, наносять підпокрівний шар з «Е гідроксіпропілметилцелюлози, покривають кольоровою оболонкою і написи виконують їстивною фарбою. Тверда лікарська форма, у разі потреби, може глянцуватися за допомогою стандартних способів, наприклад, нанесенням карнаубського воску.
Оланзапін є ефективним у широкому діапазоні дозувань. Фактична доза, призначена для введення, залежить « від стану, який підлягає лікуванню. Наприклад, при лікуванні дорослої людини можна використовувати дози, з с приблизно від 0,25 до 5Омг/день, краще, від 1 до ЗОмг/день, і, найкраще, від 1 до 20мг/день. Разова денна . доза є, звичайно, достатньою, хоча можна вводити і більш дрібні дози. Для лікування розладів центральної и? нервової системи придатний діапазон дозувань становить від 1 до ЗОмг/день, переважно, від 1 до 2Омг/день.
Радіоактивно мічена Форма || 2-метил-4-(4-метил-1-піперозиніл)-ТОН-тіено-(2,3-в|(/1,5|бенздіазепіна може
ВиЯяВвЛлЯТтиИся у слині і, таким чином, ця сполука, може, потенціально, бути контрольована у хворих для визначення ї5» ускладнень.
Переважною лікарською формою винаходу є тверда пероральна лікарська форма, до складу якої, як пи активний інгредієнт, входить, приблизно, від 1 до 20мг оланзапіну, причому така тверда пероральна лікарська -І форма покривається гідроксіпропилметилцелюлозою. Особливо переважною є пероральна лікарська форма, до 5о складу якої, як ефективна кількість активного інгредієнту, входить від 1 до 2Омг безводної Форми ІІ
Ме, оланзапіну, при умові, що подібна тверда пероральна лікарська форма є покрита
Ф гідроксіпропілметилцелюлозою.
У найбільш переважному випадку тверду пероральну лікарську форму розмішують у пакувальних матеріалах, які захищають лікарську форму від вологи та світла. Наприклад, до числа придатних пакувальних ов матеріалів належать флакони з поліетилену високої щільності жовтого кольору, склянки жовтого кольору та інші судини, виготовлені з матеріалу, який запобігає проходженню світла. У найбільш переважному випадку, до (Ф, упаковки включають пакунок з речовиною для висушування. Судина може герметизуватися за допомогою ка витяжної упаковки з алюмінієвої фольги для забезпечення необхідного захисту та підтримання стабільності продукту. 60 Дослідження таблеток з підпокровним шаром з гідроксіпропілметилцелюлози у склянках жовтого кольору з пакунком речовини для висушування при несприятливих умовах (40"С/7595 відносна вологість) впродовж б місяців продемонстрували фармацевтично прийнятну стабільність з 0,4 - 1,295 підвищенням вмісту загальних споріднених речовин.
Матеріали для цього винаходу можна придбати або утворити різними способами, добре відомими пересічним 65 фахівцям у цій галузі. Оланзапін може бути утворений, як описано Чакрабарті (СпакКгабагії) у патенті США
Мо5229382 (382), який у повній цілісності, включено до цього описання, як довідковий матеріал. Найбільш бажаним с утворення швидкорозчинної лікарської форми, до складу якої входить по суті чиста кристалічна
Форма ІІ. Подібна, по суті, чиста, кристалічна Форма ІІ оланзапіну може бути утворена за допомогою методів, опис яких наведено у подальшому розділі "Препарати".
До методів визначення властивостей сполуки, належать, наприклад, рентгенографічний аналіз, термогравіметричний аналіз (ТГА), діференційна скануюча калориметрія (050), титрометричний аналіз на воду та Н-ЯМрР-аналіз на вміст розчинника.
Лікарські форми вивчали для перевірки того, що полімерна Форма І була, по суті, чистою, за допомогою "ЗС-ЯМР шляхом поперечного обертання та обертання під магічним кутом (СР/МАЗ ММЕ). Спектри 70 отримали за допомогою спектрометру Магіап Опіу (400МГЦ), який працював на частоті вуглецю 100,577МГЦ і до якого було постачено повний комплект допоміжних твердих речовин та зонди Магіап МТ СР/МАЗ (5 - 7мм). Умови проведення вимірів було оптимізовано для Формули І! оланзапіну наступним чином: 907 протонний радіочастотний імпульс 4,5мс, час контактування 1,1мс, періодичність імпульсу 5с, частота обертання під магічним кутом 7,0кГц, ширина спектра 50кГц, час виявлення - 5Омс. Хімічні зсуви було зпіввіднесено до СН 3 75 гексаметилбензолу (й - 17,3 частин на мільйон) заміною зразку. Було визначено, що, по суті, чиста поліморфна
Форма І! зберігалась впродовж заявленого тут процесу утворення лікарської форми. Таким чином, лікарські форми цього винаходу надають, по суті, чисту поліморфну Форму ІЇ оланзапіну у вигляді фармацевтичне вдалої лікарської форми без утворення небажаного поліморфного перетворення.
Ніжченаведені приклади подано з ілюстративною метою і вони не повинні розглядатися як такі, що 20 обмежують обсяг заявленого винаходу.
Препарат 1
Технічно чистий оланзапін
М
Кт сч 25 Мне М 5) с ЖЕ и, Зерно / р 5 5 (Се) 30 «со що р "- н « 35 «
Проміжна речовина
До придатної тригорлої колби вносили таке: «
Диметилсульфоксид (аналітичний): 6 об'ємів не с Проміжна речовина 1 : т5г :з» М-метилпіперазин (реактивний): 6 еквівалентів
Проміжна речовина 1 може бути утворена за допомогою методів, відомих досвідченому фахівцю. Утворення проміжної речовини 1 описано , наприклад, у патенті "382. шк Для видалення аміаку, який утворюється у ході реакції, проводили підповерхневе барботування азотом. «» Реакційну суміш нагрівали до 120"С, і цю температуру підтримували впродовж всієї реакції. Хроматографування (високоефективна рідинна хроматографія) проводили доти, поки у непрореагованому стані залишилось « 590 - проміжної речовини 1. Після завершення реакції суміш повільно охолоджували до 207С (біля 2 годин). Після (Ге) 50 цього реакційну суміш переносили до придатної тригорлої колби з круглим дном, яку розмішували на водяній бані. До цього розчину додавали 10 об'ємів реактивного метанолу і реакційну суміш перемішували при 207С с впродовж 30 хвилин. Три об'єму води повільно додавали впродовж, приблизно, 30 хвилин. Реакційну суспензію охолоджували до 0 - 5"С і перемішували впродовж 30 хвилин. Продукт фільтрували, вологий корж промивали охолодженим метанолом. Вологий корж сушили при 457"С впродовж ночі. Продукт було ідентифіковано, як 99 технічно чистий оланзапін.
ГФ) Вихід: 17,790; Вміст діючої речовини: 98,190. т Препарат 2
Форма ЇЇ 27Ог пробу технічно чистого 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)- ТОН-тіено|2,3-вІ(1,5|бенздіазепіна було 60 суспендовано у безводному етилацетаті (2,7л). Суміш нагрівали до 767С і витримували при 767"С впродовж 30 хвилин. Суміш охолоджували до 25"С. Утворений продукт виділяли за допомогою фільтрації під вакуумом.
Продукт, за допомогою рентгенографічного аналізу, було ідентифіковано, як Форму ІІ.
Вихід: 197 г.
Процес утворення Форми ІІ, який описано вище, надає фармацевтично вдалий продукт з вмістом діючої бо речовини » 97905, загальним вмістом споріднених речовин « 0,595 та виходом » 73905.
Приклад 1
Порцію гідроксіпропілметилцелюлози розчиняли в очищеній воді з метою утворення розчину для грануляції.
Залишкову тонкоподрібнену гідроксіпропилметилцелюлозу (загалом, 4,095 (в масовому відношенні) від кінцевої маси таблетки) змішували з оланзапіном (1,1895 в масовому відношенні), лактозою (79,32956 в масовому відношенні) та порцією кросповідона (5906 в масовому відношенні) у грануляторі з високим деформуванням зміщення. Усі інгредієнти перед додаванням було ретельно просіяно та змішано насухо у грануляторі. Після цього суміш гранулювали з розчином гідроксіпропілметилцелюлози у грануляторі з високим деформуванням зміщення. Гранулят піддавали вологому просіву за допомогою стандартних методів. Після цього вологий 7/0 гранулят висушували у сушильному апараті з псевдоорідиненим шаром і просівали. Після цього матеріал вносили до барабанної мішалки.
До просіяного грануляту додавали рухливу пудру, до складу якої входила мікрокристалічна целюлоза (гранулят) (1095 в масовому відношенні), стеарат магнію (0,595 в масовому відношенні) та залишок кросповідона.
Суміш перемішували за допомогою відповідного знаряддя на таблетковій машині.
Підпокрівний шар
Гідроксіпропілметилцелюлозу (1095 в масовому відношенні) змішували з очищеною водою до утворення розчину. Таблетки розподіляли, приблизно, на рівні долі і шляхом розпилу покривали їх розчином гідроксіпропілметилцелюлози. Операцію виконували у перфорованому розбризкувачі для нанесення покриття.
Покриття таблеток оболонкою
Кольорову суміш білого кольору (гідроксіпропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь, полісорбат 80 та діоксид титану) змішували з очищеною водою для утворення покровної суспензії. Таблетки, вкриті підпокровним шаром, розподіляли, приблизно, на рівні долі і шляхом розпилу покрили їх суспензією, яка була описана вище. Операцію виконували у перфорованому розбризкувачі для нанесення покриття.
Таблетку у оболонці злегка припорошували карнаубським воском і наносили відповідні ідентифікаційні сч об Написи.
Приклад 2 (8)
Процес, по суті, як описано у Прикладі 1, повторили з використанням таких інгредієнтів для утворення фармацевтично вдалих таблетованих лікарських форм, до складу яких входять 1, 2,5, 5, 7,5 та 1Омг оланзапіну, відповідно на таблетку: Ге зо 1мг оланзапіну/таблетку: (Се) щ
С ивнияіредені 000 - зв - нд 00000 ч 4 З с . два » вн 15 г пен 111 в нн - б 50 2,5мг таблетки оланзапіну 42) 5в 0000 Активний інфдеєнт о С нанеденя 000 ю во два де нн:
Кольорова суміш білого кольору 5,30 яння, 1111 нн 5,Омг таблетки оланзапіну й С ивнияірдені 0000 000оншіінедвнм! 11 й два нн: пен сч ди о 7,5мг таблетки оланзапіну о й попит пи
Ф
С еивнийінтедені 0000 щ
С нанеденя 000 з зв « ч 4 два З с | Гдроюпропілметиліелюлоза| 500, . нин: нн » 0 тянуаня 11100 1 г ди гч -І 10мг таблетки оланзапіну
ФО т
С ивнияірдені 0000 ов С нд 000000 о ю во пд вн вв тя 000000
Карнаубський воск сліди нн: тн
Claims (18)
1. Тверда пероральна лікарська форма, до складу якої входить оланзапін, вкрита полімером, вибраним з групи, до складу якої входять гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, то метилгідроксіетилцелюлоза, натрійкарбоксиметильована целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, полівініл-піролідон, диметиламіноетилметакрилат, сополімер ефіру метилакрилатної кислоти, сополімер етилакрилат-метилметакрилату, метилцелюлоза та етилцелюлоза, причому ця полімерна оболонка є вільною від поліетиленгліколю.
2. Лікарська форма за п. 1, до складу якої оланзапін входить як активний інгредієнт, причому оланзапін є т ретельно змішаний з наповнювачем, і до складу якої також входять зв'язувальна речовина, подрібнювач, суха зв'язувальна речовина та змащувальна речовина.
З. Лікарська форма за п. 2, де зазначену полімерну оболонку вибирають з групи, до складу якої входять гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза та етилцелюлоза.
4. Лікарська форма за п. 3, де полімерною оболонкою є гідроксипропилметилцелюлоза.
5. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-4, де полімерна оболонка є вільна від пропіленгліколю.
6. Лікарська форма за п. 5, де наповнювачем є лактоза.
7. Лікарська форма за п. 5, де зв'язувальною речовиною є гідроксипропілцелюлоза, а подрібнювачем - кросповідон.
8. Лікарська форма за п. 2, де сухою зв'язувальною речовиною є мікрокристалічна целюлоза. с 29
9. Лікарська форма за п. 2, де змащувальною речовиною є стеарат магнію. Ге)
10. Лікарська форма за п. 2, де гідроксипропілметилцелюлозна оболонка є вкрита водно-дисперсною плівковою оболонкою.
11. Лікарська форма за п. 10, на якій за допомогою їстівної фарби виконані написи.
12. Лікарська форма за п. 10, до складу якої входять від приблизно 196 до приблизно 395 (у масовому ї-о співвідношенні) оланзапіну, від приблизно 69,595 до приблизно 87,595 (у масовому співвідношенні) лактози, від.ї «0 приблизно 3,595 до приблизно 4,595 (у масовому співвідношенні) гідроксипропілцелюлози, від приблизно 495 до приблизно 695 (у масовому співвідношенні) кросповідону, від приблизно 995 до приблизно 1195 (у масовому - співвідношенні) мікрокристалічної целюлози та від приблизно 0,2595 до приблизно 195 стеарату магнію. «І
13. Лікарська форма за п. 1, яка є таблеткою.
14. Лікарська форма за п. 13, причому кожна таблетка надає дозу оланзапіну, вибрану з групи, до складу З якої входять 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15 та 20 мг.
15. Лікарська форма за п. 2, де оланзапін є суттєвою мірою чистою поліморфною формою ЇЇ, яка має типову дебаєграму, представлену такими міжплощинними відстанями: « ЗА) то 10,2689 7 с 8,577 з 7,4721 7,125 6,1459 ч 55 вот 5,4849 Її 5,2181 5,1251 їх 4,9874 ФУ 00000 атевб 4,7158 щі 4,4787 4,3307 4,2294 дл ГФ) 3,9873 3,7206 з 3,5645 3,5366 бо 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 65 зом
2,8739 2,8102 2,1217 2,6432 2,6007
16. Лікарська форма за п. 2 для використання при лікуванні стану, вибраного з групи, до складу якої входять психоз, шизофренія, шизоїдоподібний розлад, тривога у легкій формі, шлунково-кишковий розлад та гострі маніакальні стани. 70
17. Спосіб виготовлення стійкої фармацевтично вдалої твердої пероральної лікарської форми, до складу якої як активний інгредієнт входить оланзапін, яка має полімерну оболонку, яку вибирають з групи, до складу якої входять гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, метилгідроксіегилцелюлоза, натрійкарбоксиметильована целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, полівінілпіролідон, діметиламіноетилметакрилат, сополімер ефіру метилакрилатної кислоти, сополімер /5 етилакрилат-метилметакрилату, метилцелюлоза та етилцелюлоза, причому ця полімерна оболонка є вільною від поліетиленгліколю, який включає етап вологої грануляції з високим деформуванням зміщення з висушуванням у псевдозрідженому шарі.
18. Спосіб за п. 17, де оланзапін є суттєвою мірою чистою поліморфною Формою ІІ, яка має типову дебаєграму, представлену наступними міжхплощинними відстанями: ФА) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 с 6,1459 7 вом о 5,4849 5,2181 5,1251 «о 4,9874 й 4,7665 о 4,7158 ї- 4,4787 4,3307 « 4,2294 «г 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 « 3,5366 в 3,3828 с 3,2516 :» зи 3,0848 3,0638 ї5» 3,0111 2,8739 т- 2,8102 -І 2,1217 2,6432 ФО" 2,6007. 42) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і в Науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41046595A | 1995-03-24 | 1995-03-24 | |
| PCT/US1996/003918 WO1996029995A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44766C2 true UA44766C2 (uk) | 2002-03-15 |
Family
ID=23624847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97094738A UA44766C2 (uk) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Тверда пероральна лікарська форма, до складу якої входить оланзапін, та спосіб її виготовлення |
Country Status (46)
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| ID21762A (id) * | 1996-09-24 | 1999-07-22 | Lilly Co Eli | Formulasi partikel bersaput |
| US8563522B2 (en) * | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
| US20020035071A1 (en) * | 1997-07-08 | 2002-03-21 | Josef Pitha | Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites |
| US20060116330A1 (en) * | 1997-07-08 | 2006-06-01 | The Iams Company | Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose |
| US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| PT1246827E (pt) * | 1999-12-28 | 2005-08-31 | Cipla Ltd | Novas formas polimerficas da olanzapina |
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| US6348458B1 (en) | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
| US6740753B2 (en) | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| US20030072729A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Christopher Szymczak | Simethicone as weight gain enhancer |
| US20030072731A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| GB0203061D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| WO2003086361A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rapidly dispersing solid oral compositions |
| SI1513846T1 (sl) | 2002-05-31 | 2011-11-30 | Sandoz Ag | Postopek za pripravo olanzapina form I |
| SI21270A (sl) * | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| US7029112B2 (en) * | 2002-08-05 | 2006-04-18 | Mars, Incorporated | Ink-jet printing on surface modified edibles and products made |
| US8168170B2 (en) * | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| WO2005009407A2 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral pharmaceutical formulations of olanzapine |
| EP1670441A4 (en) * | 2003-10-07 | 2012-05-02 | Andrx Pharmaceuticals Llc | FAST RESOLUTION FORMULATION |
| CA2546200A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| US20050158294A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| US8877178B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| US8894991B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
| US7785635B1 (en) | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
| US20050152884A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| SI1838716T1 (sl) | 2005-01-05 | 2011-10-28 | Lilly Co Eli | Olanzapin pamoat dihidrat |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| US20060240101A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Shubha Chungi | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine |
| AU2006253007B2 (en) * | 2005-05-31 | 2012-12-20 | Alimentary Health Ltd | Feline probiotic Bifidobacteria |
| AU2006253006B8 (en) * | 2005-05-31 | 2011-09-15 | Alimentary Health Ltd | Feline probiotic Lactobacilli |
| US20070014847A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-18 | Ahmed Salah U | Coated capsules and methods of making and using the same |
| BRPI0613611A2 (pt) * | 2005-07-22 | 2011-01-18 | Myriad Genetics Inc | formulações de alta concentração de fármaco e formas de dosagens |
| WO2007049304A2 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Jubilant Organosys Limited | Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same |
| GB0522474D0 (en) | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| GB0522473D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| ES2279715B1 (es) * | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| WO2007134845A2 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Synthon B.V. | Olanzapine pharmaceutical composition |
| ATE465720T1 (de) * | 2006-07-05 | 2010-05-15 | Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret | Stabile olanzapin-formulierung mit antioxidantien |
| AR063043A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-12-23 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica de olanzapina |
| JP5799299B2 (ja) | 2007-02-01 | 2015-10-21 | ザ・アイムス・カンパニーＴｈｅ Ｉａｍｓ Ｃｏｍｐａｎｙ | ブドウ糖代謝拮抗物質、アボカド又はアボカド抽出物を使用する、哺乳動物における炎症及びストレスの低下方法 |
| KR101528953B1 (ko) * | 2008-01-31 | 2015-06-15 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 이미다페나신을 유효 성분으로 하는 구강 내 속붕정의 제조 방법 |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| JP2012522204A (ja) * | 2009-03-25 | 2012-09-20 | カイティン、インコーポレーテッド | 超音速冷却システム |
| US20110048048A1 (en) * | 2009-03-25 | 2011-03-03 | Thomas Gielda | Personal Cooling System |
| US8505322B2 (en) * | 2009-03-25 | 2013-08-13 | Pax Scientific, Inc. | Battery cooling |
| US20110051549A1 (en) * | 2009-07-25 | 2011-03-03 | Kristian Debus | Nucleation Ring for a Central Insert |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| US8365540B2 (en) * | 2009-09-04 | 2013-02-05 | Pax Scientific, Inc. | System and method for heat transfer |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US9517212B1 (en) * | 2012-11-15 | 2016-12-13 | Chandra Zaveri | Medicated adhesive pad arrangement |
| CN103919782B (zh) * | 2013-01-15 | 2016-12-28 | 天津药物研究院有限公司 | 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法 |
| PL3043778T3 (pl) * | 2013-09-13 | 2018-04-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kompozycje farmaceutyczne zawierające refametinib |
| CN107007559B (zh) * | 2017-04-21 | 2020-05-15 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法 |
| EP4378463A2 (en) * | 2017-06-02 | 2024-06-05 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Precipitation resistant small molecule drug formulations |
| CN113143878A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-07-23 | 杭州新诺华医药有限公司 | 奥氮平组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US4820522A (en) * | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| ZA922777B (en) * | 1991-04-29 | 1993-10-15 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical formulation containing dirithromycin |
| JPH05194225A (ja) * | 1991-11-07 | 1993-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 安定化された抗潰瘍剤含有製剤 |
| DE69329887T2 (de) * | 1992-05-29 | 2001-05-23 | Lilly Co Eli | Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| US5696115A (en) * | 1995-04-21 | 1997-12-09 | Eli Lilly And Company | Method for treating nicotine withdrawal |
-
1996
- 1996-03-12 CR CR5278A patent/CR5278A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-21 EG EG25196A patent/EG24077A/xx active
- 1996-03-22 CO CO96014566A patent/CO4700474A1/es unknown
- 1996-03-22 EP EP96301997A patent/EP0733367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 CZ CZ19973001A patent/CZ296007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PT PT96301997T patent/PT733367E/pt unknown
- 1996-03-22 DE DE19681287T patent/DE19681287T1/de not_active Ceased
- 1996-03-22 DE DE69634053T patent/DE69634053T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 SI SI9620041A patent/SI9620041A/sl unknown
- 1996-03-22 EP EP00204708A patent/EP1093815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 AP APAP/P/1997/001064A patent/AP679A/en active
- 1996-03-22 TW TW085103453A patent/TW426526B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 TR TR97/01018T patent/TR199701018T1/xx unknown
- 1996-03-22 SI SI9630404T patent/SI0733367T1/xx unknown
- 1996-03-22 DE DE69615887T patent/DE69615887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 RO RO97-01776A patent/RO118370B1/ro unknown
- 1996-03-22 HU HU9800410A patent/HU225269B1/hu unknown
- 1996-03-22 AT AT0902296A patent/AT405606B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 JP JP8529533A patent/JPH11502848A/ja active Pending
- 1996-03-22 KR KR1019970706592A patent/KR100408172B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 ES ES96301997T patent/ES2164837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 PL PL96322579A patent/PL188316B1/pl unknown
- 1996-03-22 DK DK96301997T patent/DK0733367T3/da active
- 1996-03-22 IL IL11761196A patent/IL117611A/en unknown
- 1996-03-22 EA EA199700260A patent/EA000938B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 EE EE9700328A patent/EE03551B1/xx unknown
- 1996-03-22 PT PT00204708T patent/PT1093815E/pt unknown
- 1996-03-22 DK DK00204708T patent/DK1093815T3/da active
- 1996-03-22 BR BR9607791A patent/BR9607791A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 CN CNB96192778XA patent/CN1178662C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 AT AT96301997T patent/ATE206924T1/de active
- 1996-03-22 SI SI9630707T patent/SI1093815T1/xx unknown
- 1996-03-22 AR AR33587496A patent/AR001405A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 ES ES00204708T patent/ES2232379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 CA CA002216372A patent/CA2216372C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 PE PE1996000204A patent/PE44997A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 GB GB9719817A patent/GB2313783B/en not_active Revoked
- 1996-03-22 WO PCT/US1996/003918 patent/WO1996029995A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-22 UA UA97094738A patent/UA44766C2/uk unknown
- 1996-03-22 CH CH02246/97A patent/CH691217A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AT AT00204708T patent/ATE284695T1/de active
- 1996-03-22 NZ NZ306111A patent/NZ306111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 MY MYPI96001086A patent/MY113440A/en unknown
- 1996-03-22 SK SK1282-97A patent/SK283745B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AU AU54280/96A patent/AU696601B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 AR ARP960101877A patent/AR002720A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 ZA ZA9602338A patent/ZA962338B/xx unknown
- 1996-09-20 US US08/716,922 patent/US5919485A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-30 LU LU90115A patent/LU90115B1/fr active
- 1997-09-05 SE SE9703206A patent/SE9703206D0/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-09-16 LT LT97-149A patent/LT4350B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 IS IS4565A patent/IS1903B/is unknown
- 1997-09-22 FI FI973749A patent/FI973749A/fi unknown
- 1997-09-22 BG BG101901A patent/BG62594B1/bg unknown
- 1997-09-22 NO NO19974363A patent/NO320388B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 DK DK199701090A patent/DK173323B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 OA OA70083A patent/OA10511A/en unknown
- 1997-10-14 LV LVP-97-199A patent/LV11983B/en unknown
-
1998
- 1998-08-31 US US09/144,188 patent/US6190698B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-19 US US09/766,218 patent/US6780433B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-08 US US10/887,017 patent/US7229643B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44766C2 (uk) | Тверда пероральна лікарська форма, до складу якої входить оланзапін, та спосіб її виготовлення | |
| AU719788B2 (en) | Coated particle formulation | |
| EA013167B1 (ru) | Стабильная твёрдая композиция сертиндола | |
| WO1997039752A1 (fr) | Preparation et procede de production du sertindole | |
| KR19990087715A (ko) | 자폐증의 치료 방법 | |
| UA57727C2 (uk) | Спосіб лікування надмірної агресивності | |
| CN117618373A (zh) | 一种高度稳定均一的极低剂量药物缓释片及其制备工艺 | |
| MXPA97007186A (en) | Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep |