AT405606B - Orale olanzapin-formulierung - Google Patents

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Description

AT 405 606 B
Die vorliegende Erfindung stellt eine verbesserte, pharmazeutisch elegante Tablettenformulierung von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin, nachstehend als Olanzapin bezeichnet, und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung.
Olanzapin hat sich in der Behandlung von psychotischen Patienten als vielversprechend erwiesen und wird derzeit auf diesen Zweck hin evaluiert. Bestimmte Tablettenformulierungen von Olanzapin sind bekannt, wie in US 5,229,382 A beschrieben. Im Hinblick auf die feuchtigkeitsempfindliche, metastabile Natur von Olanzapin, auf die Neigung von Olanzapin, sich in der bekannten Tablettenformulierung in unerwünschter Weise zu verfärben und im Hinblick auf die überraschend potente Natur von Olanzapin waren jedoch verbesserte orale Formulierungen erwünscht.
Die vorliegende Erfindung schafft eine pharmazeutisch elegante feste orale Formulierung, umfassend Olanzapin im innigen Gemisch mit einem Füllmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel, einem trockenen Bindemittel zur Erzielung von Brechbarkeit und einem Gleitmittel; wobei eine derartige feste orale Formulierung mit einem Polymer überzogen ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxypropylmethyl-cellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Natriumcarboxethylcellulose, Hydroxypropyl-celiulose, Polyvinylpyrrolidon, Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylacrylat-Copolymer, Ethylacrylat-Me-thylmethacrylat-Copolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose besteht.
Es wird speziell bevorzugt, daß der Polymerüberzug kein Polyethylenglycol enthält.
Weiterhin schafft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch eleganten, stabilen festen oralen Olanzapinformulierungen mit einem Polymerüberzug, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Natriumcarboxyme-thylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylacrylat-Co-polymer, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose besteht, welches Verfahren die Anwendung einer Hochscherungs-Naßgranulation mit einem Fließbetttrocknungsvorgang umfaßt.
Olanzapin, eine potente Verbindung, die vielversprechende Aktivität zur Anwendung in der Behandlung von psychotischen Patienten zeigt, neigt dazu, metastabil zu sein, einer pharmazeutisch unerwünschten Verfärbung zu unterliegen und benötigt große Sorgfalt, um eine Homogenität der fertiggestellten festen Formulierung sicher zu stellen.
Es wurde gefunden, daß Olanzapin einer unerwünschten Verfärbung unterliegt, wenn es mit bestimmten Exzipientien einschließlich Pulvergemischen in Kontakt gebracht wird. Weiterhin wird die Verfärbung durch die umgebenden Luftbedingungen, durch erhöhte Temperaturen und durch feuchte Umgebungen verstärkt.
Obwohl das Verfärbungsphänomen nicht zu einer Gesamtzunahme der Anzahl verwandter Substanzen führt, wird das Braunwerden und Fleckigwerden im allgemeinen aus kommerziellen Gründen nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen. Weiterhin ist die Verfärbung besonders störend, wenn eine Tablettenformulierung an einen psychotischen Patienten verabreicht wird, welcher Patient durch das geänderte Aussehen seiner Medikamente besonders beunruhigt werden könnte.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß ein Beschichten der festen oralen Formulierung mit einem Polymer, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Natriumcarboxethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Di-methylaminoethylmethacrylat-Methylacrylat-Copolymer, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose besteht, als Überzug oder Grundschicht eine gleichmäßige, physikalische Stabilität erbringt und in wirksamer Weise das unerwünschte Verfärbungsphänomen in der Formulierung verhindert. Die Formulierung liegt in der am meisten bevorzugten Weise in Tablettenform vor; eine Granulatformulierung und dergleichen ist aber ebenfalls erwünscht.
Die am meisten bevorzugten Polymerüberzüge sind Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Ethylcellulose. Ein besonders bevorzugter Polymerüberzug ist Hydroxypropylmethylcellulose.
Es wird speziell bevorzugt, daß die Formulierung die stabilste wasserfeie Form von Olanzapin enthält, die hier als Form II bezeichnet wird; es werden jedoch auch andere Formen von Olanzapin in Betracht gezogen. Die Form II hat ein typisches Röntgenstrahlenpulverbeugungsmuster, wie es durch die nachfolgenden Zwischengitterabstände dargestellt wird. 2
AT 405 606 B d 10,2689 8,577 7,4721 7, 125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007
Ein typisches Beispiel eines Röntgenstrahlenbeugungsmusters für die Form II ist wie folgt, worin d den Zwischengitterabstand darstellt und l/l, die typischen relativen Intensitäten bezeichnet: 3
AT 405 606 B d l/li 10,2689 100,00 8,577 7,96 7,4721 1,41 7,125 6,50 6,1459 3,12 6,071 5,12 5,4849 0,52 5,2181 6,86 5,1251 2,47 4,9874 7,41 4,7665 4,03 4,7158 6,80 4,4787 14,72 4,3308 1,48 4,2294 23,19 4,141 11,28 3,9873 9,01 3,7206 14,04 3,5645 2,27 3,5366 4,85 3,3828 3,47 3,2516 1,25 3,134 0,81 3,0848 0,45 3,0638 1,34 3,0111 3,51 2,8739 0,79 2,8102 1,47 2,7217 0,20 2,6432 1,26 2,6007 0,77
Die hier angebenen Röntgenstrahlenbeugunsmuster wurden unter Verwendung eines Siemens D5000 Röntgenstrahlenpulverdiffraktometers mit einer Kupfer-K^-Strahlungsquelle mit der Wellenlänge X = 1,541 · 10-8 cm erhalten.
Die Formulierung der Erfindung enthalt bevorzugt im wesentlichen reine Form II als wirksamen Bestandteil.
Im vorliegenden Zusammenhang bezeichnet "im wesentlichen rein" eine Form II, die mit weniger als etwa 5 % unerwünschter polymorpher Form von Olanzapin (hier als "unerwünschte Form" bezeichnet) assoziiert ist, vorzugsweise mit weniger als etwa 2 % unerwünschter Form und stärker bevorzugt mit weniger als etwa 1 % unerwünschter Form. Weiterhin wird die "im wesentlichen reine” Form II weniger als etwa 0,5 % verwandte Substanzen enthalten, worin "verwandte Substanzen" sich auf unerwünschte chemische Verunreinigungen oder restliches Lösungsmittel oder Wasser bezieht. Im speziellen enthält die "im wesentlichen reine" Form II vorzugsweise weniger als etwa 0,05 % Acetonitril, stärker bevorzugt weniger als etwa 0,005 % Acetonitril. Zusätzlich enthält die Form II vorzugsweise weniger als 0,5 % assoziiertes Wasser.
Im vorliegenden Zusammenhang soll der Ausdruck "Säugetier" sich auf die Säugetierklasse der höheren Vertebraten beziehen. Der Ausdruck "Säugetier" schließt einen Menschen ein, ist aber nicht hierauf beschränkt. Der Ausdruck "Behandlung", wie er hier verwendet wird, schließt die Prophylaxe des angeführten Zustandes oder die Verbesserung oder Eliminierung des Zustandes ein, sobald ein solcher aufgetreten ist.
Die Form II ist die stabilste bekannte wasserfreie Form von Olanzapin und ist deshalb für die kommerzielle Entwicklung von pharmazeutisch eleganten Formulierungen von Bedeutung. Olanzapin kann eine unerwünschte Kristallform in Gegenwart bestimmter Lösungsmittel und Exzipienten ausbilden, daher ist es bei der Herstellung der Zusammensetzungen der Erfindung äußerst wünschenswert, die Formulierung unter Anwendung eines Verfahrens zu bereiten, das kein Auflösen der Olanzapinsubstanz benötigt. Die 4
AT 405 606 B gewünschte Form II kann in weniger wünschenwerte polymorphe Formen umgewandelt werden, beispielsweise durch Kontakt mit Methylenchlorid. Zusätzlich führt beispielsweise ein Kontakt von Polyethylenglycol mit der Olanzapinsubstanz zu unerwünschter Verfärbung, spezielle unter feuchten Bedingungen.
Die Patentinhaber sind der Ansicht, daß ein Trockenmisch-Direktkomprimierverfahrenoder Trockengranulierverfahren zur Herstellung fester oraler Formulierungen eine größere Chance bieten, daß eine schlechte Dosisgleichförmigkeit auftreten wird. Im Lichte der potenten Natur von Olanzapin ist eine konsistente Dosisgleichförmigkeit zwingend erforderlich. Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, daß ein Hochscherungs-Naßgranulieren mit einem Rießbetttrocknen die wirksamste Methode zur Herstellung von pharmazeutisch eleganten stabilen oralen Olanzapinformulierungen ist.
Unbeschichtete Tabletten, die bei Umgebungsbedingungen (etwa 23*C und 40 % relative Feuchtigkeit) in dunklen Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte gelagert werden, zeigen nach 24 Monaten keine Zeichen einer Verfärbung; wird jedoch die Flasche geöffnet, sodaß die Tabletten der offenen Luft unter Umgebungsbedingungen ausgesetzt werden, so tritt innerhalb von 5 Tagen eine Verfärbung auf.
Es wurde eine neue feste orale Formulierung bereitet, die einen Hydroxypropylmethylcellulose-Grund-überzug und einen weißen Decküberzug vorsah. Die neue Formulierung zeigte keine Verfärbung nach 90 Tagen bei Lagerung in einer offenen Schale bei 40 *C, 60 *C, 40°C/75 % relative Feuchtigkeit, Umgebungstemperatur mit 75 % relativer Feuchtigkeit oder bei Umgebungstemperatur mit 85 % relativer Feuchtigkeit. Der Hydroxyropylmethylcelluloseüberzug, der frei von Polyethylenglycol ist, wird sehr bevorzugt, um sicher zu stellen, daß auf der Tablettenoberfläche keine Verfärbung auftritt. Er schafft eine wirksame Barriere zum weißen Decküberzug, der ein annehmbares Medium zum Bedrucken und für die Farbgebung des Produktes darstellt. Der Hydroxpropylmethylcelluloseüberzug schafft eine ausreichende Barriere, um eine Verfärbung zu verhindern, die dem Polyethylenglycol in dem weißen Decküberzug zuschreibbar ist. Es wurden alternative Zusammensetzungen für weißer Filmüberzüge mit einem Gehalt an anderen Weichmachern bewertet; keine waren jedoch in der Lage, eine Verfärbung bei allen Testbedingungen nach 90 Tagen Lagerung zu verhindern. Demgemäß ist der Hydroxypropylmethylcelluloseüberzug oder -grundüberzug eine überraschende und wichtige Komponente von pharmazeutisch eleganten festen oralen Formulierungen von Olanzapin.
Ein Verdünnungs- oder Füllmittel sollte so ausgewählt werden, um eine Zunahme der Tablettengröße zu ergeben. Der Fachmann kann bekannte Methoden zur Auswahl eines Füllmittels anwenden, das Härte, Brechbarkeit und Zerfallszeit liefert, die für die pharmazeutische Anwendung befriedigend sind. Das Füllmittel sollte so ausgewählt werden, daß eine Tablette geschaffen wird, die die vom Patienten gewünschten Eigenschaften aufweist sowie mit den geltenden Zulassungsrichtlinien im Einklang steht.
Ein besonders bevorzugtes Verdünnungsmittel oder Füllmittel ist Lactose. Für derartige Formulierungen sind verschiedene Formen von Lactose geeignet, einschließlich wasserfreier, wasserhältiger und sprühgetrockneter Formen. Die am meisten erwünschte Form von Lactose kann auf der Basis von gewünschter Auflösung, Gleichmäßigkeit des Gehaltes, Härte, Brechbarkeit und Zerfallsdauer ausgewählt werden. Dem Fachmann sind die Zulassungserfordernisse für Härte, Brechbarkeit und Zerfallsdauer bekannt, und er kann die Verdünnungs- oder Füllmittel unter Anwendung bekannter Methoden einstellen, um die gewünschten physikalischen Eigenschaften zu erzielen.
Die Formulierung sollte ein Bindemittel zur Anwendung in der Granulierstufe einschließen. Der Fachmann kann ein geeignetes Bindemittel auf der Basis der annehmbaren Viskosität und der gewünschten Hydratation auswählen. Zur Anwendung als Bindemittel in der Granulierstufe wird Hydroxyropylcellulose besonders bevorzugt. Die Hydroxyropylcellulose kann hinsichtlich der Teilchengröße variieren. Für die beanspruchten Formulierungen wird feinteilige Hydroxpropylcellulose besonders bevorzugt.
Die gewünschte Formulierung schließt ein Desintegrationsmittel zur Anwendung in der Granulierung sowie in den laufendenen Pulvern zur Erleichterung des Desintegrationsprozesses ein. Eine Reihe von Qualitäten ist verfügbar, und die Qualität kann auf der Basis der zulässigen Ansatzvariabilität ausgewählt werden. Ein besonders bevorzugtes Desintegrationsmittel ist Crospovidon. Ein feinteiliges Crospovidon ergibt eine besonders erwünschte Konsistenz zwischen den Ansätzen.
Der Fachmann kann geeignete trockene Bindemittel unter Anwendung bekannter Methoden auswählen. Solche Bindemittel sollten so ausgewählt werden, daß eine zufriedenstellende Brechbarkeit erreicht wird. Am meisten bevorzugt wird mikrokristalline Cellulose als trockenes Bindemittel; es können aber auch andere geeignete trockene Bindemittel ausgewählt werden. Diese mikrokristalline Cellulose kann in einer körnigen Form vorliegen.
Der Fachmann kann ein geeignetes Gleitmittel auswählen, um ein Ankleben der Tabletten am Komprimierwerkzeug zu vermeiden. Ein bevorzugtes Gleimittel ist Magnesiumstearat.
Der Fachmann kann leicht andere geeignete wäßrige Dispersionsfilmüberzüge zum Aufbringen über der Hydroxpropylmethylcelluloseschicht auswählen. In typischer Weise ist das Farbgemisch ein Trockenge- 5
AT 405 606 B misch aus Bestandteilen, die in Wasser dispergiert und als eine wäßrige Lösung verwendet werden können, um feste Formulierungen mit einem Filmüberzug zu versehen. Ein Beispiel für ein typisches Farbgemisch besteht aus Hydroxypropylmethylcellulose.Polyethylenglycol, Polysorbat 80 und Titandioxid.
Zum Bedrucken der fertigen Formulierung sind dem Fachmann mehrere eßbare Tinten bekannt. Beispielsweise besteht eine typische eßbare Tinte aus Schellack, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylal-kohol, Propylenglycol, Ammoniumhydroxid und FD&C Blau.
Die feste Formulierung wird in der am meisten bevorzugten Weise mit einem Hydroxpropylmethylcellu-losegrundüberzug versehen, mit einem Farbüberzug beschichtet und mit einer eßbaren Tinte bedruckt. Die feste Formulierung kann unter Anwendung von Standardmethoden poliert werden, wie durch Polieren mit Carnaubawachs, sofern dies gewünscht ist.
Olanzapin ist innerhalb eines breiten Dosisbereiches wirksam, wobei die tatsächlich verabreichte Dosis von dem behandelten Zustand abhängt. Beispielsweise können bei der Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von 0,25 bis 50 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg und am meisten bevorzugt 1 bis 20 mg pro Tag angewendet werden. Eine Einmaltagesdosis ist normalerweise ausreichend, wenngleich auch unterteilte Dosen verabreicht werden können. Für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems ist ein Dosisbereich von 1 bis 30 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg pro Tag geeignet. Radioaktiv markiertes Form II 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin kann im Speichel detektiert werden, und die Verbindung kann somit potentiell bei Patienten überwacht werden, um die Einhaltung der Verordnung zu überprüfen.
Eine bevorzugte Formulierung der Erfindung ist eine feste orale Formulierung, die 1 bis 20 mg Olanzapin als wirksamen Bestandteil umfaßt, wobei eine derartige feste orale Formulierung mit Hydroxypro-pylmethylcellulose beschichtet ist. Speziell bevorzugt ist eine orale Formulierung mit einem Gehalt von 1 bis 20 mg wasserfreiem Form II Olanzapin als wirksame Menge des aktiven Bestandteiles, vorausgesetzt, daß eine derartige feste orale Formulierung mit Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet ist.
Am meisten bevorzugt ist die feste orale Formulierung in Verpackungsmaterialien enthalten, die die Formulierung vor Feuchtigkeit und Licht schützen. Geeignete Verpackungsmaterialien umfassen beispielsweise dunkel gefärbte Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte, dunkel gefärbte Glasflaschen und andere Behälter aus einem Material, das den Durchtritt von Licht inhibiert. Am meisten bevorzugt wird die Verpackung ein Trocknungsmittel einschließen. Der Behälter kann mit einer Aluminiumfolie versiegelt sein, um den gewünschten Schutz zu ergeben und die Produktstabilität aufrecht zu erhalten.
Eine Überprüfung der mit einer Hydroxypropylmethylcellulose-Grundschicht überzogenen Tabletten in einer dunkel gefärbten Flasche mit einem Trockungsmitteleinsatz, bei strengen Lagerungsbedingungen von 40 * C/75 % relativer Feuchtigkeit während 6 Monaten, ergab eine pharmazeutisch annehmbare Stabilität mit einer 0,4 bis etwa 1,2 %igen Zunahme an gesamtverwandten Substanzen.
Die Materialien für die vorliegende Erfindung können gekauft werden oder nach mehreren Methoden hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Olanzapin kann hergestellt werden, wie dies von Chakrabarti in der US 5,229 382 A beschrieben wird, welches Patent für die gegenständliche Offenbarung in seiner Gänze mit zuberücksichtigen ist. Es ist äußerst wünschenswert, eine rasch auflösende Formulierung zu bereiten, die im wesentlichen reine kristalline Form II enthält. Ein derartiges, im wesentlichen reines kristallines Form Il-Olanzapin kann unter Anwendung der Methoden hergestellt werden, die nachstehend im Herstellungsabschnitt beschrieben werden.
Die Methoden zur Charakterisierung der Verbindung umfassen beispielsweise eine Röntgenpulveranalyse, thermogravimetrische Analyse (TGA), Differentialscanningkalorimetrie (DSC), titrimetrische Analyse für Wasser und eine H'-NMR-Analyse für den Lösungsmittelgehait.
Die Formulierungen wurden überprüft, um sicher zu stellen, daß der Form Il-Polymorph im wesentlichen rein war, unter Anwendung der 13C Cross polarization / magic angle spinning (CP/MAS) NMR. Die Spektren wurden unter Verwendung eines Varian Unity 400 MHz Spektrometers erhalten, das bei einer Kohlenstofffrequenz von 100,577 MHz betrieben wurde und mit einem vollständigen Feststoffezubehör und mit Varian 5 mm or 7 mm VT CP/MAS Proben ausgestattet war. Die Meßbedingungen wurden für Olanzapin Form II optimiert und waren wie folgt: 90* Proton r.f. Puls 4,5 ms, Kontaktzeit 1,1 ms, Pulswiederholungszeit 5 s, MAS-Frequenz 7,0 KHz, Spektralbreite 50 kHz und Akquisitionszeit 50 ms. Die chemischen Verschiebungen wurden auf das CH3 von Hexamethylbenzol (d = 17,3 ppm) durch Probenaustausch bezogen. Es wurde festgestellt, daß der im wesentlichen reine Form Il-Polymorph während des gesamten, hier beanspruchten Formulierungsverfahrens beibehalten wird. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung stellen somit einen im wesentlichen reinen Form Il-Olanzapinpolymorph in einer pharmazeutisch eleganten Formulierung zur Verfügung, ohne eine unerwünschte polymorphe Umwandlung hervorzurufen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung und sollen nicht als den Rahmen der beanspruchten Erfindung beschränkend ausgelegt werden. 6
AT 405 606 B
Herstellung 1
Technisch reines Olanzapin
Zwischenprodukt 1
In einen geeigneten Dreihalskolben wurden die folgenden Bestandteile eingebracht:
Dimethylsulfoxid (analysenrein): 6 Volumina Zwischenprodukt 1: 75 g N-Methylpiperazin (Reagens): 6 Äquivalente
Das Zwischenprodukt 1 kann unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise wird die Herstellung des Zwischenproduktes 1 im '382-Patent gelehrt.
Ein Stickstoff-Tauchrohr wurde eingeführt, um das während der Umsetzung gebildete Ammoniak abzutrennen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 120 *C erhitzt und während der gesamten Umsetzungsdauer auf dieser Temperatur gehalten. Die Umsetzung wurde durch HPLC verfolgt, bis i 5 % an Zwischenprodukt 1 nichtumgesetzt zurückblieben. Nach vollständiger Reaktion wurde das Gemisch langsam auf 20* C abkühlen gelassen (etwa 2 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen geeigneten Dreihalsrundkolben und in ein Wasserbad tranferiert. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 10 Volumina Methanol mit Reagenzreinheit zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 20 * C gerührt. Innerhalb von etwa 30 Minuten wurden langsam 3 Volumina Wasser Zugesetzt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde auf 0 bis 5*C abgekühlt und 30 Minuten lang gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und der nasse Kuchen wurde mit gekühltem Methanol gewaschen. Oer nasse Kuchen wurde im Vakuum über Nacht bei 45 *C getrocknet. Das Produkt wurde als technisches Olanzapin identifiziert.
Ausbeute: 76,7 %; Potenz: 98,1 %
Herstellung 2 Form II
Eine 270 g Probe von technischem 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin wurde mit 2,7 Liter wasserfreiem Ethylacetat suspendiert. Das Gemisch wurde auf 76 *C erwärmt und 30 Minuten auf 76 *C gehalten. Das Gemisch wurde auf 25 *C abkühlen gelassen. Das erhaltene Produkt wurde unter Anwendung einer Vakuumfiltration isoliert. Das Produkt wurde als Form II identifiziert, unter Anwendung der Röntgenstrahlen-Pulveranalyse.
Ausbeute: 197 g.
Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung der Form II ergibt ein pharmazeutisch elegantes Produkt mit einer Potenz 2 97 %, einem Gesamtgehalt an verwandten Substanzen von < 0,5 % und einer isolierten Ausbeute von > 73 %. 7
I
AT 405 606 B
Beispiel 1
Ein Teil von Hydroxypropylcellulose wurde in gereinigtem Wasser gelöst, um eine Granulierlösung auszubilden. Die restliche Hydroxypropylcellulose (insgesamt 4,0 % Gew./Gew. des Endtablettengewichtes), die extrafeinkörnig war, wurde mit der Form II (1,18 % Gew./Gew.), Lactose (79,32 % Gew./Gew.) und einem Teil von Crospovidon ( 5 % Gew./Gew.) in einem Hochscherungsgranulator vereinigt. Sämtliche Komponenten wurden vor der Zugabe gesiebt und im Granulator trockenvermischt. Dieses Gemisch wurde dann mit der Hydroxypropylcelluloselösung im Hochscherungsgranulator granuliert. Das Granulat wurde unter Anwendung von Standardmethoden naß klassiert. Das feuchte Granulat wurde dann in einem Fließbetttrockner getrocknet und klassiert. Das Material wurde anschließend in einen Umwälztrommelmischer eingebracht.
Die Außenseitepulver, bestehend aus mikrokristalliner Cellulose (körnig, 10 % Gew./Gew.), Magne-siumstearat (0,5 % Gew./Gew.) und dem Rest an Crospovidon, wurden dem klassierten Granulat zugefügt. Das Gemisch wurde vermischt und mit dem entsprechenden Werkzeug auf einer Tablettenkomprimieranlage komprimiert.
Grundbeschichtung:
Hydroxypropylmethylcellulose (10 % Gew ./Gew.) wurde mit gereinigtem Wasser zur Ausbildung einer Lösung vermischt. Die Kerntabletten wurden in annähernd gleiche Abschnitte unterteilt und mit der Hydroxypropylmethylcelluloselösung sprühbeschichtet. Dieser Vorgang wurde in einer perforierten Beschichtungspfanne ausgeführt.
Beschichtung von Kerntabletten:
Ein weißes Farbgemisch (Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol, Polysorbat 80 und Titandioxid) wurde mit gereinigtem Wasser zur Ausbildung der Beschichtungssuspension vermischt. Die mit dem Grundüberzug versehenen Tabletten wurden in annähernd gleiche Abschnitte unterteilt und mit der oben beschriebenen Beschichtungssuspension sprühbeschichtet. Der Vorgang wurde in einer perforierten Beschichtungspfanne ausgeführt.
Die überzogenen Tabletten wurden mit Carnaubawachs leicht bestäubt und mit einer entsprechenden Identifizierung bedruckt.
Beispiel 2
Das vorstehend in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, unter Anwendung der nachstehenden Bestandteile, um pharmazeutisch elegante Tablettenformulierungen zu ergeben, die 1, 2,5, 5, 7,5 bzw. 10 mg Olanzapin je Tablette enthielten: 8
AT 405 606 B 1mg Olanzanin je Tablette: Bestandteile Menge mg/Tablette Wirksamer Bestandteil Olanzapin 1,0 andere Bestandteile Lactose 67,43 Hydroxypropylcellulose 3,40 Crospovidon 4,25 mikrokristalline Cellulose 8,50 Magnesiumstearat 0,42 Grundüberzug Hydroxypropylmethylcellulose 1,70 Decküberzug weiße Farbmischung 3,47 Polieren Carnaubawachs Spuren Bedrucken eßbare blaue Tinte Spuren 9
AT 405 606 B
Olanzapin 2,5 mg-Tabletten: Bestandteile Menge mg/Tablette Wirksamer Bestandteil Olanzapin 2,5 andere Bestandteile Lactose 102,15 Hydroxypropylcellulose 5,20 Crospovidon 6,50 mikrokristalline Cellulose 13,00 Magnesiumstearat 0,65 Grundüberzug Hydroxypropylmethylcellulose 2,60 Decküberzug weiße Farbmischung 5,30 Polieren Carnaubawachs Spuren Bedrucken eßbare blaue Tinte Spuren 10
AT 405 606 B
Olanzapin 5,0 mg-Tabletten: Bestandteile Menge mg/Tabiette Wirksamer Bestandteil Olanzapin 5,00 andere Bestandteile Lactose 156,00 Hydroxypropylcellulose 8,00 Crospovidon 10,00 mikrokristalline Cellulose 20,00 Magnesiumstearat 1,00 Grundüberzug Hydroxypropylmetiiylcellulose 4,00 Decküberzug weiße Farbmischung 8,16 Polieren Carnaubawachs Spuren Bedrucken eßbare blaue Tinte Spuren 11
AT 405 606 B
Olanzapin 7,5 mg-Tabletten: Bestandteile Menge mg/Tablette Wirksamer Bestandteil Olanzapin 7,5 andere Bestandteile Lactose 234,00 Hydroxypropylcellulose 12,00 Crospovidon 15,00 mikrokristalline Cellulose 30,00 Magnesiumstearat 1,50 Grundüberzug Hydroxypropylmethylcellulose 6,00 Decküberzug weiße Farbmischung 12,24 Polieren Carnaubawachs Spuren Bedrucken eßbare blaue Tinte Spuren 12

Claims (17)

  1. AT 405 606 B Olanzapin 10,0 mg-Tabletten: Bestandteile Menge mg/Tablette Wirksamer Bestandteil Olanzapin 10,00 andere Bestandteile Lactose 312,00 Hydroxypropylcellulose 16,00 Crospovidon 20,00 mikrokristalline Cellulose 40,00 Magnesiumstearat 2,00 Grundüberzug Hydroxypropylmethylcellulose 8,00 Decküberzug weiße Farbmischung 16,32 Polieren Camaubawachs Spuren Bedrucken eßbare blaue Tinte Spuren Patentansprüche 1. Feste orale Formulierung mit einem Gehalt an Olanzapin als wirksamer Bestandteil im innigen Gemisch mit einem Füllmittel; Bindemittel, Desintegrationsmittel, einem trockenen Bindemittel zur Sicherstellung einer ausreichenden Brechbarkeit und einem Gleitmittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese feste orale Formulierung mit einem Polymer überzogen ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Natriumcarboxyme-thylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylacry-lat-Copolymer, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose besteht.
  2. 2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerüberzug aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Ethylcellulose besteht.
  3. 3. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerüberzug aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht.
  4. 4. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerüberzug frei von Propylenglycol ist.
  5. 5. Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Füllmittel Lactose ist.
  6. 6. Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel Hydroxypropylcellulose ist und das Desintegrationsmittel Crospovidon ist.
  7. 7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das trockene Bindemittel mikrokristalline Cellulose ist. 13 AT 405 606 B
  8. 8. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Gleitmittel Magnesiumstearat ist.
  9. 9. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Hydroxypropylmethylcellulose ein Grundüberzug ist, der weiter mit einem wäßrigen Dispersionsfilmüberzug bedeckt ist.
  10. 10. Formulierung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die feste Formulierung unter Verwendung einer eßbaren Tinte bedruckt ist.
  11. 11. Formulierung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung 1 bis 3 % Gew./Gew. Olanzapin; 69,5 bis 87,5 % Gew./Gew. Lactose; 3,5 bis 4,5 % Gew./Gew. Hydroxyropylcellulose; 4 bis 6 % Gew./Gew. Crospovidon; 9 bis 11 % Gew./Gew. mikrokristalline Cellulose; und 0,25 bis 1 % Magnesiumstearat umfaßt.
  12. 12. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette vorliegt.
  13. 13. Formulierung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß jede Tablette eine Olanzapindosis, ausgewählt aus der aus 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 und 20 mg bestehenden Gruppe, liefert.
  14. 14. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin das Olanzapin ein im wesentlichen reiner Form Il-Polymorph mit einem typischen Röntgenstrahlenpulverbeugungsmuster ist, wie durch die nachfolgenden Gitterabstände dargestellt: d (A) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 14 AT 405 606 B 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007
  15. 15. Verfahren zur Herstellung einer stabilen, pharmazeutisch eleganten festen oralen Formulierung mit einem Gehalt an Olanzapin als wirksamer Bestandteil und mit einem Polymerüberzug, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulo* se, Natriumcarboxymethylcelluiose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Dimethylaminoethyl-methacrylat-Methylacrylat-Copolymer, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose besteht, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Hochscherungs-Naßgranulation mit einer Fließbetttrocknung umfaßt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Olanzapin im wesentlichen reiner Form Il-Polymorph mit einem typischen Röntgenstrahlenpulverbeugungsmuster ist, wie durch die nachfolgenden Gitterabstände dargestellt: d (A) 15 AT 405 606 B 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007
  17. 17. Feste Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Anwendung in der Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus der aus Psychose, Schizophrenie, einer schizophreniformen Störung, milden Angstzuständen, einer gastrointestinalen Störung und akuter Manie bestehenden Gruppe. 16
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