DE69635282T2 - Behandlung der exzessiven aggressivität mit olanzapine - Google Patents

Behandlung der exzessiven aggressivität mit olanzapine Download PDF

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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Description

  • Diese Erfindung stellt die Verwendung von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (im Folgenden als „Olanzapin" bezeichnet) zur Herstellung einer Arzneimittels zur Behandlung exzessiver Aggression bereit.
  • Exzessive Aggression kann ein Problem sein für in eine Anstalt eingewiesene Patienten und kann verbunden sein mit gewalttätigen Selbstmorden. Extreme Aggression kann schädlich sein für das Individuum, das zu extremer Aggression neigt, kann schädlich sein für Beziehungen und für Familienmitglieder, die mit dem Individuum umgehen und kann das Management von Häftlingen oder Gefangenen in der Anstaltseinrichtung komplizieren.
  • Untersuchungen an Tieren und Menschen schlagen vor, dass 5-HT eine entscheidende Rolle spielt bei Aggression und Impulsivität. Mehrere Untersuchungen an Menschen berichten von einer Korrelation zwischen geringer zerebrospinaler Flüssigkeit 5-HIAA und gewalttätigen oder gewaltsamen Selbstmorden. Daher scheint extreme Aggression in Verbindung zu stehen mit Abnormalitäten bei 5-HT. Goodman und Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 257 (9. Ausgabe, McGraw-Hill, New York, 1996). Es gibt doch einen Bedarf an neuen Behandlungen, die extreme Aggression auf eine sichere und ethische Art und Weise lenken können.
  • Es ist bekannt, dass Olanzapin eine antipsychotische Wirksamkeit bereitstellen kann und zur Zeit eine Untersuchung für diesen Zweck durchläuft. Olanzapin ist eine bekannte Verbindung und ist in dem US Patent mit der Nummer US 5 229 382 als nützlich beschrieben für die Behandlung von Schizophrenie, schizophrenieformer Störung, akuter Manie, schwachen Angstzuständen und Psychose.
  • Es war jedoch noch nicht bekannt, dass Olanzapin nützlich ist für die Behandlung von exzessiver Aggression. Die Anmelder haben entdeckt, dass Olanzapin nützlich sein kann für die Behandlung von extremer Aggression. Olanzapin konnte einen lange empfundenen Bedarf für die Behandlungen angehen, die ein günstiges Sicherheitsprofil bereitstellen und wirksam eine Erleichterung oder Abhilfe bereitstellen für den Patienten oder ein Individuum, der/das unter extremer Aggression leidet.
  • Die vorliegend beanspruchte Erfindung stellt die Verwendung von einer wirksamen Menge von Olanzapin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von extremer Aggression bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von Olanzapin für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung extremer Aggression bei einem Säuger bereit, wobei von dem Säuger keine klinische Diagnose vorliegt, dass er unter einem psychotischen Zustand leidet.
  • Olanzapin weist die folgende Formel auf
    Figure 00010001
    oder ist ein Säureadditionssalz davon.
  • Es ist besonders bevorzugt, dass das Olanzapin als Olanzapinpolymorph in der Form II vorliegt, das ein typisches Röntgenbeugungsmuster aufweist, wie es durch die folgenden interplanaren Abstände dargestellt wird:
    d
    10,2689
    8,577
    7,4721
    7,125
    6,1459
    6,071
    5,4849
    5,2181
    5,1251
    4,9874
    4,7665
    4,7158
    4,4787
    4,3307
    4,2294
    4,141
    3,9873
    3,7206
    3,5645
    3,5366
    3,3828
    3,2516
    3,134
    3,0848
    3,0638
    3,0111
    2,8739
    2,8102
    2,7217
    2,6432
    2,6007
  • Ein typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters der Form II ist wie folgt, wobei d für den interplanaren Abstand steht und I/I1 für die typischen relativen Intensitäten steht:
    d I/I1
    10,2689 100,00
    8,577 7,96
    7,4721 1,41
    7,125 6,50
    6,1459 3,12
    6,071 5,12
    5,4849 0,52
    5,2181 6,86
    5,1251 2,47
    4,9874 7,41
    4,7665 4,03
    4,7158 6,80
    4,4787 14,72
    4,3307 1,48
    4,2294 23,19
    4,141 11,28
    3,9873 9,01
    3,7206 14,04
    3,5645 2,27
    3,5366 4,85
    3,3828 3,47
    3,2516 1,25
    3,134 0,81
    3,0848 0,45
    3,0638 1,34
    3,0111 3,51
    2,8739 0,79
    2,8102 1,47
    2,7217 0,20
    2,6432 1,26
    2,6007 0,77
  • Das Röntgenbeugungsmuster wie hierin gezeigt wurde erhalten unter Verwendung eines Siemens D5000 Röntgenbeugungspulverdiffraktometers, das eine Kupfer Kα Strahlungsquelle aufweist mit einer Wellenlänge von λ = 1,541 Angström.
  • Es ist ferner bevorzugt, dass das Olanzapinpolymorph der Form II verabreicht wird als das im Wesentlichen reine Olanzapinpolymorph der Form II.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „im Wesentlichen rein" auf die Form II, die mit weniger als etwa 5% der Form I, vorzugsweise weniger als etwa 2% der Form I und ganz besonders bevorzugt weniger als etwa 1% der Form I, verbunden ist. Ferner wird die „im Wesentlichen reine" Form II weniger als etwa 0,5% zugehörige Substanzen enthaften, wobei sich „zugehörige Substanzen" auf unerwünschte chemische Verunreinigungen oder restliches Lösemittel oder Wasser bezieht. Insbesondere sollte die „im Wesentlichen reine" Form II einen Gehalt von weniger als etwa 0,05% an Acetonitril enthalten, ganz besonders bevorzugt einen Gehalt von weniger als etwa 0,005% an Acetonitril. Außerdem sollte das Polymorph der Form II weniger als 0,5% an gebundenem oder zugehörigem Wasser enthalten.
  • Das Polymorph, das erhältlich ist durch das Verfahren, das gelehrt wird in dem Patent US 5 229 382 wird als die Form I bezeichnet und weist ein typisches Röntgenbeugungsmuster auf, das im Wesentlichen wie folgt ist, erhalten unter Verwendung eines Siemens D5000 Pulverröntgenbeugungsdiffraktometers, wobei d für den interplanaren Abstand steht:
    d
    9,9436
    8,5579
    8,2445
    6,8862
    6,3787
    6,2439
    5,5895
    5,3055
    4,9815
    4,8333
    4,7255
    4,6286
    4,533
    4,4624
    4,2915
    4,2346
    4,0855
    3,8254
    3,7489
    3,6983
    3,5817
    3,5064
    3,3392
    3,2806
    3,2138
    3,1118
    3,0507
    2,948
    2,8172
    2,7589
    2,6597
    2,6336
    2,5956
  • Ein typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters für die Form I ist wie folgt, wobei d für den interplanaren Abstand steht und I/I1 für die typischen relativen Intensitäten steht:
    d I/I1
    9,9436 100,00
    8,5579 15,18
    8,2445 1,96
    6,8862 14,73
    6,3787 4,25
    6,2439 5,21
    5,5895 1,10
    5,3055 0,95
    4,9815 6,14
    4,8333 68,37
    4,7255 21,88
    4,6286 3,82
    4,533 17,83
    4,4624 5,02
    4,2915 9,19
    4,2346 18,88
    4,0855 17,29
    3,8254 6,49
    3,7489 10,64
    3,6983 14,65
    3,5817 3,04
    3,5064 9,23
    3,3392 4,67
    3,2806 1,96
    3,2138 2,52
    3,1118 4,81
    3,0507 1,96
    2,948 2,40
    2,8172 2,89
    2,7589 2,27
    2,6597 1,86
    2,6336 1,10
    2,5956 1,73
  • Die Röntgenbeugungsmuster hierin wurden erhalten mit einem Kupfer Kα mit einer Wellenlänge von λ = 1,541 Angström. Die interplanaren Abstände in der Spalte, die mit „d" markiert ist, sind in Angström. Die typischen relativen Intensitäten sind in der Spalte angegeben, die mit „I/I1" markiert ist.
  • Wie hierin verwendet, soll sich der Begriff „Säuger" auf die Klasse der Säger von höheren Wirbeltieren beziehen. Der Begriff „Säuger" schließt einen Menschen ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Der Begriff „Behandlung", wie hierin verwendet, schließt eine Prophylaxe des genannten Zustands oder eine Linderung oder eine Eliminierung des Zustands ein, sobald er festgestellt oder unzweifelhaft ist.
  • Wie hierin verwendet, soll sich der Begriff „extreme Aggression" auf einen Zustand beziehen, der gekennzeichnet ist durch Aggression, die so extrem ist, dass sie die Tagesabläufe oder die täglichen Tätigkeiten, Beziehungen des Individuums stört und die Sicherheit des Individuums bedroht, z.B. in einer Situation, in der gewaltsamer Selbstmord in Erwägung gezogen wird. Die extreme Aggression, die behandelt werden kann unter Verwendung des hierin beanspruchten Verfahrens soll unabhängig sein von einem psychotischen Zustand und nicht direkt verbunden sein mit dem Konsum oder Gebrauch eines Arzneimittels oder einer anderen Substanz.
  • Die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen zeigen, dass Olanzapin eine muskarinische cholinerge Rezeptoraktivität oder Rezeptorwirksamkeit aufweist. Die Verbindung ist wirksam an den Dopamin D-1 und D-2 Rezeptoren, wie dies angezeigt wird durch einen IC50 Wert von weniger als 1 μM in dem 3H-SCH233390-(Billard et al., Life Sciences 35: 1885 (1984)) bzw. dem 3H Spiperon-(Seeman et al., Nature 216: 717 (1976))Bindungstest. Ferner ist Olanzapin wirksam an dem 5-HT-2 Rezeptor und 5-HT1C Rezeptor. Das komplexe pharmakologische Profil der Verbindung stellt ein Arzneimittel bereit, das nützlich sein kann für die Behandlung von extremer Aggression.
  • Die Nützlichkeit der Verbindung zur Behandlung extremer Aggression kann gestützt werden durch die folgenden Untersuchungen, wie sie beschrieben sind.
  • Klinische Beobachtungen
  • Eine doppelblinde klinische Multizentren-Untersuchung wurde entworfen, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Olanzapin zu testen. Die Patienten wurden zufällig ausgewählt für Olanzapin oder ein Placebo. Die Ergebnisse der Untersuchung schlagen vor, dass Olanzapin nützlich sein kann für die Behandlung von exzessiver Aggression.
  • Olanzapin ist wirksam über einen weiten Dosierungsbereich, wobei die tatsächliche Dose, die verabreicht wird, abhängig ist von dem Zustand, der behandelt wird. Zum Beispiel bei der Behandlung von erwachsenen Menschen können Dosierungen von 5 bis 20 mg pro Tag verwendet werden. Eine Do sis einmal am Tag ist normalerweise ausreichend, obwohl aufgeteilte Dosierungen oder Dosen verabreicht werden können. Zur Behandlung von extremer Aggression ist ein Dosisbereich von 5 bis 20 mg pro Tag geeignet. Strahlen- oder radioaktiv markiertes Olanzapin kann nachgewiesen werden in der Speichelflüssigkeit, und daher kann die Verbindung potenziell kontrolliert oder überwacht werden bei Patienten, um die Einhaltung oder Compliance zu bewerten oder einzuschätzen.
  • Eine bevorzugte Formulierung der Erfindung ist eine feste orale Formulierung, die von etwa 1 bis etwa 20 mg oder 1 bis 10 mg Olanzapin als wirksame Menge des wirksamen Inhaltsstoffs umfasst.
  • Besonders bevorzugt ist die feste orale Formulierung enthalten in Verpackungsmaterialien, die die Formulierung vor Feuchtigkeit und Licht schützen. Zum Beispiel schließen geeignete Verpackungsmaterialien bernsteinfarbene oder gelb gefärbte High Density Polyethylenflaschen ein, bernsteinfarbene oder gelb gefärbte Glasflaschen und andere Behälter aus einem Material, das den Durchlass von Licht hindert. Besonders bevorzugt schließt die Verpackung eine Trockenmittelpackung ein. Der Behälter kann verschlossen oder versiegelt werden mit einer Aluminiumfolienblisterverpackung, um den gewünschten Schutz bereitzustellen und die gewünschte Produktstabilität aufrecht zu erhalten.
  • Olanzapin wird normalerweise oral oder durch Injektion verabreicht und für diesen Zweck wird es in der Regel eingesetzt in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Demzufolge können pharmazeutische Zusammensetzungen, die Olanzapin als Wirkstoff oder als wirksamen Inhaltsstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, hergestellt werden. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen der Erfindung können herkömmliche Techniken für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Zum Beispiel wird der wirksame Inhaltsstoff in der Regel gemischt mit einem Träger oder verdünnt durch einen Träger oder eingeschlossen innerhalb eines Trägers, der in Form einer Kapsel, eines Säckchens, Papiers oder anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er fest, halbfest oder flüssiges Material sein, das als ein Träger, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff oder wirksamen Inhaltsstoff wirkt. Der wirksame Inhaltsstoff oder Wirkstoff kann adsorbiert werden auf einen körnigen oder gekörnten festen Behälter, z.B. in einem Säckchen. Einige Beispiele von geeigneten Trägern sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die Zusammensetzungen der Erfindung können, wenn gewünscht, formuliert werden, um eine schnelle, anhaltende oder nachhaltige oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs oder wirksamen Inhaltsstoff nach der Verabreichung an den Patienten bereitzustellen.
  • In Abhängigkeit von dem Verfahren der Verabreichung können die Zusammensetzungen für die Behandlung von Zuständen des zentralen Nervensystems formuliert werden als Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen für die parenterale Verwendung, Gel oder Suspension für eine transdermale Abgabe oder Lieferung, Suspension oder Elixiere für die orale Verwendung oder Suppositorien. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen formuliert in einer Einheitsdosierungsform, wobei jede Dosierungsform von 5 bis 20 mg des Wirkstoffs oder wirksamen Inhaltsstoffs enthält.
  • Olanzapin kann nützlich sein für die Leitung oder Behandlung von exzessiver Aggression für tierärztliche wissenschaftliche Zwecke. Besonders bevorzugt ist der tierärztliche Patient ein Säuger. Für Tiergesundheitszwecke kann Olanzapin als ein Nahrungsmitteladditiv verabreicht werden.
  • Die Materialien für die vorliegende Erfindung können kommerziell erhalten werden oder hergestellt werden nach einer Vielzahl von Verfahren, die den Leuten vom Fach gut bekannt sind. Olanzapin kann hergestellt werden, wie dies beschrieben wird von Chakrabarti in dem US Patent mit der Nummer US 5 229 382 . Ferner veranschaulichen die folgenden Zubereitungen ein Verfahren zur Herstellung des besonders bevorzugten Olanzapinpolymorphs der Form II.
  • Verbindungscharakterisierungsverfahren schließen zum Beispiel die Pulverröntgenbeugungsmusteranalyse, thermogravimetrische Analyse (TGA), Differenzialscanningkalorimetrie (DSC), titrametrische Analyse für Wasser und 1H-NMR Analyse für einen Lösemittelgehalt ein.
  • Zubereitung 1 Olanzapin von technischem Grad
    Figure 00080001
  • Zwischenprodukt 1
  • In einem geeigneten Dreihalskolben wurde das Folgende gegeben:
    Dimethylsulfoxid (analytisch): 6 Volumen
    Zwischenprodukt 1: 75 g
    N-Methylpiperazin (Reagenz): 6 Äquivalente
  • Das Zwischenprodukt 1 kann hergestellt werden unter Verwendung von Verfahren, die den Leutgen vom Fach bekannt sind. Zum Beispiel wird die Herstellung des Zwischenprodukts 1 in dem Patent mit der Nummer US 5 229 382 gelehrt.
  • Eine Stickstoffeinblasröhre unter der Oberfläche wurde hinzugefügt, um den Ammoniak zu entfernen, der gebildet wurde während der Umsetzung. Die Reaktion wurde auf 120°C enrwärmt und bei dieser Temperatur während der Dauer der Umsetzung oder Reaktion beibehalten. Die Reaktionen wurden verfolgt durch HPLC bis ≤ 5% des Zwischenprodukts 1 unumgesetzt blieben. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde das Gemisch langsam abgekühlt auf 20°C (etwa 2 h). Das Reaktionsgemisch wurde dann überführt in einen geeigneten Dreihalsrundbodenkolben und ein Wasserbad. Zu dieser Lö sung und Rührung wurden 10 Volumen Methanol von Reagenzqualität gegeben, und die Umsetzung oder Reaktion wurde bei 20°C 30 min lang gerührt. 3 Volumen an Wasser wurden langsam zugegeben über einen Zeitraum von etwa 30 min. Die Reaktionsaufschlämmung wurde gekühlt auf 0 bis 5°C und 30 min lang gerührt. Das Produkt wurde filtriert, und der nasse Kuchen wurde mit gekühltem Methanol gewaschen. Der nasse Kuchen wurde dann im Vakuum bei 45°C über Nacht getrocknet. Das Produkt wurde als technisches Olanzapin identifiziert.
    Ausbeute: 76,7%; Wirkstoffgehalt oder Stärke: 98,1%
  • Zubereitung 2
  • Olanzapinpolymorph der Form II
  • Eine 270 g Probe von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin von technischem Grad wurde in wasserfreiem Ethylacetat (2,7 l) suspendiert. Das Gemisch wurde auf 76°C erwärmt und 30 min lang bei 76°C belassen. Das Gemisch ließ man auf 25°C abkühlen. Das erhaltene Produkt wurde isoliert unter Verwendung einer Vakuumfiltration. Das Produkt wurde als Form II identifiziert unter Verwendung einer Röntgenpulveranalyse.
    Ausbeute: 197 g.
  • Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der Form II stellt ein pharmazeutisch elegantes Produkt bereit, das eine Wirksamkeit oder einen Wirkstoffgehalt von ≥ 97%, gesamtzugehörige oder verwandte Substanzen von < 0,5% und eine isolierte Ausbeute von > 73% aufweist.
  • Beispiel 1
  • Eine Portion der Hydroxypropylcellulose wurde gelöst in gereinigtem Wasser, um eine Lösung zum Granulieren zu bilden. Die verbleibende Hydroxypropylcellulose (insgesamt 4,0% w/w Endtablettengewicht), das einen extra feine Qualität (Grad) aufwies, wurde mit dem Olanzapin (1,18% w/w), Lactose (79,32% w/w) und einer Portion von Crospovidon (5% w/w) in einem Granulator hoher Scherkraft (High Shear) kombiniert. Alle Inhaltsstoffe wurden sicherheitshalber gesiebt vor der Zugabe und trocken gemischt in dem Granulator. Dieses Gemisch wurde dann granuliert mit der Hydroxypropylcelluloselösung in dem High Shear Granulator. Das Granulieren wurde nass klassiert unter Verwendung von Standardverfahren. Das nasse Granulat wurde dann getrocknet in einem Wirbelschichttrockner und klassiert oder nach Größe geordnet. Das Material wurde dann zu einem Taumelbehältermischer oder -mixer gegeben.
  • Die laufenden Pulver bestehend aus mikrokristalliner Cellulose (gekörnt) (10% w/w), Magnesiumstearat (0,5% w/w) und dem Rückstand des Crospovidon wurden zu dem klassierten Granulat gegeben. Das Gemisch wurde gemischt und zusammengepresst mit dem geeigneten Werkzeug einer Tablettenpressausrüstung.
  • Untergrundbeschichtung:
  • Hydroxypropylmethylcellulose (10% w/w) wurde mit gereinigtem Wasser gemischt, um eine Lösung zu bilden. Tablettenkerne wurden aufgeteilt in etwa gleiche Bereiche und sprühbeschichtet mit der Hydroxypropylmethylcelluloselösung. Diese Arbeitsweise wurde durchgeführt in einer perforierten Beschichtungspfanne oder einem perforierten Beschichtungstiegel.
  • Beschichtung der Tablettenkerne:
  • Ein weißes Farbgemisch (Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol, Polysorbat 80 und Titandioxid) wurde mit gereinigtem Wasser gemischt, um die Beschichtungssuspension zu bilden. Untergrundbeschichtete Tabletten wurden aufgeteilt in etwa gleiche Bereiche und sprühbeschichtet mit der Beschichtungssuspension, die oben beschrieben ist. Der Arbeitsgang wurde durchgeführt in einem perforierten Beschichtungstiegel.
  • Die beschichteten Tabletten wurden leicht bestaubt mit Carnaubawachs und eine geeignete Identifizierung eingedrückt oder eingeprägt.

Claims (8)

  1. Verwendung von Olanzapin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung extremer Aggression.
  2. Verwendung, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Olanzapin für das Olanzapinpolymorph der Form II steht, das ein typisches Röntgenbeugungsmuster wie folgt aufweist, wobei d für den interplanaren Abstand steht: d d (Fortsetzung) 10,2689 3,9873 8,577 3,7206 7,4721 3,5645 7,125 3,5366 6,1459 3,3828 6,071 3,2516 5,4849 3,134 5,2181 3,0848 5,1251 3,0638 4,9874 3,0111 4,7665 2,8739 4,7158 2,8102 4,4787 2,7217 4,3307 2,6432 4,2294 2,6007 4,141
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die wirksame Menge von etwa 5 mg bis etwa 20 mg pro Tag beträgt.
  4. Verwendung von Olanzapin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung exzessiver Aggression bei einem Säuger, wobei bei dem Säuger klinisch kein psychotischer Zustand diagnostiziert ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die wirksame Menge von etwa 2,5 bis 30 mg pro Tag beträgt.
  6. Verwendung von Olanzapin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Anwendung bei der Behandlung exzessiver Aggression.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Olanzapin zu etwa 2,5 bis etwa 30 mg pro Tag verabreicht wird.
  8. Verwendung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei bei dem Säuger klinisch kein psychotischer Zustand diagnostiziert ist.
DE69635282T 1996-03-11 1996-12-04 Behandlung der exzessiven aggressivität mit olanzapine Expired - Fee Related DE69635282T2 (de)

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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2237188T3 (es) * 1998-11-23 2005-07-16 Sepracor Inc. Composiciones de desmetilolanzapina y metodos.
WO2000030648A1 (en) * 1998-11-23 2000-06-02 Sepracor Inc. 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods
ATE253364T1 (de) * 1998-11-23 2003-11-15 Sepracor Inc Olanzapin-n-oxide enthaltende pharmaceutische zusammensetzungen

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595535A (en) * 1983-06-06 1986-06-17 Ciba-Geigy Corporation Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5605897A (en) * 1991-04-23 1997-02-25 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
US5631250A (en) * 1995-03-24 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5637584A (en) * 1995-03-24 1997-06-10 Eli Lilly And Company Solvate of olanzapine
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
ATE220550T1 (de) * 1995-05-30 2002-08-15 Lilly Co Eli Verfahren zur behandlung von wahrnehmungsstörungen

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