CZ296579B6 - Farmaceutický prostredek pro lécení mimorádné agresivity - Google Patents

Farmaceutický prostredek pro lécení mimorádné agresivity Download PDF

Info

Publication number
CZ296579B6
CZ296579B6 CZ0290598A CZ290598A CZ296579B6 CZ 296579 B6 CZ296579 B6 CZ 296579B6 CZ 0290598 A CZ0290598 A CZ 0290598A CZ 290598 A CZ290598 A CZ 290598A CZ 296579 B6 CZ296579 B6 CZ 296579B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
olanzapine
pharmaceutical composition
aggression
treatment
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ0290598A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290598A3 (cs
Inventor
Van Tran@Pierre
Merritt Beasley@Charles
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ290598A3 publication Critical patent/CZ290598A3/cs
Publication of CZ296579B6 publication Critical patent/CZ296579B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)

Abstract

Je popsáno pouzití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécení mimorádné agresivity, pricemz olanzapin je v polymorfní forme II.

Description

Je popsáno použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity, přičemž olanzapin je v polymorfní formě II.
Farmaceutický prostředek pro léčení mimořádné agresivity
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-lH-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu (dále uváděn jako „olanzapin“) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity, přičemž olanzapin jev polymorfní formě II.
Dosavadní stav techniky
Mimořádná agresivita (dále též „nadměrná agrese“) může být problémem pro pacienty uzavřené v ústavu pro duševně choré a může být spojena s náhlou sebevraždou. Mimořádná agresivita může být zhoubná pro jedince k ní náchylné, může být škodlivá pro příbuzné a členy rodiny, kteří přicházejí do styku s takovým jedincem a může komplikovat vedení pacienta nebo vězně v ústavním prostředí.
Studie zvířat a člověka naznačuje, že 5-HT si zachovává rozhodující úlohu v agresi a impulzivnosti. Několik studií na člověku uvádí korelaci mezi nízkou cerebrospinální tekutinou 5-HIAA a náhlou sebevraždou. Proto se zdá, že mimořádná agresivita je spojena s abnormalitami v 5-HT (Goodman a Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 257, 9. vyd., McGraw-Hill, New York (1996)). Je zde potřeba nového léčení, které může odvést mimořádnou agresivitu do bezpečí a etickým způsobem.
Je známo, že olanzapin může poskytnout antipsychotický účinek, a ktomuto účelu se nyní podrobuje výzkumu. Olanzapin je známá sloučenina, která je popsána v US patentu č. 5 229 382 jako užitečná k ošetřování schizofrenie, schizofrenní poruchy, akutní mánie, lehkých stavů úzkosti a psychózy. US patent 5 229 382 je ve své celistvosti na tomto místě začleněn odkazem. Přesto olanzapin nebyl znám jako užitečný pro léčení mimořádné agresivity.
Majitel patentu zjistil, že olanzapin může být užitečný pro léčení mimořádné agresivity. Olanzapin by mohl vyhovět dlouho pociťované potřebě léčení, která poskytne příznivý profil bezpečí a účinnou úlevu pacientovi trpícímu mimořádnou agresivitou.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity, přičemž olanzapin je ve formě II, mající následující typický rentgenogram práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:
d [nm]
1,02689
0,8577
0,74721
0,7125
0,61459
0,6071
0,54849
0,52181
0,51251
0,49874
0,47665
0,47158
0,44787
0,43307
0,42294
0,4141
0,39873
0,37206
0,35645
0,35366
0,33828
0,32516
0,3134
0,30848
0,30638
0,30111
0,28739
0,28102
0,27217
0,26432
0,26007.
Předmětem tohoto vynálezu je dále použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem účinné látky v množství od 5 do 20 mg pro léčení mimořádné agresivity.
Předmětem tohoto vynálezu je též použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity u savce, který není klinicky diagnostikován s psychotickým stavem.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem účinné látky v množství od 2,5 do 30 mg pro léčení mimořádné agresivity.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity u člověka.
Dále se popisuje předmětný vynález detailněji a v širších souvislostech.
Výše popsaný vynález umožňuje způsob léčení mimořádné agresivity tím, že se podává účinné množství olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi potřebujícímu takové léčení. Přitom způsob léčení mimořádné agresivity u savce lze použít i v případě, že savec není klinicky diagnostikován jako trpící psychotickým stavem.
-2CZ 296579 B6
Olanzapin má vzorec I
nebo jde o jeho adiční sůl s kyselinou.
Podle tohoto vynálezu olanzapin má být v polymorfní formě II s typickým rentgenogramem práškové difrakce, jak je vyjádřeno mezirovinnými vzdálenostmi uvedenými svrchu.
V následujícím typickém příkladě rentgenogramu práškové difrakce pro polymorfní formu II představuje d mezirovinné vzdálenosti a poměr I/Ii představuje typické relativní intenzity:
d [nm]
1,02689
0,8577
0,74721
Mi
100,00
7,96
1,41
0,7125
0,61459
6,50
3,12
0,6071
0,54849
0,52181
0,51251
0,49874
0,47665
0,47158
0,44787
0,43307
0,42294
0,4141
0,39873
0,37206
0,35645
0,35366
0,33828
0,32516
0,3134
0,30848
0,30638
0,30111
0,28739
0,28102
0,27217
0,26432
0,26007
5,12
0,52
6,86
2.47
7,41
4,03
6,80
14,72
1.48
23,19
11,28
9,01
14,04
2,27
4,85
3.47
1.25
0,81
0,45
1,34
3,51
0,79
1.47
0,20
1.26
0,77.
Zde předložené rentgenogramy práškové difrakce se získaly použitím práškového rentgenového difraktometru Siemens D5000 se zdrojem záření Cu Ka o vlnové délce záření λ = 0,1541 nm.
Dále se upřednostňuje, že forma II polymorfního olanzapinu se bude podávat v podstatě v čisté 5 formě II polymorfního olanzapinu.
Když se zde používá výrazu „v podstatě čistá“, tento výraz se týká formy II spojené s méně než přibližně 5 % formy I, přednostně s méně než přibližně 2 % formy I a výhodněji s méně než přibližně 1 % formy I. Dále „v podstatě čistá“ forma II bude obsahovat méně než přibližně 0,5 % ío přidružených látek, kde výraz „přidružené látky“ se týká nežádoucích chemických nečistot nebo zbytku rozpouštědla nebo vody. Především by „v podstatě čistá“ forma II měla obsahovat méně než přibližně 0,05 % acetonitrilu, výhodněji méně než přibližně 0,005 % acetonitrilu. Kromě toho obsahuje polymorfní forma II přednostně méně než 0,5 % vázané vody.
Polymorfní forma dosažitelná způsobem, o němž je zmínka v US patentu 5 229 382, bude označena jako forma I a má v podstatě následující typický rentgenogram práškové difrakce, získaný použitím rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:
d [nm]
0,99463
0,85579
0,82445
0,68862
0,63787
0,62439
0,55895
0,53055
0,49815
0,48333
0,47255
0,46286
0,4533
0,44624
0,42915
0,42346
0,40855
0,38254
0,37489
0,36983
0,35817
0,35064
0,33392
0,32806
0,32138
0,31118
0,30507
0,2948
0,28172
-4CZ 296579 B6
0,27589
0,26597
0,26336
0,25956.
V následujícím typickém příkladě rentgenogramu pro formu I představuje d mezirovinné vzdálenosti a I/I| představuje typické relativní intenzity:
d [nm] I/T
0,99463 100,00
0,85579 15,18
0,82445 1,96
0,68862 14,73
0,63787 4,25
0,62439 5,21
0,55895 1,10
0,53055 0,95
0,49815 6,14
0,48333 68,37
0,47255 21,88
0,46286 3,82
0,4533 17,83
0,44624 5,02
0,42915 9,19
0,42346 18,88
0,40855 17,29
0,38254 6,49
0,37489 10,64
0,36983 14,65
0,35817 3,04
0,35064 9,23
0,33392 4,67
0,32806 1,96
0,32138 2,52
0,31118 4,81
0,30507 1,96
0,2948 2,40
0,28172 2,89
0,27589 2,27
0,26597 1,86
0,26336 1,10
0,25956. 1,73.
Zde uvedené rentgenogramy práškové difrakce se získaly použitím zdroje záření Cu Ka s vlnovou délkou λ = 0,1541 nm. Mezirovinné vzdálenosti ve sloupci označeném „d“ jsou v nanometrech (nm). Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/Ii“.
Zde použitý výraz „savec“ se bude týkat vyšších obratlovců, třídy savci. Výraz „savec“ zahrnuje člověka, ale není omezen pouze na něho. Zde použitý výraz „léčba“ popřípadě „ošetřování“ zahrnuje profylaxi pojmenovaného stavu nebo zlepšení nebo eliminaci zjištěného stavu.
Pokud se zde používá výrazu „nadměrná agresivita“ popřípadě „nadměrná agrese“, má se vztáhnout ke stavu charakterizovanému jako agrese, která je tak mimořádná, že překáží jedincům v denních funkcích a vztazích a může ohrozit bezpečnost jedince, například v situaci, ve které uvažuje o náhlé sebevraždě. Mimořádná agresivita, která může být léčena na použití zde nárokovaného způsobu, musí být nezávislá na psychotickém stavu a není v přímé souvislosti se spotřebou drogy nebo jiné substance.
Výsledky farmakologických studií ukazují, že olanzapin má aktivitu na cholinergní muskarinové receptory. Sloučenina je aktivní na receptory dopaminu D-l a D-2, jak je stanoveno dávkou IC50 méně než 1 pm na 3H-SCH233390 (Billard a kol., Life Sciences, 35, 1855 (1984)) a vazebnými zkouškami 3H-spiperonu (Seeman a kol., Nátuře, 216, 717 (1976)). Dále je olanzapin účinný na 5-HT-2 receptor a na 5-HT1C receptor. Komplexní farmakologický profil sloučeniny poskytuje lék, který může být užitečný k léčbě nadměrné agrese.
Užitečnost sloučeniny k ošetřování nadměrné agrese se může podložit zde popsanými studiemi.
Klinická pozorování
Multicentrické klinické zkoušky metodou dvojího slepého pokusu byly určeny ke stanovení bezpečnosti a účinnosti olanzapinu. Pacienti byli nahodile rozděleni pro podávání olanzapinu nebo placeba. Výsledky studie nasvědčují, že olanzapin může být užitečný k ošetřování nebo léčbě nadměrné agrese.
Olanzapin je účinný v širokém dávkovém rozmezí, aktuálně podaná dávka závisí na léčeném stavu. Například při léčbě dospělých lidí se mohou použít denní dávka od 5 až do 20 mg. Dávkování jedenkrát denně normálně stačí, i když se mohou podávat dělené dávky. K ošetřování mimořádné agrese je vhodné denní dávkové rozmezí 5 až 20 mg. Radioaktivně značený olanzapin se může detekovat ve slinách, a tím je možné u pacientů monitorovat dosažení kompliance.
Upřednostňovaný přípravek podle vynálezu je pevný perorální přípravek obsahující jako účinné množství aktivní složky přibližně 1 až přibližně 20 mg nebo přibližně 1 až 10 mg olanzapinu.
Nejvýhodněji je pevný perorální přípravek obsažen v obalových materiálech, které chrání přípravek před vlhkem a světlem. Vhodné obalové materiály zahrnují například jantarově zabarven láhve z polyethylenu o vysoké hustotě, jantarově zabarvené skleněné láhve a jiné nádoby vyrobené z materiálů, které brání prostupu světla. Nej výhodněji bude obal obsahovat vysoušeči sáček. Obal může být uzavřen blistrem z hliníkové fólie, aby se poskytla požadovaná ochrana a udržela se stabilita produktu.
Olanzapin se bude normálně podávat perorálně nebo injekčně a k tomuto účelu je obvykle zpracován ve formě farmaceutického přípravku.
Mohou se tedy připravit farmaceutické přípravky obsahující olanzapin jako účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou. Při přípravě přípravků podle vynálezu se mohou použít běžné způsoby pro přípravu farmaceutických přípravků. Obvykle se účinná složka například smísí s nosnou látkou nebo se zředí nosnou látkou nebo se uzavře do nosné látky, která může být v podobě tobolky, sáčku, papírového či jiného obalu. Slouží-li nosná látka jako ředidlo, může to být pevná, polotuhá nebo tekutá látka, která má funkci vehikula, excipientu nebo nosiče pro účinnou látku. Účinná látka může být adsorbována na pevném zrnitém nosiči, například v sáčku. Některé příklady vhodných nosných látek jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methyl
-6CZ 296579 B6 celulóza, methyl- a propylhydroxybenzoat, mastek, stearat hořečnatý nebo minerální olej. Požaduje-li se, mohou se přípravky podle vynálezu připravit tak, aby po podání pacientovi poskytly rychlé, řízené nebo prodloužené uvolňování účinné složky.
V závislosti na způsobu podávání se mohou přípravky k ošetřování stavů centrálního nervového systému připravit jako tablety, tobolky, injekční roztoky k parenterálnímu použití, gel nebo suspenze k transdermálnímu podání, suspenze nebo tinktury k perorálnímu použití nebo čípky. Přednostně jsou prostředky připraveny v jednotkové dávkové formě, přičemž každá dávka obsahuje obvykle od 5 do 20 mg účinné složky.
Olanzapin může být vhodný pro ovládání mimořádné agresivity k veterinárním vědeckým účelům. Nej výhodnějším veterinárním pacientem je savec. Pro účely zdravých zvířat se olanzapin může podávat jako přísada do krmivá.
Materiály pro tento vynález se mohou získat nebo připravit různými způsoby známými běžnému odborníkovi v oboru. Olanzapin se může připravit způsobem, jak popsal Chakrabarti v US patentu 5 229 382 ('382), který je ve své celistvosti začleněn odkazem na tomto místě. Dále následující příklady ilustrují způsob přípravy zvláště upřednostňované formy II polymorfního olanzapinu.
Způsoby charakterizace sloučeniny zahrnují například strukturní práškovou rentgenovou analýzu, termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenciální skanovací kalorimetrii (DSC), odměmou analýzu na stanovení vody a ]H-NMR analýzu na stanovení obsahu rozpouštědla.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady se poskytují za účelem ilustrace a nejsou sestaveny jako vymezující oblast nárokovaného vynálezu.
Příprava 1
Olanzapin technické jakosti
Meziprodukt 1
Do vhodné baňky s trojitým hrdlem se vneslo:
Dimethylsulfoxid (analytické činidlo)
Meziprodukt 1
N-methylpiperazín (reakční činidlo) objemů g
ekvivalentů
-7CZ 296579 B6
Meziprodukt 1 se může připravit použitím odborníkovi známých způsobů. Například poučení pro přípravu meziproduktu 1 je v US patentu 5 229 382:
Přidala se podpovrchová vrstvička dusíku k odstranění amoniaku vytvořeného během reakce. Reakční směs se zahřála na 120 °C a udržovala na této teplotě po celou dobu trvání reakce. Reakce byla sledována HPLC, do obsahu rovného nebo menšího než 5 % nezreagovaného meziproduktu 1. Po ukončení reakce se směs pomalu nechala ochladit na 20 °C (přibližně 2 h). Reakční směs se potom přemístila do příslušné baňky s kulatým dnem a třemi hrdly na vodní lázeň. K tomuto roztoku se za míchání přidalo 10 objemů methanolu jakosti pro reakce a reakční směs se mísila 30 minut při 20 °C. V průběhu přibližně 30 minut se pomalu přidaly 3 objemy vody. Reakční suspenze se ochladila na 0 až 5 °C a 30 minut míchala. Produkt se zfiltroval a mokrý filtrační koláč se promyl zchlazeným methanolem. Mokrý filtrační koláč se přes noc vysušil ve vakuu při 45 °C. Produkt se identifikoval jako technický olanzapin.
Výtěžek: 76,7 %; obsah: 98,1 %.
Příprava 2
Forma II polymorfního olanzapinu
270 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu technické jakosti se suspendovalo ve 2,7 litru bezvodého ethylacetátu. Směs se zahřála na 76 °C a udržovala 30 minut při 76 °C. Směs se nechala ochladit na 25 °C. Výsledný produkt se izoloval použitím vakuové filtrace. Produkt se identifikoval použitím rentgenové práškové analýzy jako forma II.
Výtěžek: 197 g.
Způsob popsaný výše pro přípravu formy II poskytl farmaceuticky prvotřídní produkt s obsahem rovným nebo větším než 97 %, s celkovým obsahem <0,5 % přidružených látek a >73 % izolovaného výtěžku.
Příklad 1
Podíl hydroxypropylcelulózy se rozpustil v purifikované vodě, aby vznikl roztok pro granulaci. Zbývající hydroxypropylcelulóza (celkem 4,0 % hmotnostní konečné hmotnosti tablety), která byla mimořádně čisté jakosti, se smísila s 1,18 % hmotnostními olanzapinu, 79,32 % hmotnostními laktózy a podílem 5 % hmotnostních crospovidonu v granulátoru s vysokým střihem. Všechny přísady se před přidáním zaručeně sítovaly a za sucha se v granulátoru promísily. Tato směs se potom granulovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy v granulátoru s vysokým střihem. Granulace byla provedena za vlhka použitím standardních způsobů. Vlhký granulát se potom vysušil v sušárně s fluidním ložem a upravil na jednotnou velikost částic. Potom se materiál přidal do otáčivého bubnového mísícího zařízení.
Ke granulátu s jednotnou velikostí částic se přidaly sypké prášky složené z 10 % hmotnostních granulované mikrokrystalické celulózy, 0,5 % hmotnostního stearatu hořečnatého a zbytku crospovidonu. Směs se promísila a slisovala na příslušně vybaveném tabletovacím lisovacím stroji.
Nanášení krycí vrstvy % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy se smísilo s puntíkovanou vodou, aby vznikl roztok. Tabletová jádra se rozdělila na přibližně stejné díly a nástřikem se potahovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.
-8CZ 296579 B6
Potahování tabletových jader
Bílá barvicí směs (hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykol, polysorbat 80 a oxid titaničitý) se smísila s purifikovanou vodou, aby se vytvořila potahovací suspenze. Tablety potažené krycí vrstvou se rozdělily na přibližně stejné díly a potahovaly nástřikem výše popsanou potahovací suspenzí. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.
Potahované tablety se lehce poprášily karnaubským voskem a potiskly příslušným označením.

Claims (5)

1. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity, přičemž olanzapin je ve formě II, mající následující typický rentgenogram práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:
d [nm]
1,02689
0,8577
0,74721
0,7125
0,61459
0,6071
0,54849
0,52181
0,51251
0,49874
0,47665
0,47158
0,44787
0,43307
0,42294
0,4141
0,39873
0,37206
0,35645
0,35366
0,33828
0,32516
0,3134
0,30848
0,30638
0,30111
0,28739
0,28102
-9CZ 296579 B6
0,27217
0,26432
0,26007.
2. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem účinné látky v množství od 5 do 20 mg pro léčení mimořádné agresivity.
3. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého z předcházejících nároků, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity u savce, který není klinicky diagnostikován s psychotickým stavem.
4. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 3, pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem účinné látky v množství od 2,5 do 30 mg pro léčení mimořádné agresivity.
5. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 3 nebo 4, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity u člověka.
CZ0290598A 1996-03-11 1996-12-04 Farmaceutický prostredek pro lécení mimorádné agresivity CZ296579B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1312796P 1996-03-11 1996-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ290598A3 CZ290598A3 (cs) 1999-09-15
CZ296579B6 true CZ296579B6 (cs) 2006-04-12

Family

ID=21758447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0290598A CZ296579B6 (cs) 1996-03-11 1996-12-04 Farmaceutický prostredek pro lécení mimorádné agresivity

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0900085B1 (cs)
JP (1) JP2000506858A (cs)
KR (1) KR19990087716A (cs)
CN (1) CN1124847C (cs)
AT (1) ATE306269T1 (cs)
AU (1) AU719517B2 (cs)
BR (1) BR9612549A (cs)
CA (1) CA2248753C (cs)
CZ (1) CZ296579B6 (cs)
DE (1) DE69635282T2 (cs)
DK (1) DK0900085T3 (cs)
EA (1) EA000741B1 (cs)
ES (1) ES2249789T3 (cs)
HU (1) HUP9903685A3 (cs)
IL (1) IL126157A (cs)
NO (1) NO323579B1 (cs)
NZ (1) NZ325035A (cs)
PL (1) PL186975B1 (cs)
RO (1) RO117347B1 (cs)
TR (1) TR199801799T2 (cs)
UA (1) UA57727C2 (cs)
WO (1) WO1997033584A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6348455B1 (en) 1998-11-23 2002-02-19 Sepracor Inc. Desmetylolanzapine compositions and methods
CA2352611A1 (en) 1998-11-23 2000-06-02 Sepracor Inc. 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods
AU757870B2 (en) * 1998-11-23 2003-03-06 Sepracor, Inc. Pharmaceutical compositions containing olanzapine-N-oxide

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595535A (en) * 1983-06-06 1986-06-17 Ciba-Geigy Corporation Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5605897A (en) * 1991-04-23 1997-02-25 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
US5637584A (en) * 1995-03-24 1997-06-10 Eli Lilly And Company Solvate of olanzapine
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
US5631250A (en) * 1995-03-24 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
DE69527442T2 (de) * 1995-05-30 2003-02-20 Lilly Co Eli Verfahren zur behandlung von wahrnehmungsstörungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU719517B2 (en) 2000-05-11
AU1284697A (en) 1997-10-01
IL126157A (en) 2002-09-12
EA000741B1 (ru) 2000-02-28
UA57727C2 (uk) 2003-07-15
EP0900085A1 (en) 1999-03-10
IL126157A0 (en) 1999-05-09
ATE306269T1 (de) 2005-10-15
CN1213969A (zh) 1999-04-14
NZ325035A (en) 2001-06-29
RO117347B1 (ro) 2002-02-28
EA199800822A1 (ru) 1999-02-25
KR19990087716A (ko) 1999-12-27
HUP9903685A2 (hu) 2000-03-28
CA2248753C (en) 2008-11-18
CN1124847C (zh) 2003-10-22
JP2000506858A (ja) 2000-06-06
EP0900085B1 (en) 2005-10-12
PL186975B1 (pl) 2004-04-30
TR199801799T2 (xx) 1999-01-18
CZ290598A3 (cs) 1999-09-15
PL328949A1 (en) 1999-03-01
EP0900085A4 (en) 2000-12-13
CA2248753A1 (en) 1997-09-18
NO984198D0 (no) 1998-09-11
HUP9903685A3 (en) 2001-12-28
DE69635282T2 (de) 2006-04-20
DK0900085T3 (da) 2006-01-30
BR9612549A (pt) 1999-07-20
WO1997033584A1 (en) 1997-09-18
ES2249789T3 (es) 2006-04-01
NO323579B1 (no) 2007-06-11
NO984198L (no) 1998-11-02
DE69635282D1 (de) 2006-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290298A3 (cs) Farmaceutický prostředek proti bipolárních poruše
CZ290498A3 (cs) Farmaceutický prostředek proti autistickým stavům
CZ296579B6 (cs) Farmaceutický prostredek pro lécení mimorádné agresivity
US5744470A (en) Method for treating insomnia
US6071902A (en) Method for treating excessive aggression
WO1996038152A1 (en) Method for treating anorexia
CZ290198A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro ošetřování nespavosti
CZ290398A3 (cs) Farmaceutický prostředek proti zneužívané substanci
GB2305860A (en) Anti-emetic
CA2248905A1 (en) Method for treating bipolar disorder
MXPA98007431A (en) Medications to treat the bipo disorder
MXPA98007438A (en) Medications to treat the insom
GB2305859A (en) Treatment of obsessive-compulsive disorder

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081204