EA000741B1 - Способ лечения избыточной агрессии - Google Patents
Способ лечения избыточной агрессии Download PDFInfo
- Publication number
- EA000741B1 EA000741B1 EA199800822A EA199800822A EA000741B1 EA 000741 B1 EA000741 B1 EA 000741B1 EA 199800822 A EA199800822 A EA 199800822A EA 199800822 A EA199800822 A EA 199800822A EA 000741 B1 EA000741 B1 EA 000741B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- olanzapine
- mammal
- effective amount
- aggression
- per day
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
Description
Данное изобретение обеспечивает способ применения 2-метил-4-(4-метил-1 -пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-Ь][ 1,5]бензодиазепина (далее называемого оланзапином) для лечения избыточной агрессии.
Избыточная агрессия может быть проблемой для пациентов, помещенных в специальные лечебные учреждения, и может быть связана с насильственными суицидами. Чрезвычайная агрессивность может быть опасной для индивидуума, склонного к крайней агрессивности, может быть вредной для родственников и членов семьи, взаимодействующих с этим индивидуумом, и может осложнять уход за пациентами или заключенными в лечебных учреждениях и т.п.
Исследования на животных и человеке выявили, что 5-НТ играет решающую роль в агрессии и импульсивности. Некоторые исследования на человеке выявили наличие корреляции между низким содержанием 5-HIAA в цереброспинальной жидкости и буйными суицидами. Таким образом, чрезвычайная агрессия, как полагают, связана с нарушениями в 5-НТ. Goodman and Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 257 (9th Ed. McGraw-Hill, New York. 1996). Однако существует потребность в новых способах лечения, которые могут управлять чрезвычайной агрессией безопасным и этичным образом.
Известно, что оланзапин может обеспечивать антипсихотическую активность и в настоящее время исследуется для этой цели. Оланзапин представляет собой известное соединение и описан в U.S. Patent № 5 229 382 как применимый для лечения шизофрении, нарушения типа шизофрении, острой мании, легких состояний тревоги и психоза. U.S. Patent No. 5 229 382 включен здесь ссылкой во всей его полноте. Однако не было известно, что оланзапин применим для лечения избыточной агрессии. Заявители обнаружили, что оланзапин может быть применен для лечения избыточной агрессии. Оланзапин мог бы удовлетворить давнишнюю потребность в способах лечения, которые обеспечивают благоприятный профиль безопасности и эффективное облегчение для пациента или индивидуума, страдающего от избыточной агрессии.
Данное изобретение обеспечивает способ лечения чрезмерной агрессии, предусматривающий введение эффективного количества оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Данное изобретение обеспечивает способ лечения чрезмерной агрессии, предусматривающий введение эффективного количества оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Данное изобретение обеспечивает способ лечения избыточной агрессии у млекопитающего в случае, когда это млекопитающее клинически не имеет диагноза психотического состояния.
Оланзапин имеет формулу
или его кислотно-аддитивной соли.
Особенно предпочтительно, если оланзапин находится в виде полиморфа оланзапина формы II, имеющего типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями:
d 10.2689, 8.577, 7.4721, 7.125, 6.1459, 6.071, 5.4849, 5.2181, 5.1251, 4.9874, 4.7665, 4.7158, 4.4787, 4.3307, 4.2294, 4.141, 3.9873, 3.7206, 3.5645, 3.5366, 3.3828, 3.2516, 3.134, 3.0848, 3.0638, 3.0111, 2.8739, 2.8102, 2.7217, 2.6432, 2.6007.
Типичным примером порошковой рентгенограммы для формы II является следующая рентгенограмма, где d обозначает межплоскостное расстояние и I/I1 обозначает типичные относительные интенсивности:
d | I/I1 |
10.2689 | 100.00 |
8.577 | 7.96 |
7.4721 | 1.41 |
7.125 | 6.50 |
6.1459 | 3.12 |
6.071 | 5.12 |
5.4849 | 0.52 |
5.2181 | 6.86 |
5.1251 | 2.47 |
4.9874 | 7.41 |
4.7665 | 4.03 |
4.7158 | 6.80 |
4.4787 | 1 4.72 |
4.3307 | 1 .48 |
4.2294 | 23.19 |
4.141 | 11.28 |
3.9873 | 9.01 |
3.7206 | 1 4.04 |
3.5645 | 2.27 |
3.5366 | 4.85 |
3.3828 | 3.47 |
3.2516 | 1 .25 |
3.134 | 0.81 |
3.0848 | 0.45 |
3.0638 | 1.34 |
3.0111 | 3.51 |
2.8739 | 0.79 |
2.8102 | 1 .47 |
2.7217 | 0.20 |
2.6432 | 1 .26 |
2.6007 | 0.77 |
Представленные здесь порошковые дифракционные рентгенограммы были получены с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра Siemens D5000, имеющего медный источник радиации Ка с длиной волны λ = 1-541 А.
Кроме того, предпочтительно, чтобы полиморф оланзапина формы II вводился в виде по существу чистого полиморфа оланзапина формы II.
Используемый в описании термин по существу чистый относится к форме II, связанной с менее чем около 5% формы I, предпочтительно с менее чем около 2% формы I и более предпочтительно менее чем около 1 % формы I. Кроме того, по существу чистая форма II должна содержать менее чем около 0,5% сопутствующих веществ, где термин сопутствующие вещества относится к нежелательным химическим примесям или остаточным растворителю или воде. В частности, по существу чистая форма II должна иметь содержание ацетонитрила менее чем около 0,05%, более предпочтительно менее чем около 0,005%. Кроме того, полиморф данного изобретения должен содержать менее чем 0,5% связанной воды.
Полиморф, который может быть получен по способу, описанному в патенте 382, будет называться формой I, и он имеет типичную порошковую дифракционную рентгенограмму, представленную ниже, полученную с применением рентгеновского порошкового дифрактомера Siemens D5000, где d обозначает межплоскостное расстояние:
d 9.9463, 8.5579, 8.2445, 6.8862, 6.3787, 6.2439, 5.5895, 5.3055, 4.9815, 4.8333, 4.7255, 4.6286, 4.533, 4.4624, 4.2915, 4.2346, 4.0855, 3.8254, 3.7489, 3.6983, 3.5817, 3.5064, 3.3392, 3.2806, 3.2138, 3.1118, 3.0507, 2.948, 2.8172, 2.7589, 2.6597, 2.6336, 2.5956.
Типичным примером дифракционной рентгенограммы для формы I является представленная ниже рентгенограмма, где d представляет межплоскостное расстояние и I/I1 представляет типичные относительные интенсивности:
d | I/I1 |
9.9463 | 100.00 |
8.5579 | 15.18 |
8.2445 | 1.96 |
6.8862 | 14.73 |
6.3787 | 4.25 |
6.2439 | 5.21 |
5.5895 | 1.10 |
5.3055 | 0.95 |
4.9815 | 6.14 |
4.8333 | 68.37 |
4.7255 | 21.88 |
4.6286 | 3.82 |
4.533 | 17.83 |
4.4624 | 5.02 |
4.2915 | 9.19 |
4.2346 | 18.88 |
4.0855 | 17.29 |
3.8254 | 6.49 |
3.7489 | 10.64 |
3.6983 | 14.65 |
3.5817 | 3.04 |
3.5064 | 9.23 |
3.3392 | 4.67 |
3.2806 | 1.96 |
3.2138 | 2.52 |
3.1118 | 4.81 |
3.0507 | 1.96 |
2.948 | 2.40 |
2.8172 | 2.89 |
2.7589 | 2.27 |
2.6597 | 1.86 |
2.6336 | 1.10 |
2.5956 | 1.73 |
Представленные здесь порошковые рентгенограммы получали с длиной волны медного источника Ка λ = 1.541 А. Межплоскостные расстояния в колонке, указанной как d, даны в Ангстремах. Типичные относительные интенсивности представлены в колонке, указанной как I/I1.
Используемый в описании термин млекопитающее относится к классу Млекопитающие высших позвоночных. Термин млекопитающее включает, но не ограничивается этим, человека. Термин лечение в применении здесь включают профилактику указанного состояния или ослабление или элиминацию состояния, которое уже имеется.
Используемый здесь термин чрезвычайная агрессия должен относиться к состоянию, характеризующемуся агрессией, которая настолько чрезвычайна, что она мешает повседневной деятельности индивидуума, взаимоотношениям и может угрожать безопасности индивидуума, например, в ситуации, в которой обдумывается самоубийство (суицид). Крайняя агрессия, которая может быть подвергнута лечению при помощи заявленного здесь способа, должна быть независима от психотического состояния и не быть непосредственно связанной с употреблением лекарственного средства или иного вещества.
Результаты фармакологических исследований показывают, что оланзапин обладает активностью мускаринового холинергического рецептора. Это соединение активно при рецепторах допамина D-1 и D-2, о чем свидетельствует IC50 менее 1 мкМ в 3H-SCH233390 (Billard, et al. Life Sciences 35:1885 (1984)) и тесты связывания 3Н спиперона (Seeman et al. Nature 216:717 (1976)), соответственно. Кроме того, оланзапин активен при рецепторе 5-НТ-2 и рецепторе 5-HTIC. Комплексный фармакологический профиль этого соединения обеспечивает лекарственное средство, которое может применяться для лечения крайней агрессии.
Применимость этого соединения для лечения крайней агрессии может быть подтверждена следующими описанными ниже исследованиями.
1. Клинические наблюдения.
Для оценки безопасности и эффективности оланзапина было разработано двойное (слепое) мультицентровое клиническое исследование. Пациентов рандомизировали для оланзапина или плацебо. Результаты этого исследования предполагают, что оланзапин может быть использован для лечения избыточной агрессии.
Оланзапин является эффективным в широком диапазоне доз, причем фактическая вводимая доза зависит от подлежащего лечению состояния. Например, при лечении взрослых людей можно использовать дозы от 5 до 20 мг в день. Обычно достаточна одна доза в день, хотя могут вводиться разделенные дозы. Для лечения чрезвычайной агрессии пригоден диапазон доз от 5 до 20 мг в день. Радиоактивно меченый оланзапин может быть обнаружен в слюне, и, следовательно, это соединение можно потенциально подвергать мониторингу для оценки схемы приема этого лекарственного средства.
Предпочтительной лекарственной формой данного изобретения является твердый пероральный препарат, содержащий от около 1 до около 20 мг или 1 -1 0 мг оланзапина в качестве эффективного количества активного ингредиента.
Наиболее предпочтительно, твердый пероральный препарат содержится в упаковочных материалах, которые защищают его от влаги и света. Например, подходящие упаковочные материалы включают флаконы из полиэтилена высокой плотности янтарного цвета, стеклянные флаконы янтарного цвета и другие контейнеры, изготовленные из материала, который препятствует прохождению света. Наиболее предпочтительно, упаковка должна содержать тампон дессиканта. Контейнер может быть заделан в упаковку из фольги для обеспечения желательной защиты и сохранения стабильности продукта.
Оланзапин обычно должен вводиться перорально или инъекцией, и для этой цели его обычно применяют в форме фармацевтической композиции.
Таким образом, могут быть приготовлены фармацевтические композиции, содержащие оланзапин в качестве активного ингредиента, связанный с фармацевтически приемлемым носителем. При приготовлении композиций данного изобретения могут быть использованы общепринятые способы приготовления фармацевтических композиций. Например, активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем или заключают в носитель, который может быть в форме капсулы, подушечки, бумаги или иного контейнера. Когда носитель служит как разбавитель, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве носителя, наполнителя или среды для активного ингредиента. Активный ингредиент может быть абсорбирован на гранулярном твердом контейнере, например, в подушечке. Некоторыми примерами подходящих носителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композиции данного изобретения могут быть, если желательно, приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, поддерживаемое или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту.
В зависимости от способа введения композиции для лечения состояний центральной нервной системы могут быть приготовлены в виде таблеток, капсул, инъекционных растворов для парентерального применения, геля или суспензии для трансдермальной доставки, суспензий или эликсиров для перорального применения или суппозиториев. Предпочтительно композиции готовят в стандартной дозированной форме, причем каждая доза содержит от 5 до 20 мг.
Оланзапин может быть применим для управления избыточной агрессией для целей ветеринарной науки. Наиболее предпочтительно, чтобы пациентом в ветеринарии было млекопитающее. Для здоровья животных оланзапин может вводиться в виде кормовой добавки.
Материалы для данного изобретения могут быть куплены или получены разнообразными процедурами, хорошо известными специалистам с обычной квалификацией в данной области. Оланзапин может быть получен, как описано Chakrabarti в U.S. Patent No 5 229 382 ('382), включенном здесь ссылкой во всей его полноте. Далее следующие получения иллюстрируют способ получения особенно предпочтительного полиморфа оланзапина формы II.
Способы характеристики соединений включают, например, анализ порошковой рентгенограммы, термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), тетраметрический анализ для воды и Н'-ЯМР-анализ для содержания растворителя.
Следующие далее примеры даны для иллюстрации и не должны ограничивать объем заявленного изобретения.
Получение 1 . Оланзапин технической чистоты
Промежуточное соединение 1.
В подходящую трехгорлую колбу добавляли:
диметилсульфоксид (аналитич.): 6 объемов;
промежуточное соединение 1 : 75 г;
N-метилпиперазин (реагент): 6 эквивалентов.
Промежуточное соединение может быть получено при помощи способов, известных квалифицированному специалисту. Например, получение промежуточного соединения 1 описано в патенте '382.
Подсоединяли линию барботирования азотом ниже поверхности содержимого колбы для удаления аммиака, образованного во время реакции. Реакционную смесь нагревали до 120°С и поддерживали при этой температуре на протяжении реакции. Реакции наблюдали при помощи ВЖХ, пока не оставалось непрореагировавшим <5% промежуточного соединения 1. После завершения реакции смеси давали медленно остыть до 20°С (около 20 ч). Затем реакционную смесь переносили в подходящую трехгорлую круглодонную колбу и на водяную баню. К этому раствору при перемешивании добавляли 1 0 объемов метанола реагентной чистоты,и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Медленно добавляли три объема воды на протяжении ~ 30 мин. Реакционную суспензию охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение 30 мин. Продукт фильтровали, и влажный фильтровальный осадок промывали охлажденным метанолом. Влажный фильтровальный осадок сушили в вакууме при 45°С в течение ночи. Продукт был идентифицирован как технический оланзапин.
Выход: 76,7%;
Активность: 98,1%.
Получение 2.
Полиморф оланзапина формы II.
270 г пробы технического 2-метил-4-(4метил-1 -пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-Ь][ 1,5] бензодиазепина суспендировали в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревали до 76°С и поддерживали при 76°С в течение 30 мин. Смеси давали остыть до 25°С. Полученный продукт выделяли при помощи вакуумного фильтрования. Продукт был идентифицирован как форма II при помощи порошкового рентгеновского анализа.
Выход: 1 97 г.
Способ, описанный выше для получения формы II, обеспечивает фармацевтически превосходный продукт, имеющий активность >97%, количество всех примесных веществ <0,5% и выход >73%.
Пример 1 .
Часть гидроксипропилцеллюлозы растворяли в очищенной воде с получением раствора для гранулирования. Оставшуюся гидроксипропилцеллюлозу (всего 4,0% м/м конечного веса таблетки), которая была очень мелкой, объединяли с оланзапином (1,18% м/м), лактозой (79,32% м/м) и частью кросповидона (5% м/м) в грануляторе с высоким сдвигающим усилием. Все ингредиенты для гарантии просеивали перед добавлением и смешивали в сухом виде в грануляторе. Затем эту смесь гранулировали с раствором гидроксипропилцеллюлозы в грануляторе с высоким сдвигающим усилием. Гранулы сортировали по размеру во влажном состоянии при помощи стандартных способов. Затем гранулы сушили в сушке с псевдоожиженным слоем и определяли размер гранул. Затем этот материал добавляли в смеситель с барабанным бункером.
Сыпучие порошки, состоящие из микрокристаллической целлюлозы (гранулированной) (1 0% м/м), стеарата магния (0,5% м/м) и остальное - кросповидон, добавляли к отобранным по размеру гранулам. Смесь перемешивали и прессовали подходящим инструментом с применением оборудования для прессования таблеток.
Субпокрытие.
Г идроксипропилметилцеллюлозу (10% м/м) смешивали с очищенной водой с получением раствора. Центральные части таблеток делили приблизительно на равные секции и покрывали распылением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Эту операцию выполняли в перфорированном чане для нанесения покрытия.
Покрытие центральных частей таблеток.
Смесь белого цвета (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и диоксид титана) смешивали с очищенной водой с получением суспензии для покрытия. Субпокрытые таблетки делили на приблизительно равные секции и покрывали распылением описанной выше суспензии для покрытия. Эту операцию выполняли в перфорированном чане для нанесения покрытия.
Имеющие покрытие таблетки слегка опыляли воском карнаубы и отпечатывали подходящие идентификационные обозначения.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения крайней агрессии, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли.
- 2. Способ по п.1, где оланзапин представляет собой полиморф оланзапина формы II, имеющий типичную порошковую дифракцион9 ную рентгенограмму, представленную ниже, где d обозначает межплоскостное расстояние.d 10.2689, 8.577, 7.4721, 7.125, 6.1459, 6.071, 5.4849, 5.2181, 5.1251, 4.9874, 4.7665, 4.7158, 4.4787, 4.3307, 4.2294, 4.141, 3.9873, 3.7206, 3.5645, 3.5366, 3.3828, 3.2516, 3.134, 3.0848, 3.0638, 3.0111, 2.8739, 2.8102, 2.7217, 2.6432, 2.6007.
- 3. Способ по п. 1, где эффективное количество равно от около 5 мг до около 20 мг в день.
- 4. Способ по п.2, где эффективное количество равно от около 5 мг до около 20 мг в день.
- 5. Способ лечения избыточной агрессии у млекопитающего, где млекопитающее не имеет клинического диагноза психотического состояния, предусматривающий введение эффективного количества оланзапина или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата такому млекопитающему.
- 6. Способ по п.5, где эффективное количество равно от около 2,5 до около 30 мг в день.
- 7. Применение оланзапина в качестве активного ингредиента лекарственного средства для терапевтического применения при лечении избыточной агрессии.
- 8. Применение по п.7, где оланзапин вводят от около 2,5 до около 30 мг в день.
- 9. Применение по п.8, где млекопитающее не имеет клинического диагноза психотического состояния.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1312796P | 1996-03-11 | 1996-03-11 | |
PCT/US1996/019573 WO1997033584A1 (en) | 1996-03-11 | 1996-12-04 | Method for treating excessive aggression |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199800822A1 EA199800822A1 (ru) | 1999-02-25 |
EA000741B1 true EA000741B1 (ru) | 2000-02-28 |
Family
ID=21758447
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199800822A EA000741B1 (ru) | 1996-03-11 | 1996-12-04 | Способ лечения избыточной агрессии |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0900085B1 (ru) |
JP (1) | JP2000506858A (ru) |
KR (1) | KR19990087716A (ru) |
CN (1) | CN1124847C (ru) |
AT (1) | ATE306269T1 (ru) |
AU (1) | AU719517B2 (ru) |
BR (1) | BR9612549A (ru) |
CA (1) | CA2248753C (ru) |
CZ (1) | CZ296579B6 (ru) |
DE (1) | DE69635282T2 (ru) |
DK (1) | DK0900085T3 (ru) |
EA (1) | EA000741B1 (ru) |
ES (1) | ES2249789T3 (ru) |
HU (1) | HUP9903685A3 (ru) |
IL (1) | IL126157A (ru) |
NO (1) | NO323579B1 (ru) |
NZ (1) | NZ325035A (ru) |
PL (1) | PL186975B1 (ru) |
RO (1) | RO117347B1 (ru) |
TR (1) | TR199801799T2 (ru) |
UA (1) | UA57727C2 (ru) |
WO (1) | WO1997033584A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6348455B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-02-19 | Sepracor Inc. | Desmetylolanzapine compositions and methods |
CA2352611A1 (en) | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Sepracor Inc. | 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods |
AU757870B2 (en) * | 1998-11-23 | 2003-03-06 | Sepracor, Inc. | Pharmaceutical compositions containing olanzapine-N-oxide |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4595535A (en) * | 1983-06-06 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents |
US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
US5605897A (en) * | 1991-04-23 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
DE69527442T2 (de) * | 1995-05-30 | 2003-02-20 | Lilly Co Eli | Verfahren zur behandlung von wahrnehmungsstörungen |
-
1996
- 1996-04-12 UA UA98094803A patent/UA57727C2/ru unknown
- 1996-12-04 DK DK96943659T patent/DK0900085T3/da active
- 1996-12-04 AU AU12846/97A patent/AU719517B2/en not_active Ceased
- 1996-12-04 DE DE69635282T patent/DE69635282T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 CN CN96180206A patent/CN1124847C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 AT AT96943659T patent/ATE306269T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 CZ CZ0290598A patent/CZ296579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 HU HU9903685A patent/HUP9903685A3/hu unknown
- 1996-12-04 RO RO98-01386A patent/RO117347B1/ro unknown
- 1996-12-04 NZ NZ325035A patent/NZ325035A/en unknown
- 1996-12-04 BR BR9612549A patent/BR9612549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-04 ES ES96943659T patent/ES2249789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 KR KR1019980707183A patent/KR19990087716A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-04 EA EA199800822A patent/EA000741B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 JP JP09532569A patent/JP2000506858A/ja not_active Ceased
- 1996-12-04 CA CA002248753A patent/CA2248753C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 TR TR1998/01799T patent/TR199801799T2/xx unknown
- 1996-12-04 PL PL96328949A patent/PL186975B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 EP EP96943659A patent/EP0900085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 WO PCT/US1996/019573 patent/WO1997033584A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-04 IL IL12615796A patent/IL126157A/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-11 NO NO19984198A patent/NO323579B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU719517B2 (en) | 2000-05-11 |
AU1284697A (en) | 1997-10-01 |
IL126157A (en) | 2002-09-12 |
UA57727C2 (ru) | 2003-07-15 |
EP0900085A1 (en) | 1999-03-10 |
IL126157A0 (en) | 1999-05-09 |
ATE306269T1 (de) | 2005-10-15 |
CN1213969A (zh) | 1999-04-14 |
NZ325035A (en) | 2001-06-29 |
RO117347B1 (ro) | 2002-02-28 |
EA199800822A1 (ru) | 1999-02-25 |
KR19990087716A (ko) | 1999-12-27 |
HUP9903685A2 (hu) | 2000-03-28 |
CA2248753C (en) | 2008-11-18 |
CN1124847C (zh) | 2003-10-22 |
JP2000506858A (ja) | 2000-06-06 |
CZ296579B6 (cs) | 2006-04-12 |
EP0900085B1 (en) | 2005-10-12 |
PL186975B1 (pl) | 2004-04-30 |
TR199801799T2 (xx) | 1999-01-18 |
CZ290598A3 (cs) | 1999-09-15 |
PL328949A1 (en) | 1999-03-01 |
EP0900085A4 (en) | 2000-12-13 |
CA2248753A1 (en) | 1997-09-18 |
NO984198D0 (no) | 1998-09-11 |
HUP9903685A3 (en) | 2001-12-28 |
DE69635282T2 (de) | 2006-04-20 |
DK0900085T3 (da) | 2006-01-30 |
BR9612549A (pt) | 1999-07-20 |
WO1997033584A1 (en) | 1997-09-18 |
ES2249789T3 (es) | 2006-04-01 |
NO323579B1 (no) | 2007-06-11 |
NO984198L (no) | 1998-11-02 |
DE69635282D1 (de) | 2006-02-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA000768B1 (ru) | Способ лечения аутизма | |
AU734011B2 (en) | Method for treating bipolar disorder | |
EA000741B1 (ru) | Способ лечения избыточной агрессии | |
US5744470A (en) | Method for treating insomnia | |
EP0831835B1 (en) | Treating anorexia | |
US6274636B1 (en) | Method for treating a tic disorder | |
US6071902A (en) | Method for treating excessive aggression | |
AU724245B2 (en) | Method for treating insomnia | |
MXPA98007431A (en) | Medications to treat the bipo disorder | |
GB2305860A (en) | Anti-emetic | |
GB2305859A (en) | Treatment of obsessive-compulsive disorder | |
MXPA98007438A (en) | Medications to treat the insom | |
CA2248905A1 (en) | Method for treating bipolar disorder |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |