NO323579B1 - Anvendelse av olanzapin for fremstilling av et legemiddel for behandling av ekstrem aggresjon - Google Patents
Anvendelse av olanzapin for fremstilling av et legemiddel for behandling av ekstrem aggresjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO323579B1 NO323579B1 NO19984198A NO984198A NO323579B1 NO 323579 B1 NO323579 B1 NO 323579B1 NO 19984198 A NO19984198 A NO 19984198A NO 984198 A NO984198 A NO 984198A NO 323579 B1 NO323579 B1 NO 323579B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- olanzapine
- treatment
- extreme
- aggression
- medicament
- Prior art date
Links
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- -1 bag Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 108010010573 serotonin 1C receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin (i det følgende referert til som "olanzapin"), for fremstilling av et legemiddel for behandling av ekstrem aggresjon.
Ekstrem aggresjon kan være et problem for institusjonaliserte pasienter og kan være forbundet med voldsomme selvmord. Ekstrem aggressivitet kan være skadelig for det individ som har tilbøyelighet til ekstrem aggressivitet, kan være skadelig for forhold og familiemedlemmer med innbyrdes påvirkning i forhold til nevnte individ, og kan komplisere behandlingen av pasienter eller fanger i institusjonssammenheng.
Studier av dyr og mennesker antyder at 5-HT spiller en kritisk rolle i aggresjon og impulsivitet En rekke studier på mennesker rapporterer en korrelasjon mellom lavt nivå av cerebrospinalvæske 5-HIAA og voldsomme selvmord. Ekstrem aggresjon synes derfor å være knytte til abnormaliteter i S-HT. Goodman and Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 257 (9. utgave McGraw-Hill, New York, 1996). Det er imidlertid et behov for nye behandlinger som kan håndtere ekstrem aggresjon på en sikker og etisk måte.
Det er kjent at olanzapin kan ha antipsykotisk aktivitet og det gjennomgår stadig under-søkelse for dette formål. Olanzapin er en kjent forbindelse og er beskrevet i US patent 5.229.382 som nyttig for behandling av schizofreni, schizofreniform forstyrrelser, akutt mani, milde angsttilstander og psykose.
I Preclin. Rep. Cent. hist. Exp. Anim. Vol. 19 (1993) 73 beskrives et dyreforsøk som omfatter administrering av olanzapin, hvor det observeres redusert aggresjon mot observator hos aper som i utgangspunktet ikke er beskrevet som syke.
EP730865 angir at en forbindelse som kan blokkere serotonin-2 og dopamin-2 reseptorer kan anvendes ved behandling av mentale forstyrrelser forbundet med cerebrovaskulære forstyrrelser. Olanzapin er anført i en liste over forbindelser men ikke eksemplifisert.
Fra W096/38151 er det kjent at å anvende olanzapin ved behandling av kognitiv dysfunksjon og som lindrende middel mot ekstremt sinne og voldsomhet.
Det var imidlertid ikke kjent at olanzapin var nyttig for behandling av ekstrem aggresjon. I foreliggende sammenheng har det blitt oppdaget at olanzapin kan være nyttig for behandling av ekstrem aggresjon. Olanzapin kan ta seg av et lenge følt behov for behandlinger som gir en fordelaktig sikker profil og på effektiv måte gir lettelse for pasienten eller individet som lider av ekstrem aggresjon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en anvendelse av olanzapin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et legemiddel for terapeutisk tilførsel ved behandling av ekstrem aggresjon hos et menneske som ikke er klinisk diagnostisert med en psykotisk tilstand, med det forbehold at behandling av ekstremt sinne og voldsomhet er unntatt.
Olanzapin har formelen
eller et syreaddisjonssalt derav.
Det er spesielt foretrukket at olanzapin vil være form Il-olanzapinpolymorf som har et typisk røntgenpulver-diffraksjonsmønster som representert ved følgende interplanare avstander: d
10,2689
8,577
7,4721
7,125
6,1459
6,071
5,4849
5,2181
5,12,51
4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7212 2,6432 2,6007
Et typisk eksempel på et røntgendifiraksjonsmønster for form II er som følger, hvor d representerer den interplanare avstand og I/I] representerer de typiske relative intensiteten De heri angitte røntgendiffraksjonsmønstrene ble oppnådd ved bruk av et Siemens DS000 røntgenpulverdiffraktometer som har en kobber-Ka-strålingskilde med bølge-lengde X = 1,541 A.
Det er videre foretrukket at form H-olanzapinpolymorfen vil bli administrert som den vesentlig rene form H-olanzapinpolymorfen.
Det heri benyttede uttrykk "vesentlig ren" refererer til form II forbundet med mindre enn ca 5 % form I, fortrinnsvis mindre enn ca 2 % form I, og mer foretrukket mindre enn ca 1 % form I. Videre vil "vesentlig ren" form II inneholde mindre enn ca 0,5 % beslektede stoffer, hvor "beslektede stoffer" refererer til uønskede kjemiske urenheter eller resterende oppløsningsmiddel eller vann. Spesielt bør "vesentlig ren" form II inneholde mindre enn ca 0,05 % innhold av acetonitril, mer foretrukket mindre enn ca 0,005 % innhold av acetonitril. I tillegg bør form H-polymorfen inneholde mindre enn 0,5 % bundet vann.
Polymorfen som kan oppnås ved fremgangsmåten beskrevet i US patentet 5.229.382 vil bli betegnet form I og har et typisk røntgenpulver-diffraksjonsmønster vesentlig som følger, oppnådd ved bruk av et Siemens D5000 røntgenpulverdiffraktometer, hvor d representerer den interplanare avstand:
d
9,9463
8,5579
8,2445
6,8862
6,3787
6,2439
5,5895
5,3055
4,9815
4,8333
4,7255
4,6286
4,533
4,4624
4,2915
4,2346
4,0855
3,8254
3,7489 3,6983
3,5817
3,5064
3,3392
3,2806
3,2138
3,118
3,0507
2,948
2,8172
2,7589
2,6597
2,6336
2,5956
Et typisk eksempel på et røntgendiffraksjonsmønster for form I er som følger, hvor d representerer den interplanare avstand og representerer de typiske relative inensiteter:
De heri angitte røntgenpulver-diffraksjonsmønstre ble oppnådd med en kobber K« av bølgelengde X = 1,541 Å. De interplanare avstander i kolonnen merket "d" er i Angstrøm. De typiske relative intensitetene er i kolonnen merket "I/I]".
Den heri benyttede betegnelse "pattedyr" skal referere til pattedyrklassen av høyere virveldyr. Betegnelsen "pattedyr" inkluderer, men er ikke begrenset til, et menneske. Den heri benyttede betegnelse "behandling" inkluderer profylakse av den navngitte tilstand eller forbedring eller eliminering av tilstanden når den har blitt etablert.
Den heri benyttede betegnelse "ekstrem aggresjon" skal referere til en tilstand som er kjennetegnet ved aggresjon som er så ekstrem at den forstyrrer individets daglige funksjoner, forhold, og kan true individets sikkerhet, f.eks. i en situasjon hvor voldsomt selvmord er påtenkt. Den ekstreme aggresjonen som kan behandles ved bruk av et legemiddel fremstilt ved anvendelse av foreliggende oppfinnelse skal være uavhengig av en psykotisk tilstand og ikke direkte relatert til forbruket av et legemiddel eller annet stoff.
Resultatene fra farmakologiske studier viser at olanzapin har muskarin kolinerg reseptoraktivitet. Forbindelsen er aktiv ved dopamin D-l- og D-2-reseptorene som indikert ved en IC50-verdi på mindre enn 1 um i henholdsvis 3H-SCH233390 (Billard et al, Life Sciences 35:1885 (1984))- og 3H spiperon (Seeman et al, Nature 216:717
(1976))-bindingsanalysene. Videre er olanzapin aktiv ved 5-HT-2-reseptoren og 5-HTlC-reseptoren. Forbindelsens komplekse farmakologiske profil sørger for et legemiddel som kan være nyttig i behandlingen av ekstrem aggresjon.
Brukbarheten av forbindelsen for behandling av ekstrem aggresjon kan understøttes av følgende beskrevne studier.
Kliniske observasjoner.
Et klinisk multisenter-dobbeltblindforsøk ble planlagt for å vurdere sikkerheten og effektiviteten til olanzapin. Pasienter ble randomisert til olanzapin eller placebo. Resultatene fra studiet antyder at olanzapin kan være nyttig for behandling av ekstrem aggresjon.
Olanzapin er effektiv over et bredt doseringsområde, idet den aktuelle dosen som administreres er avhengig av den tilstand som behandles. For eksempel, i behandlingen av voksne mennesker kan doser fra 5 til 20 mg pr dag benyttes. En dosering en gang om dagen er normalt tilstrekkelig, skjønt oppdelte doser kan administreres. For behandling av ekstrem aggresjon er et doseområde fra 5 til 20 mg pr dag egnet. Radiomerket olanzapin kan detekteres i spyttet og forbindelsen kan således potensielt overvåkes i pasienter for å fastslå overholdelse.
En foretrukket formulering er en fast oral formulering omfattende fra ca 1 til ca 20 mg eller fra 1 til 10 mg olanzapin som en effektiv mengde av den aktive bestanddel.
Mest foretrukket inneholdes den faste orale formuleringen i emballasjematerialer som beskytter formuleringen overfor fuktighet og lys. Egnede emballasjematerialer innbefatter f.eks. ravfargede flasker av høydensitet-polyetylen, ravfargede glassflasker, og andre beholdere bestående av et materiale som inhiberer passasje av lys. Mest foretrukket vil emballasjen inkludere en tørkemiddelpakning. Beholderen kan være forseglet med en aluminiumfoliemembran for å gi den ønskede beskyttelse og opprettholdelse av produktstabilitet.
Olanzapin vil normalt bli administrert oralt eller ved injeksjon og for dette formål, benyttes det vanligvis i form av et farmasøytisk preparat.
Det kan følgelig fremstilles farmasøytiske preparater omfattende olanzapin, som aktiv bestanddel sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Ved fremstilling av preparatene ved anvendelse av foreliggende oppfinnelsen kan det benyttes konvensjonelle teknikker for fremstilling av de farmasøytiske preparatene. For eksempel vil den aktive bestanddelen vanligvis bli blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innleiret i en bærer som kan være i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et fortynningsmiddel så kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en vehikkel, eksipient eller medium for den aktive bestanddelen. Den aktive bestanddelen kan være adsorbert på en granulær fast beholder for eksempel i en pose ("sachet"). Noen eksempler på egnede bærere er laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, acasiegummi, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, sirup, metylcellulose, metyl- og propylhydroksybenzoat, talk, magnesiumstearat eller mineralolje. Foreliggende preparater kan, om ønsket, formuleres for tilveiebringelse av hurtig, vedvarende eller forsinket frigivning av den aktive bestanddelen etter administrasjon til pasienten.
Avhengig av administrasjonsmetoden kan preparatene for behandling av tilstander i sentralnervesystemet formuleres som tabletter, kapsler, injeksjonsoppløsninger for parenteral bruk, gel eller suspensjon for transdermal avlevering, suspensjoner eller eleksirer for oral bruk eller suppositorier. Preparatene formuleres fortrinnsvis i en enhetsdoseirngsform, hvor hver dose inneholder fra 5 til 20 mg, av den aktive bestanddelen.
Olanzapin kan være nyttig for behandling av ekstrem aggresjon for vitenskapelige veterinærformål. Mest foretrukket er den veterinære pasient et pattedyr. For dyre-helseformål kan olanzapin administreres som et foradditiv.
Materialene for foreliggende oppfinnelse kan kjøpes eller fremstiltes ved hjelp av en rekke forskjellige prosedyrer som er velkjent for fagfolk innen teknikken. Olanzapin kan fremstilles som beskrevet av Chakrabarti i US patent 5,229,382. Videre illustrerer følgende fremstillinger en fremgangsmåte for fremstilling av den spesielt foretrukne form n-olanzapinpolymorfen.
Forbindelsekarakteriseringsmetoder innbefatter f. eks. røntgenpulvermønsteranalyse, termogravimetrisk analyse (TGA), differensialskanningskalorimetri (DSC), titrametrisk analyse for vann, og H'-NMR-analyse for oppløsningsmiddelinnhold.
Følgende eksempler gis for illustrasjonsformål.
Fremstilling 1
Olanzapin av teknisk kvalitet
Mellomprodukt 1
Følgende ble tilsatt til en hensiktsmessig trehalset kolbe:
Mellomprodukt 1 kan fremstilles ved bruk av metoder som er kjent for fagmannen. For eksempel beskrives fremstillingen av mellomprodukt 1 i US patent 5,229,382.
En nitrogensprederledning under overflaten ble benyttet for å fjerne ammoniakken som dannet seg under reaksjonen. Reaksjonen ble oppvarmet til 120 °C og holdt ved denne temperaturen gjennom hele reaksjonsvarigheten. Reaksjonene ble fulgt ved HPLC inntil
< 5 % av mellomprodukt 1 var tilbake i ureagert tilstand. Etter at reaksjonen var fullført fikk blandingen langsomt avkjøles til 20°C (ca 2 timer). Reaksjonsblandingen ble deretter overført til en passende trehalset, rundbunnet kolbe og vannbad. Til denne opp-løsningen ble det under omrøring tilsatt 10 volumdeler metanol av reagenskvalitet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 30 minutter. Tre volumdeler vann ble langsomt tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonsoppslemmingen ble avkjølt til området 0-5°C og omrørt i 30 minutter. Produktet ble filtrert og den våte kaken ble vasket med avkjølt metanol. Den våte kaken ble tørket i vakuum ved 45°C natten over. Produktet ble identifisert som olanzapin av teknisk kvalitet.
Utbytte: 76,7 %; Potens: 98,1 %
Fremstilling 2
Form n-olanzapinpolymorf.
En 270 g prøve av 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodi-azepin av teknisk kvalitet ble suspendert i vannfritt etylacetat (2,7 1). Blandingen ble oppvarmet til 76°C og holdt ved 76°C i 30 minutter. Blandingen fikk avkjøles til 25°C. Det resulterende produkt ble isolert ved bruk av vakuumfiltrering. Produktet ble identifisert som form n ved bruk av røntgenpulveranalyse.
Utbytte: 197 g
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av form II gir et farmasøytisk elegant produkt som har potens > 97 %, totale beslektede stoffer < 0,5 % og et isolert utbytte på > 73%.
Eksempel 1
En del av hydroksypropylcellulosen ble oppløst i renset vann for dannelse av en opp-løsning for granulering. Den gjenværende hydroksypropylcellulose (totalt 4,0 % vekt/vekt sluttelig tablettvekt), som var av ekstra fin kvalitet, ble kombinert med olanzapin (1,18 % vekt/vekt), laktose (79,32 % vekt/vekt) og en del av crospovidone (5 % vekt/vekt) i en høyskjær-granulator. Alle bestanddeler bte sikkerhetssiktet før tilsetning og tørrblanding i granulatoren. Denne blandingen ble deretter granulert med hydroksypropylcelluloseoppløsningen i høyskjær-granulatoren. Granulatet ble våt-klassifisert ved bruk av standard metoder. Våtgranulatet ble deretter tørket i en virvelsjikttørker og sortert. Materialet ble deretter tilsatt til en tumlebeholderblander.
Det rennende pulveret bestående av mikrokrystallinsk cellulose (granulær) (10 % vekt/vekt), magnesiumstearat (0,5 % vekt/vekt) og resten av crospovidone-materialet ble tilsatt til det sorterte granulatet. Blandingen ble blandet og presset med hensiktsmessig verktøy på tablettpresseapparatur.
Underbeleg<g>ine:
Hydroksypropylmetylcellulose (10 % vekt/vekt) ble blandet med renset vann for dannelse av en oppløsning. Kjemetabletter ble delt i omtrent like deler og sprøytebelagt med hydroksypropylmetylcelluloseoppløsningen. Dette ble foretatt i en perforert belegningspanne.
Belegeine av kjemetabletter:
Color Mixture White (hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol, polysorbat 80 og titandioksyd) ble blandet med renset vann for dannelse av beleggsuspensjonen.
Tabletter med underbelegg ble delt i omtrent like deler og sprøytebelagt med belegningssuspensjonen som beskrevet ovenfor. Dette ble utført i en perforert belegningspanne.
De belagte tablettene ble behandlet lett med carnaubavoks i støvform og preget med hensiktsmessig identifikasjon.
Claims (3)
1.
Anvendelse av olanzapin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et legemiddel for terapeutisk tilførsel ved behandling av ekstrem aggresjon hos et menneske som ikke er klinisk diagnostisert med en psykotisk tilstand, med det forbehold at behandling av ekstremt sinne og voldsomhet er unntatt.
2.
Anvendelse ifølge krav 1 hvor olanzapin er form II olanzapinpolymorf som har et typisk røntgendiffraksjonsmønster som følger, hvor d representerer den interplanare avstand: d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7212 2,6432 2,6007
3. Anvendelse ifølge krav 1 hvor olanzapin administreres i en mengde fra 2,5 til 30 mg pr dag.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1312796P | 1996-03-11 | 1996-03-11 | |
| PCT/US1996/019573 WO1997033584A1 (en) | 1996-03-11 | 1996-12-04 | Method for treating excessive aggression |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO984198D0 NO984198D0 (no) | 1998-09-11 |
| NO984198L NO984198L (no) | 1998-11-02 |
| NO323579B1 true NO323579B1 (no) | 2007-06-11 |
Family
ID=21758447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19984198A NO323579B1 (no) | 1996-03-11 | 1998-09-11 | Anvendelse av olanzapin for fremstilling av et legemiddel for behandling av ekstrem aggresjon |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0900085B1 (no) |
| JP (1) | JP2000506858A (no) |
| KR (1) | KR19990087716A (no) |
| CN (1) | CN1124847C (no) |
| AT (1) | ATE306269T1 (no) |
| AU (1) | AU719517B2 (no) |
| BR (1) | BR9612549A (no) |
| CA (1) | CA2248753C (no) |
| CZ (1) | CZ296579B6 (no) |
| DE (1) | DE69635282T2 (no) |
| DK (1) | DK0900085T3 (no) |
| EA (1) | EA000741B1 (no) |
| ES (1) | ES2249789T3 (no) |
| HU (1) | HUP9903685A3 (no) |
| IL (1) | IL126157A (no) |
| NO (1) | NO323579B1 (no) |
| NZ (1) | NZ325035A (no) |
| PL (1) | PL186975B1 (no) |
| RO (1) | RO117347B1 (no) |
| TR (1) | TR199801799T2 (no) |
| UA (1) | UA57727C2 (no) |
| WO (1) | WO1997033584A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6348455B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-02-19 | Sepracor Inc. | Desmetylolanzapine compositions and methods |
| CA2352611A1 (en) | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Sepracor Inc. | 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods |
| AU757870B2 (en) * | 1998-11-23 | 2003-03-06 | Sepracor, Inc. | Pharmaceutical compositions containing olanzapine-N-oxide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4595535A (en) * | 1983-06-06 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5605897A (en) * | 1991-04-23 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| DE69527442T2 (de) * | 1995-05-30 | 2003-02-20 | Lilly Co Eli | Verfahren zur behandlung von wahrnehmungsstörungen |
-
1996
- 1996-04-12 UA UA98094803A patent/UA57727C2/uk unknown
- 1996-12-04 DK DK96943659T patent/DK0900085T3/da active
- 1996-12-04 AU AU12846/97A patent/AU719517B2/en not_active Ceased
- 1996-12-04 DE DE69635282T patent/DE69635282T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 CN CN96180206A patent/CN1124847C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 AT AT96943659T patent/ATE306269T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 CZ CZ0290598A patent/CZ296579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 HU HU9903685A patent/HUP9903685A3/hu unknown
- 1996-12-04 RO RO98-01386A patent/RO117347B1/ro unknown
- 1996-12-04 NZ NZ325035A patent/NZ325035A/en unknown
- 1996-12-04 BR BR9612549A patent/BR9612549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-04 ES ES96943659T patent/ES2249789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 KR KR1019980707183A patent/KR19990087716A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-04 EA EA199800822A patent/EA000741B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 JP JP09532569A patent/JP2000506858A/ja not_active Ceased
- 1996-12-04 CA CA002248753A patent/CA2248753C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 TR TR1998/01799T patent/TR199801799T2/xx unknown
- 1996-12-04 PL PL96328949A patent/PL186975B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 EP EP96943659A patent/EP0900085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 WO PCT/US1996/019573 patent/WO1997033584A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-04 IL IL12615796A patent/IL126157A/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-11 NO NO19984198A patent/NO323579B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU719517B2 (en) | 2000-05-11 |
| AU1284697A (en) | 1997-10-01 |
| IL126157A (en) | 2002-09-12 |
| EA000741B1 (ru) | 2000-02-28 |
| UA57727C2 (uk) | 2003-07-15 |
| EP0900085A1 (en) | 1999-03-10 |
| IL126157A0 (en) | 1999-05-09 |
| ATE306269T1 (de) | 2005-10-15 |
| CN1213969A (zh) | 1999-04-14 |
| NZ325035A (en) | 2001-06-29 |
| RO117347B1 (ro) | 2002-02-28 |
| EA199800822A1 (ru) | 1999-02-25 |
| KR19990087716A (ko) | 1999-12-27 |
| HUP9903685A2 (hu) | 2000-03-28 |
| CA2248753C (en) | 2008-11-18 |
| CN1124847C (zh) | 2003-10-22 |
| JP2000506858A (ja) | 2000-06-06 |
| CZ296579B6 (cs) | 2006-04-12 |
| EP0900085B1 (en) | 2005-10-12 |
| PL186975B1 (pl) | 2004-04-30 |
| TR199801799T2 (xx) | 1999-01-18 |
| CZ290598A3 (cs) | 1999-09-15 |
| PL328949A1 (en) | 1999-03-01 |
| EP0900085A4 (en) | 2000-12-13 |
| CA2248753A1 (en) | 1997-09-18 |
| NO984198D0 (no) | 1998-09-11 |
| HUP9903685A3 (en) | 2001-12-28 |
| DE69635282T2 (de) | 2006-04-20 |
| DK0900085T3 (da) | 2006-01-30 |
| BR9612549A (pt) | 1999-07-20 |
| WO1997033584A1 (en) | 1997-09-18 |
| ES2249789T3 (es) | 2006-04-01 |
| NO984198L (no) | 1998-11-02 |
| DE69635282D1 (de) | 2006-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6159963A (en) | Method for treating substance abuse | |
| AU709181B2 (en) | Method for treating autism | |
| AU734011B2 (en) | Method for treating bipolar disorder | |
| NO323579B1 (no) | Anvendelse av olanzapin for fremstilling av et legemiddel for behandling av ekstrem aggresjon | |
| US5744470A (en) | Method for treating insomnia | |
| EP0831835B1 (en) | Treating anorexia | |
| US6071902A (en) | Method for treating excessive aggression | |
| AU724245B2 (en) | Method for treating insomnia | |
| GB2305860A (en) | Anti-emetic | |
| CA2248905A1 (en) | Method for treating bipolar disorder | |
| MXPA98007431A (en) | Medications to treat the bipo disorder | |
| GB2305859A (en) | Treatment of obsessive-compulsive disorder | |
| MXPA98007438A (en) | Medications to treat the insom |