CZ290198A3 - Farmaceutický prostředek pro ošetřování nespavosti - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro ošetřování nespavosti Download PDF

Info

Publication number
CZ290198A3
CZ290198A3 CZ982901A CZ290198A CZ290198A3 CZ 290198 A3 CZ290198 A3 CZ 290198A3 CZ 982901 A CZ982901 A CZ 982901A CZ 290198 A CZ290198 A CZ 290198A CZ 290198 A3 CZ290198 A3 CZ 290198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
olanzapine
insomnia
treatment
preparation
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ982901A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Van Tran
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9606731.9A external-priority patent/GB9606731D0/en
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ290198A3 publication Critical patent/CZ290198A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález poskytuje způsob použití 2-methyl-4-(4-methyl1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b]-1,5-benzodiazepinu (níže uvedený jako „olanzapin) k ošetřování nespavosti.
Dosavadní stav techniky
Nespavost je jednou z nejběžnějších chorob v obecné lékařské praxi. Roční výskyt je téměř ve výši 40 % (DSM-IV, American Psychiatrie Assotiation, Washington D.C., 553 (1994)). K ošetřování nespavosti se používá mnoho farmakologických látek, ale ideální léčivo by mělo spíše, než vytvořit farmakologicky změněnou strukturu spánku, umožnit spánek s normální strukturou spánku. Ideální léčivo by nemělo být příčinou účinků následujícího dne, buďto návrat úzkosti nebo pokračování uklidnění. Zůstává potřeba dalších vhodných léčiv s alespoň některými vlastnostmi popsanými pro ideální léčivo.
V poslední době se předepisují benzodiazepinová hypnotika, nicméně benzodiazepiny obvykle nejsou lékem, který by se volil k ošetřování nespavosti díky vedlejším účinkům benzodiazepinu a obtížím při ošetřování starších pacientu benzodiazepiny. Neléčená nebo nevhodně léčená nespavost je spojena se čtyřnásobným zvýšením nehod (Goodman a Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, str. 385, McGraw Hill (9. vyd.), New York (1996)).
• * • * «φ φφ • φ ♦ ♦ • · · • Φ · • · * !<»· φ φ
Φ Φ ·Φ • ·Φ *ΦΦ · ΦΦΦ « Φ ΦΦΦ
Φ ΦΦΦ
Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ.Φ '·,· ·, Φ Φ.
Φ,·. ύΛ<
Je tedy potřeba dalších farmakologických léčebných postupů pro pacienta trpícího nespavostí. Je-li potřeba nebo požaduje-li se, měl by takový farmakologický léčebný postup nejvýhodněji poskytovat bezpečný profil, který je přijatelný pro dlouhodobé použití.
Ví se, že olanzapin může poskytnout antipsychotický účinek, a k tomuto účelu se nyní podrobuje výzkumu. Olanzapin je známá sloučenina, která je popsána v US patentu č. 5 229 382 jako užitečná k ošetřování schizofrenie, schizofrenní poruchy, akutní mánie, lehkých stavů úzkosti a psychózy. US patent č. 5 229 382 je ve své celistvosti na tomto místě začleněn odkazem. Přesto olanzapin nebyl znám jako užitečný k léčbě nespavosti. Majitel patentu zjistil, že olanzapin může být užitečný k léčbě nespavosti. Olanzapin by mohl vyhovět dlouho pociťované potřebě léčby, která poskytne úlevu pacientovi trpícímu nespavostí.
Podstata vynálezu
Nyní nárokovaný vynález poskytuje způsob nespavosti zahrnující podání účinného množství nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli potřebujícímu takové ošetření.
ošetřování olanzapinu pacientovi
Upřednostňovaným ztělesněním tohoto vynálezu je ošetřování nespavosti u pacienta zvoleného ze skupiny zahrnující starého pacienta, pacienta trpícího dlouhodobou nespavostí a pacienta, který užíval hypnotika nepřetržitě po dobu více než tří týdnů.
Dalším upřednostňovaným ztělesněním je způsob ošetřování nespavosti bez klinicky významné alterace
ΦΦΦ 9 9 · φ··· ·«: · » » · « Φ 9 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 Φ-Φ 999 99 99 struktury spánku, zahrnující podání účinného množství olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi potřebujícímu takové ošetření.
Olanzapin má vzorec I
nebo tvoří adiční sůl s kyselinou.
Zde použitý výraz „klinicky významná alterace struktury spánku znamená, že pacient trpící nespavostí je schopen spánku bez klinicky významné farmakologické alterace struktury spánku. Nejvýhodněji pacient kromě toho netrpí po ošetření „návratový fenoménem. Výraz „návratový fenomén se týká projevů po probuzení, jako například úzkosti.
Zvláště se upřednostňuje, aby olanzapin byl v polymorfní formě II s typickým rentgenogramem práškové difrakce, jak je znázorněno následujícími mezirovinnými vzdálenostmi:
d [nm]
1,02689
0,8577
0,74721
0,7125
0,61459 ♦ β 9 · -i» · · · * · • · · · ♦ · · · 4 » * « • ·» ·* · · · · · • · 9*9 9 · 9 999999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 ·* · · 99 9 » · 9 9
O,6071 O,54849 O,52181 O,51251 O,49874 O,47665 O,47158 O,44787 O,43307 0,42294 O,4141 O,39873 O,37206 O,35645 O,35366 O,33828 0,32516 O,3134 O,30848 O,30638 O,30111 0,28739 0,28102 0,27217 O,26432 0,26007
V následujícím typickém příkladě rentgenogramu práškové difrakce pro formu II představuje d mezirovinné vzdálenosti a I/I, představuje typické relativní intenzity:
• · · * «· · φ φ · φ • · · · < « ·· φ · φ β ·«· · ν · φφφφ • Φ Φ φ Φ φ · V φφφ ΦΦ· • φφφφφ φ φ • ΦΦΦ φφ φ» ··· ·Φ ·Φ d [nm]
1,02689 Ο,8577 Ο,74721 Ο, 7125 Ο,61459 Ο,6071 Ο,54849 Ο,52181 Ο,51251 0,49874 Ο,47665 Ο,47158 Ο,44787 Ο,43307 0,42294 0,4141 Ο,39873 Ο,37206
Ο,35645 Ο,35366 Ο,33828 Ο,32516 Ο,3134 Ο,30848 Ο,30638 Ο,30111 Ο,28739 Ο,28102 Ο,27217 Ο,26432 Ο,26007
Ι/Ιι
100,00 7,96
1.41 6, 50
3, 12
5, 12 Ο, 52 6,8 6 2,47
7.41
4, 03
6, 80 14,72
I, 48 23, 19
II, 28 9, 01 14,04 2,27 4, 85 3, 47
1.25 0,81 0,45 1, 34 3, 51 0,79 1,47 Ο, 20
1.26 Ο, 77 • · * · «· » »#
9 9 9 9999 9999
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 » · · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 9 9 ·9
Zde předložené rentgenogramy práškové difrakce se získaly použitím práškového rentgenového difraktometru Siemens D5000 se zdrojem záření Cu Ka o vlnové délce záření λ = 0,1541 nm.
Dále se upřednostňuje, že forma II polymorfního olanzapinu se· bude podávat v podstatě v čisté formě II polymorfního olanzapinu.
Když se zde používá výrazu „v podstatě čistá, tento výraz se týká formy II spojené s méně než přibližně 5 % formy I, přednostně s méně než přibližně 2 % formy I a výhodněji s méně než přibližně 1 % formy I. Dále „v podstatě čistá forma II bude obsahovat méně než přibližně 0,5 % přidružených látek, kde výraz „přidružené látky se týká nežádoucích chemických nečistot nebo zbytku rozpouštědla nebo vody. Především by „v podstatě čistá forma II měla obsahovat méně než přibližně 0,05 % acetonitrilu, výhodněji méně -než přibližně 0,005 % acetonitrilu. Kromě toho obsahuje polymorfní forma II přednostně méně než 0,5 % vázané vody.
Polymorfní forma dosažitelná způsobem, o němž je poučení v patentu č. '382, bude označena jako forma I a má v podstatě následující rentgenogram práškové difrakce, získaný použitím rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:
d [nm]
0,99463 0,85579 0,82445 fl · » · fl · 4 > · · a • · flfl ·· · · fl ♦ fl · ♦ · · · • « · · · · · « fl
0,68862 0,63787 0,62439 0,55895 0,53055 0,49815 0,48333 0, 47255 0,46286 0,4533 0,44624 0,42915 0, 42346 0,40855 .
0,38254 0,37489 0,36983 0,35817 0,35064 0,33392 0, 32806 0,32138 0,31118 0,30507 0, 2948 0,28172
0, 27589 0, 26597 0,26336 0,25956
V následujícím typickém příkladě rentgenogramu pro formu I představuje d mezirovinné vzdálenosti a I/I, *· ·* ♦· · *· «·
• · · * · · ·« « · · » ·· » · · · · « ·«··· ·»····· — 8 — ····»♦ · ···» ·· 9» ««· ·«
představuje typické relativní intenzity:
d [nm] I/Ii
0,99463 100,00
0,85579 15, 18
0,82445 1, 96
0, 68862 14,73
0,63787 4,25
0,62439 5, 21
0,55895 1, 10
0,53055 0, 95
0,49815 6, 14
0,48333 68,37
0,47255 21, 88
0, 46286 3, 82
0,4533 17,83
0,44624 5, 02
0,42915 9,19
0,42346 18, 88
0,40855 17,29
0,38254 6, 49
0,37489 10, 64
0,36983 14, 65
0,35817 3, 04
0,35064 9, 23
0,33392 4, 67
0,32806 1, 96
0,32138 2,52
0,31118 4,81
0,30507 1, 96
0, 2948 2,40
0,28172 2, 89
O,27589
O,26597 O,26336 O,25956
2,27
1,86
1, 10 1,73
Zde uvedené rentgenogramy práškové difrakce se získaly použitím zdroje záření Cu K« s vlnovou délkou λ = 0,1541 nm. Mezirovinné vzdálenosti ve sloupci označeném „d jsou v nanometrech (nm) . Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/IÚ'.
Zde použitý výraz „savec” se bude týkat vyšších obratlovců, třídy savci. Výraz „ savec” zahrnuje člověka, ale není omezen pouze na něho. Zde použitý výraz „ošetřování” zahrnuje profylaxi pojmenovaného stavu nebo zlepšení nebo eliminaci zjištěného stavu.
Zde použitý výraz „nespavost se bude týkat stavu charakterizovaného neschopností jedince usnout nebo setrvat ve spánku požadovanou dobu, potřebnou k poskytnutí odpočinku a pocitu bdělosti po probuzení. K dalšímu objasnění se výraz nespavost bude týkat stavu popsanému v DSM-IV, American Psychiatrie Assotiation, Washington D.C., 553 (1994), pod číslem kategorie 307.42. Diagnostická kritéria zahrnují predominantní potíže v obtížném započetí či udržení spánku nebo v neposilujícím spánku po dobu nejméně jednoho měsíce. Porucha spánku způsobuje klinicky významnou úzkost nebo narušení sociálních, pracovních nebo jiných důležitých oblastí činností. Porucha spánku není způsobena výlučně při narkoiepsii, poruše spánku spojené s dýcháním, poruše spánku ve spojení s poruchou cirkadiánního rytmu nebo pseudospánku. Porucha není přítomna výlučně při mentální poruše. Porucha není způsobena fyziologickými účinky látky nebo celkovým *· *» 99 9 99 99 • · 9 9 9 9 99 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 · • · 9 · · · · · ··· φ · «« lékařským stavem.
Výsledky farmakologických studií ukazují, že olanzapin má aktivitu na cholinergní muskarinové receptory. Sloučenina je aktivní na receptory dopaminu D-l a D-2, jak je stanoveno dávkou IC5o méně než 1 pm na 3H-SCH233390 (Billard a kol., Life Sciences, 35, 1855 (1984) ) a vazebnými zkouškami 3Hspiperonu (Seeman a kol., Nátuře, 216, 717 (1976)). Dále je olanzapin účinný na 5-HT-2 receptor a na 5-HT1C receptor. Komplexní farmakologicky profil sloučeniny poskytuje lék, který může být užitečný k ošetřování nespavosti.
Užitečnost sloučeniny k ošetřování nespavosti se může podložit zde popsanými studiemi.
Klinická pozorování
Multicentrické klinické zkoušky metodou dvojího slepého pokusu byly - určeny ke stanovení bezpečnosti a- účinnosti olanzapinu. Pacienti byli randomizováni (nahodilé podávání) olanzapinem nebo placebem. Výsledky studie nasvědčují, že olanzapin může být užitečný k ošetřování nespavosti.
Olanzapin je účinný v širokém dávkovém rozmezí, aktuálně podaná dávka závisí na ošetřovaném stavu. Například při ošetřování dospělých lidí se mohou použít dávky 5 až 25 mg denně. Dávkování jedenkrát denně normálně stačí. K ošetřování nespavosti je vhodné dávkové rozmezí 5 až 100 mg, i když se upřednostňuje dávkování 5 až 25 mg. Radioaktivně značený olanzapin se může detekovat ve slinách, a tím je možné u pacientu monitorovat dosažení kompliance.
Upřednostňovaný přípravek podle vynálezu je pevný perorální přípravek obsahující jako účinné množství aktivní složky přibližně 5 až přibližně 25 mg olanzapinu.
Nej výhodněji je pevný perorální přípravek obsažen v obalových materiálech, které chrání přípravek před vlhkem a světlem. Vhodné obalové materiály zahrnují například jantarově zabarvené láhve z polyethylenu o vysoké hustotě, jantarově zabarvené skleněné láhve a jiné nádoby vyrobené z materiálů, které brání prostupu světla. Nej výhodněji bude obal obsahovat vysoušeči sáček. Obal může být uzavřen blistrem z hliníkové fólie, aby se poskytla požadovaná ochrana a udržela se stabilita produktu.
Olanzapin se bude normálně podávat perorálně a k tomuto účelu je obvykle zpracován ve formě farmaceutického přípravku.
Mohou se tedy připravit farmaceutické přípravky obsahující olanzapin _ jako účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou. Při přípravě přípravků podle vynálezu se mohou použít běžné způsoby pro přípravu farmaceutických přípravků. Obvykle se účinná složka například smísí s nosnou látkou nebo se zředí nosnou látkou nebo se uzavře do nosné látky, což může být v podobě želatinové tobolky, sáčku, papírového či jiného obalu. Slouží-li nosná látka jako ředidlo, může to být pevná, polotuhá nebo tekutá látka, která má funkci vehikula, excipientu nebo nosiče pro účinnou látku. Účinná látka může být adsorbována na pevném zrnitém nosiči, například v sáčku. Některé příklady vhodných nosných látek jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, methyl- a propylhydroxybenzoát, ·· ♦« · ·* »· • · · ♦ ···· ···» • ·· · · · · · · ♦ « · « · · 9 · · ·♦···· ·*«*«· · · <·· * · · ·· 9·9 ·· * · talek, stearat hořečnatý nebo minerální olej. Požaduje-li se, mohou se přípravky podle vynálezu připravit tak, aby po podání pacientovi poskytly rychlé, řízené nebo prodloužené uvolňování účinné složky.
V závislosti na způsobu podávání se mohou přípravky k ošetřování stavů centrálního nervového systému připravit jako tablety, tobolky, injekční roztoky k parenterálnímu použití, gel nebo suspenze k transdermálnímu podání, suspenze nebo tinktury k perorálnímu použití nebo čípky. Přednostně jsou prostředky připraveny v jednotkové dávkové formě, přičemž každá dávka obsahuje obvykle od 5 do 25 mg účinné složky.
Materiály pro tento vynález se mohou získat nebo připravit různými způsoby známými běžnému odborníkovi v technice. Olanzapin se může připravit způsobem, jak popsal Chakrabarti v US patentu č. 5 229 382 ('382), který je ve své celistvosti začleněn odkazem na tomto místě. Dále následující příklady ilustrují způsob přípravy zvláště upřednostňované formy II polymorfního olanzapinu.
Způsoby charakterizace sloučeniny zahrnují například strukturní práškovou rentgenovou analýzu, termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenciální skanovací kalorimetrii (DSC), odměrnou analýzu na stanovení vody a ‘HNMR analýzu na stanovení obsahu rozpouštědla.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady se poskytují za účelem ilustrace a nejsou sestaveny jako vymezující oblast nárokovaného vynálezu.
• » • φ ·· • · ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 9 9 99 9
PŘÍPRAVA 1
Olanzapin technické jakosti
Meziprodukt 1
Do vhodné baňky s trojitým hrdlem se vneslo:
Dimethylsulfoxid (analytické činidlo) 6 objemů
Meziprodukt 1 75 g
N-methylpiperazin(reagenční činidlo) 6 ekvivalentů
Meziprodukt 1 se může připravit použitím odborníkovi známých způsobů. Například poučení pro přípravu meziproduktu 1 je v patentu '382. Přidala se podpovrchová vrstvička dusíku k odstranění amoniaku vytvořeného během reakce. Reakční směs se zahřála na 120 C a udržovala na této teplotě po celou dobu trvání reakce. Reakce byla sledována HPLC, do obsahu rovného nebo menšího než 5 ”, nezreagovaného meziproduktu 1. Po ukončení reakce se směs pomalu nechala ochladit na 20 oC (přibližně 2 h) . Reakční směs se potom přemístila do příslušné baňky s kulatým dnem a třemi hrdly na vodní lázeň. K tomuto roztoku se za mícháni přidalo • ft ♦· ftft · ·· ftft • ·· ft · ··· « ft· · ftftft ftft · ftftftft • ftftftft* ftft ftftft ftftft • •ftftftft · · ftftftft ftft ftft ftftft ftft ftft objemů methanolu jakosti pro reakce a reakční směs se mísila 30 min při 20 oC. V průběhu přibližně 30 min se pomalu přidaly 3 objemy vody. Reakční suspenze se ochladila na 0 až 5 oC a 30 min mísila. Produkt se zfiltroval a mokrý filtrační koláč se promyl zchlazeným methanolem. Mokrý filtrační koláč se přes noc vysušil ve vakuu při 45 oC. Produkt se identifikoval jako technický olanzapin.
Výtěžek: 76,7 %; obsah: 98,1 %.
PŘÍPRAVA 2
Forma II polymorfního olanzapinu
270 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu technické jakosti se suspendovalo ve 2,7 1 bezvodého ethylacetátu. Směs zahřála na 76 oC a udržovala 30 min při 76 °C nechala ochladit na 25 oC. Výsledný produkt se použitím vakuové filtrace. Produkt se identifikoval použitím rentogenové práškové analýzy jako forma II.
se
Směs se izoloval
Výtěžek: 197 g.
Způsob popsaný výše pro přípravu formy II poskytuje farmaceuticky prvotřídní produkt s obsahem =97 s celkovým obsahem <0,5 , přidružených látek a >73 , izolovaného výtěžku.
Příklad 1
Podíl hydroxypropylcelulózy se rozpustil v purifikované vodě, aby vznikl roztok pro granulaci. Zbývající hydroxypropylcelulóza (celkem 4,0 7 hmotnostních konečné
• fc fcfc • fcfc · fc fcfc · fc · · · · · · • · • fc fcfc • · · fc fcfc • · • · • fcfcfc fcfc hmotnosti tablety), která byla mimořádně dobré jakosti, se smísila s 1,18 % hmotnostními olanzapinu, 79,32 % hmotnostními laktózy a podílem 5 % hmotnostních crospovidonu v granulátoru s vysokým střihem. Všechny přísady se před přidáním zaručeně sítovaly a za sucha se v granulátoru promísily. Tato směs se potom granulovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy v granulátoru s vysokým střihem. Granulace byla provedena za vlhka použitím standartních způsobů. Vlhký granulát se potom vysušil v sušárně s fluidním ložem a upravil na jednotnou velikost částic. Potom se materiál přidal do otáčivého bubnového mísícího zařízení.
Ke granulátu s jednotnou velikostí částic se přidaly sypké prášky složené z 10 % hmotnostních granulované mikrokrystalické celulózy, 0, 5 % horečnatého a zbytku crospovidonu. slisovala na příslušně vybaveném tabletovacím lisovacím stroji.
hmotnostního stearatu Směs se promísila a
Nanášení krycí vrstvy
V, hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy se smísilo s purifikovanou vodou, aby vznikl roztok. Tabletová jádra se rozdělily na přibližně stejné díly a nástřikem se potahovaly roztokem hydroxypropylmethylcelulózy. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.
Potahování tabletových jader
Bílá barvící směs (hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykol, polysorbát 80 a oxid titaničitý) se smísila s purifikovanou vodou, aby se vytvořila potahovací
suspenze. Tablety potažené krycí vrstvou se rozdělily na přibližně stejné díly a potahovaly nástřikem výše popsanou potahovací suspenzí. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.
Potahované tablety se lehce poprášily karnaubským voskem a potiskly příslušným označením.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování nespavosti.
  2. 2. Použití olanzapinu podle nároku 1 ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:
    d [ nm ]
    1,02689
    0,8577
    0,74721
    0,7125
    0,61459
    0,6071
    0,54849
    0,52181
    0,51251
    0,49874
    0,47665
    0,47158 .
    0,44787
    0,43307
    0,42294
    0,4141
    0,39873
    0,37206
    0,35645 • t ·» • · · « · « ·· ·· 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    99 99 99 99
    O,35366
    0,33828
    0,32516
    0,3134
    0,30848
    O,30638
    0,30111 .
    0,28739
    0,28102
    O,27217
    O,26432
    O,26007, pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování nespavosti.
  3. 3. Použití olanzapinu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování nespavosti starého pacienta.
  4. 4. Použití olanzapinu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování nespavosti pacienta trpího dlouhodobou nespavostí, která je přítomna nepřetržitě po dobu více než tří týdnů.
  5. 5. Použití olanzapinu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování nespavosti pacienta, který byl předtím ošetřován hypnotikem.
  6. 6. Použití olanzapinu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování nespavosti, k podávání účinného množství olanzapinu od přibližně 1 mg do přibližně 25 mg denně.
    • ΦΦΦΦ φφ φφ
    9 · φ Φ Φ φ
    Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ
    ΦΦ
    Φ
    ΦΦ
    Φ
    Φ ΦΦΦ
    Φ Φ Φ Φ
  7. 7. Použití olanzapinu podle nároku 6 pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování nespavosti, k podávání účinného množství olanzapinu od přibližně 5 mg do přibližně 20 mg denně.
  8. 8. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování nespavosti pacienta, nezpůsobující klinicky významnou alteraci struktury spánku.
  9. 9. Použití olanzapinu podle nároku 8 pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování nespavosti, k podávání účinného množství olanzapinu od přibližně 5 mg do přibližně 25 mg denně.
  10. 10. Použití olanzapinu podle nároku 9 pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování nespavosti starého pacienta.
  11. 11. Použití olanzapinu podle nároku 9 ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:
    d [nm]
    1,02689 .
    0,8577
    0,74721
    0,7125
    0,61459
    0,6071
    0,54849 • »·<· ·« «· .« a( ··· ··· »··» ···· · · »·· · ·» * • · · · · » «
    - 20 - ·*· ··· ·* ·· ·· ··
    0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,3134 0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217 0,26432 0,26007, pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování nespavosti.
  12. 12. Olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl k použití při ošetřování nespavosti, kde toto ošetření u savce potřebujícího takové ošetření poskytuje klinicky nevýznamnou alteraci struktury spánku.
    • ··«« ·· · • ««· • a ·*
    0 · · 0 • · · ·
    0«č> Φ·· a « ·· ·«
  13. 13. Olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl k použití při ošetřování nespavosti.
CZ982901A 1996-03-11 1997-03-07 Farmaceutický prostředek pro ošetřování nespavosti CZ290198A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1312696P 1996-03-11 1996-03-11
GBGB9606731.9A GB9606731D0 (en) 1996-03-29 1996-03-29 Method for treating insomnia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ290198A3 true CZ290198A3 (cs) 1999-09-15

Family

ID=26309028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982901A CZ290198A3 (cs) 1996-03-11 1997-03-07 Farmaceutický prostředek pro ošetřování nespavosti

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0795330A1 (cs)
JP (1) JP2000506528A (cs)
KR (1) KR19990087712A (cs)
CN (1) CN1212627A (cs)
AU (1) AU724245B2 (cs)
BR (1) BR9708181A (cs)
CA (1) CA2248758A1 (cs)
CZ (1) CZ290198A3 (cs)
EA (1) EA000793B1 (cs)
IL (1) IL126160A0 (cs)
NO (1) NO984190L (cs)
NZ (1) NZ331846A (cs)
TR (1) TR199801800T2 (cs)
WO (1) WO1997033587A1 (cs)
YU (1) YU40098A (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1804804T1 (sl) * 2004-09-21 2012-04-30 Hypnion Inc 3-(4-(DIBENZO(b,f)(1,4)OKSAZEPIN-11-IL)PIPERAZIN-1-IL)2,2-DIMETIL PROPANOJSKA KISLINA ZA UPORABO PRI ZDRAVLJENJU MOTENJ SPANJA

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800818A1 (ru) 1999-02-25
BR9708181A (pt) 1999-07-27
WO1997033587A1 (en) 1997-09-18
AU2198997A (en) 1997-10-01
KR19990087712A (ko) 1999-12-27
NO984190D0 (no) 1998-09-11
IL126160A0 (en) 1999-05-09
AU724245B2 (en) 2000-09-14
CA2248758A1 (en) 1997-09-18
TR199801800T2 (xx) 1998-12-21
JP2000506528A (ja) 2000-05-30
NO984190L (no) 1998-09-11
CN1212627A (zh) 1999-03-31
EA000793B1 (ru) 2000-04-24
NZ331846A (en) 2000-07-28
YU40098A (sh) 1999-09-27
EP0795330A1 (en) 1997-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6159963A (en) Method for treating substance abuse
AU734011B2 (en) Method for treating bipolar disorder
US5744470A (en) Method for treating insomnia
AU709181B2 (en) Method for treating autism
CZ290198A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro ošetřování nespavosti
CA2248753C (en) Use of olanzapine for treating excessive aggression
EP1007050B1 (en) Olanzapine for treating substance abuse
US6071902A (en) Method for treating excessive aggression
AU725940C (en) Method for treating substance abuse
MXPA98007438A (en) Medications to treat the insom
GB2305859A (en) Treatment of obsessive-compulsive disorder
MXPA98007431A (en) Medications to treat the bipo disorder
CA2248905A1 (en) Method for treating bipolar disorder
GB2305860A (en) Anti-emetic

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic