DE3811274A1 - Neue anwendungen von dopamin rezeptor-agonisten - Google Patents

Neue anwendungen von dopamin rezeptor-agonisten

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DE3811274A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Anwendungen von Dopamin­ rezeptor-Agonisten.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Anwendung von selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten zur Behandlung der primären degenerativen Demenz, z. B. der senilen Demenz, insbe­ sondere vom Alzheimer Typus.
Selektive Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten sind Arzneimittel, die therapeutische Wirkungen auslösen, die hauptsächlich durch Dopaminrezeptoren vom D1 Typus (D1 Rezeptoren) vermittel werden. D1 Rezeptoren werden aufgrund der allgemein anerkannten Klas­ sierung, die ursprünglich auf biochemischen Kriterien fußte, und durch Kebabian und Calne in Nature, 277: 93-96 (1979), offen­ bart wurde, definiert.
Senile Demenz, insbesondere senile Demenz vom Alzheimer Typus (SDAT), ist eine der meist üblichen Ursachen für einen geistigen Verfall beim älteren Menschen. Diese Gehirnerkrankung erzeugt eine fortschreitende Verschlechterung der cognitiven Funktionen, Affekt und Verhalten, und führt zum klinischen Syndrom der Demenz.
SDAT ist neuropathologisch charakterisiert durch die Anwesenheit weitverbreiteter seniler Flecken und neurofibrillenartiger Knäuel im cerebralen Cortex und in limbischen Strukturen, besonders der Hippocampus-Formation. Neurochemisch wurde ein ausgeprägter Verlust der präsynaptischen cholinergischen Markierer im Cortex und Hippocampus in SDAT-Gehirnen beobachtet. Außer dem cholinergischen Defizit wurden über zahlreiche andere neuro­ chemische Änderungen in den Gehirnen von SDAT-Patienten be­ richtet. Gleichwohl wurden Dopaminrezeptoren nicht umfassend in SDAT-Gehirnen untersucht.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bei SDAT-Patienten die Dichte der D1 Rezeptoren im Hippocampus markant und selektiv herabge­ setzt war.
Verglichen mit den Kontrollen betrug die Abnahme der D1 Bindung beim SDAT-Hippocampus 89% im Gyrus dentatus (2P < 0,022), 74% im CA3 (2P < 0,007), und 57% im CA1 (2P < 0,007).
Die Abnahme der D1 Rezeptordichten wurde gefunden bei Verwendung quantitativer Autoradiographie und neu entwickelten selektiven Liganden für D1 und D2 Rezeptoren und bei der genauen Unter­ suchung der Verteilung von D1 und D2 Rezeptoren im menschlichen Gehirn, das als Kontrolle dient, und bei den Änderungen in der Dichte sowie bei der Lokalisierung dieser Rezeptoren bei SDAT- Patienten. Der Dopamin-Antagonist [³H]SCH 23390 [Iorio et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 226 (1983), 462-468] wurde als ein Ligand verwendet.
Gehirne wurden bei der Autopsie von 15 Leichen ohne neurologische oder psychiatrische Krankengeschichte erhalten (8 männliche und 7 weibliche Leichen: Durchschnittsalter 65 ± 3 Jahre; durch­ schnittliche Zeitdauer nach dem Tode 10,7 ± 4 Stunden) und 7 Patienten mit einer SDAT-Diagnose (2 männliche und 5 weibliche Leichen; Durchschnittsalter 84 ±2 Jahre; durchschnittliche Zeit­ dauer nach dem Tode 12,9 ±2 Stunden) wurden in dieser Unter­ suchung eingeschlossen. Das Vorliegen von SDAT wurde histopatho­ logisch bestätigt durch die Anwesenheit einer großen Anzahl seniler Flecken und neurofibrillenartiger Knäuel im Cortex und im Hippocampus. Die Gehirne wurden bei der Autopsie umgehend ent­ fernt und seziert. Gewebsblöcke wurden eingefroren und bei -20°C gehalten. Auf den Objektträger fixierte Mikrotomschnitte (10 µm dick) wurden bei Zimmertemperatur während 45 Minuten mit 1nM [³H]SCH 23390 in 50 mM Tris HCl enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂ und MgCl₂ bei pH 7,4 inkubiert, während 5 Minuten in frischem kalten Puffer gewaschen und rasch unter dem Kaltluft­ strom getrocknet. Blindproben wurden durch Coinkubation mit 10-6 cis-Flupentioxol erhalten. Um Autoradiogramme zu bilden werden die inkubierten Gewebe [³H]Ultrofilm (LKB, Schweden) belichtet zusammen mit [³H]Standarde. Die Filme werden mittels Mikrodensitometrie analysiert, wobei ein durch Computer hervor­ gerufenes Bild-Analysesystem verwendet wird.
Die obigen Befunde weisen darauf hin, daß selektive Dopamin D1 Reteptoren-Agonisten nützlich sind für die Behandlung von SDAT und mehr im allgemeinen für die Behandlung primärer degenerativer Demenz, z. B. seniler Demenz.
Die selektiven Dopamin D1 Rezeptoren-Agonisten zur Anwendung in Übereinstimmung mit der Erfindung schließen z. B. die in der Literatur unter dem Code-Namen SKF 38393 (Setler et al., European J. Pharmacol. 50, 419-430, 1978) bekannte Verbindung oder ein Indolphenanthridin der Formel I ein,
worin
R₁ und R₃unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Alkenyl, wobei die Doppelbindung nicht be­ nachbart zum Stickstoffatom liegen kann, (C3-6)Cyclo­ alkyl(C1-3)alkyl, Phenyl(C1-3)alkyl gegebenenfalls substituiert im Phenylring durch (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, Hydroxy oder Halogen, oder 2- oder 3-Furyl(C1-3)alkyl bedeuten, R₂Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet, X₁ und X₂unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten,
in Form der freien Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionsalz.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wie auch ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt z. B. aus dem U.S.-Patent Nr. 46 34 708. Dieses Patent offenbart auch die Anwendung der Verbindungen als Dopamin­ rezeptor-Stimulantien, z. B. in der Behandlung der Herzinsuffi­ zienz wie auch des Bluthochdrucks oder bei Nierenversagen mit verminderter Urinausscheidung als selektiv dopaminergisch aktive Arzneimittel, z. B. zur Behandlung der Parkinson′schen Erkrankung, und als Analgetikamittel, z. B. in der Schmerzbehandlung.
Die Nützlichkeit der selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten gemäß der Erfindung wurde durch klinische Versuche mit gesunden Freiwilligen und Patienten, die an klinisch diagnostiziertem SDAT litten, bestätigt. Die Reaktionen der Patienten, die an SDAT litten, wurden in Wahrnehmungs- und Vigilanztests mit denjenigen von Kontrollgruppen verglichen. Zum Beispiel konnte mit (-)-(6aR, 12bR)-4, 6, 6a, 7, 8, 12b-Hexahydro-7-methylindol[4,3-ab]­ phenanthridin eine signifikante Verbesserung der Wahrnehmungs­ funktion wie Orientierung und Gedächtnis nach wiederholter oraler Verabreichung bis zu 30 mg/täglich während annähernd 10 Wochen festgestellt werden. Die Verbindung wurde von den Patienten und den gesunden Freiwilligen gut vertragen.
Die selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten sind deshalb nützlich zur Behandlung der primären degenerativen Demenz, z. B. seniler Demenz, insbesondere von SDAT.
Die vorliegende Erfindung sieht dementsprechend einen selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten zur Anwendung bei der Behandlung der primären degenerativen Demenz, z. B. seniler Demenz, insbe­ sondere SDAT, vor.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, enthaltend einen selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten, zur Anwendung bei der Behandlung der primären degenerativen Demenz, z. B. seniler Demenz, insbesondere SDAT. Solche Zusammensetzungen können auf übliche Weise formuliert werden, so daß zum Beispiel eine Lösung oder ein Tablette er­ halten wird.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde weiterhin überraschenderweise gefunden, daß selektive Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten nützlich sind als Antidepressiva, Anxiolytika und Arzneimittel zur Behandlung der Obesität.
Die selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wurden als besonders geeignet für die genannten Verwendungen gefunden.
Die Verwendung von selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten als Antidepressiva wird angezeigt durch Tierversuche, z. B. durch Hemmung der Tetrabenazin-induzierten Katalepsie und Ptose bei der Ratte.
Gruppen von 6 Ratten einer Sprague-Dawley Abstammung erhalten die Testsubstanz 30 Minuten vor Tetrabenazin (10 mg/kg i.p.). 40 Minuten nach Tetrabenazin wird die Katalepsie jeder Ratte eingeschätzt durch Stellen der Vorderpfoten auf einen 7 cm hohen Holzblock. Die Zeit, während der das Tier in dieser unnatürlichen Stellung bleibt, wird gemessen, bis zu einem Maximum von 45 Sekunden. Unmittelbar nach Bestimmung der Katalepsie wird der Grad der Ptose auf eine 4-Punktskala festgelegt. Keine Ptose wird durch eine 1 dargestellt, währenddem Punkt 4 eine vollständige Augenschließung anzeigt. Die Punkte, die separat an den Augen gemessen werden, werden hinzugefügt, so daß im Maximum eine 8 gemessen werden kann. Wird eine Katalepsie von 29 Sekunden oder weniger beobachtet, so wird angenommen, daß die durch Tetra­ benazin induzierte Katalepsie antagonisiert wird. Bei Ratten mit einer Ptosepunktzahl von weniger als 3 wird angenommen, daß diese gegen den Ptoseeffekt von Tetrabenazin geschützt sind. Dieses Verfahren wird 60 Minuten nach Terabenazin wiederholt. Die antagonistischen Wirkungen werden in Prozenten ausgedrückt.
Im obigen Versuch hemmen selektive Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten die Tetrabenazin-induzierte Katalepsie und Ptose nach Verab­ reichung einer Dosis von 5 bis 50 mg/kg i.p. Z. B. wird mit (-)-(6aR, 12bR)-4, 6, 6a, 7, 8, 12b-Hexahydro-7-methylindol[4,3-ab]­ phenanthridin eine 100% Hemmung der Katalepsie und eine 33% Hemmung der Ptose bei einer Dosis von 20 mg/kg i.p. beobachtet,
Selektive Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten zeigen auch Wirkung im "Behavioural despair" Test [R. D. Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 229, 327-336 (1977)] nach Verabreichung von Dosen von 10 bis 100 mg/kg p.o. Zum Beispiel ergab die Verabreichung einer Dosis der oben genannten Verbindung von 30 mg/kg p.o. eine fast 50% Herabsetzung der Zeitdauer der Unbeweglichkeit in zwei getrennten Versuchen.
Selektive Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten sind deshalb nützlich als Antidepressiva.
Die vorliegende Erfindung sieht demgemäß einen selektiven D1 Rezeptor-Agonisten, vorzugsweise eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzep­ tablen Säureadditionssalzes zur Verwendung als Antidepressivum vor.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die einen selektiven Dopamin D1 Rezeptor- Agonisten enthält, vorzugsweise eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzep­ tablen Säureadditionssalzes zur Verwendung bei der Behandlung von Depressionen. Solche Zusammensetzungen können auf an sich be­ kannte Weise formuliert werden, wobei es sich beispielsweise um eine Lösung oder eine Tablette handeln kann.
Die Verwendung von selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten als Anxiolytika wird angezeigt im Tierversuch, z. B. durch den Vier­ plattentest nach C. Aron et al., Neuropharmacology 10, 459-469 (1971). In diesem Test zeigen selektive Dopamin D1 Rezeptor- Agonisten bei Verabreichung von Dosen von 10 bis 100 mg/kg p.o. eine Wirkung. Zum Beispiel verhindert das (-)-(6aR, 12bR)- 4, 6, 6a, 7, 8, 12b-Hexahydro-7-methylindol[4,3-ab]phenanthridin signifikant die Hemmung des exploratorischen Verhaltens in einer Dosis von 30 mg/kg p.o.
Selektive Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten sind deshalb nützlich als Anxiolytika.
Die vorliegende Erfindung sieht demgemäß einen selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten vor, vorzugsweise eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharma­ zeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes zur Verwendung als Anxiolytikum.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die einen selektiven Dopamin D1 Rezeptor- Agonisten enthält, vorzugsweise eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzep­ tablen Säureadditionssalzes zur Verwendung bei der Behandlung der Angst. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise formuliert werden, wobei es sich beispielsweise um eine Lösung oder eine Tablette handelt.
Die Verwendung von selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten als Arzneimittel zur Behandlung der Obesität wird angezeigt im Tier­ versuch, z. B. durch ihre Fähigkeit, das Körpergewicht und den Futterverbrauch beim Hund bei der Verabreichung von Dosen von 7 bis 28 mg/kg/Tag herabzusetzen, oder durch ihre Wirksamkeit im konkurrierenden Fütterungssituationstest.
Bei diesem Test werden Paare von männlichen OF-1 Mäusen gezwungen für ein einzelnes Futterkügelchen während 10 Minuten zu kon­ kurrieren, indem man 6 Stunden, bevor man beide Mäuse in einen neutralen Käfig tut, ihnen das Futter entzieht. Wegen der Nähe zwischen den Mäusen wird die Tendenz zu essen kompetitiv ausge­ glichen durch die Tendenz gesellschaftlich aufeinander einzu­ wirken. Eine Stunde vor der Untersuchung erhält ein Partner das Arzneimittel und der andere das Placebo auf oralem Wege. Die Häufigkeit und Dauer der sozialen Aktivitäten und Eßrunden werden für beide Tiere gemessen. Die Arzneimittelwirkungen werden bestimmt durch Berechnen der Durchschnittsunterschiede zwischen Verhaltensantworten von mit Arzneimittel und mit Placebo be­ handelten Partnern (innerhalb Gruppen). In allen Fällen werden 8 Paare von Mäuse/Behandlung getestet, wobei der "Wilcoxon sign rank" Test verwendet wird zur Beurteilung der Wirkungen innerhalb der Gruppen (p < 0,05, 2-schwänzig). Eine separate Gruppe, in welcher beide Partner das Vehikel erhielten, dient als unab­ hängige Kontrolle. Unterschiede zwischen den Ergebnissen dieser Mäuse und den Testgruppen werden beurteilt unter Verwendung des Mann-Whitney U Tests (d. h. durch Gruppenvergleich).
In dem obigen Test bewirken selektive Dopamin D1 Rezeptor- Agonisten eine Dosen-abhängige Reduktion des Essens bei Verab­ reichnung von Dosen von 3 bis 30 mg/kg p.o., währenddem bei der gleichen Dosis die Anzahl der sozialen Wechselwirkungen sich nicht signifikant verändert. Zum Beispiel wurde mit (-)-(6aR, 12bR)-4, 6, 6a, 7, 8, 12b-Hexahydro-7-methylindol[4,3-ab]­ phenanthridin in einer Dosis von 10 mg/kg p.o. eine Herabsetzung von 43% der Frequenz und von 85% der Dauer der Eßrunden erzielt.
Selektive Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten sind deshalb nützlich als Arzneimittel zur Behandlung der Obesität.
Die vorliegende Erfindung sieht demgemäß einen selektiven D1 Rezeptor-Agonisten vor, vorzugsweise eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharma­ zeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung der Obesität.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die einen selektiven D1 Rezeptor-Agonisten enthält, vorzugsweise eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säure­ additionssalzes zur Anwendung bei der Behandlung der Obesität. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannter Weise formuliert werden, wobei es sich beispielsweise um eine Lösung oder eine Tablette handelt.
Die verschiedenen oben erwähnten Indikationen deuten darauf hin, daß selektive Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten nützlich sind bei Schizophrenien.
Die vorliegende Erfindung sieht demgemäß einen selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten vor, vorzugsweise eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz, zur Verwendung bei der Behandlung der Schizophrenie.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die einen selektiven Dopamin D1 Rezeptor- Agonisten enthält, vorzugsweise eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines phamazeutisch akzep­ tablen Säureadditionssalzes zur Verwendung bei der Behandlung der Schizophrenie. Solche Zusammensetzungen können auf an sich be­ kannte Weise formuliert werden, wobei es sich um eine Lösung oder eine Tablette handeln kann.
Für alle oben erwähnten Indikationen wird die geeignete Dosierung beispielsweise abhängen von der verwendeten Verbindung, vom Wirt, von der Verabreichungsweise und der Natur und der Schwere des zu behandelnden Zustandes. Dennoch werden im allgemeinen zufrieden­ stellende Resultate erhalten mit täglichen Dosen von ca. 1 bis 100 mg/kg Tiergewicht. Bei größeren Säugetieren, z. B. Menschen, liegt eine indizierte tägliche Dosis im Bereich von ca. 20 mg bis ca. 200 mg.
Die Verbindungen zur Anwendung laut vorliegender Erfindung können auf irgend einem konventionellen Wege verabreicht werden, insbe­ sondere enteral, vorzugsweise oral, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, z. B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen.
Geeignete Dosierungsformen, z. B. zur oralen Verabreichung, ent­ halten ca. 5 bis 100 mg einer Verbindung zur Anwendung laut vor­ liegender Erfindung, zusammen mit einem pharmazeutisch akzep­ tablen Verdünnungsmittel oder einem Träger.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner die Anwendung eines selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten vor zur Herstellung eine pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der primären degenerativen Demenz, der Depression, der Angst, der Schizophrenie oder der Obestiät.
Der bevorzugte selektive Dopamin D1 Rezeptor-Agonist zur An­ wendung laut vorliegender Erfindung ist das (-)-(6aR, 12bR)- 4, 6, 6a, 7, 8, 12b-Hexahydro-7-methylindol[4,3-ab]phenanthridin. Die bevorzugte Indikation ist SDAT.
Gelatinekapseln mit der folgenden Zusammensetzung können nach konventionellen Methoden hergestellt werden und sind geeignet zur Anwendung bei der Behandlung von primärer degnerativer Demenz, z. B. SDAT, Depression, Angst, Schizophrenie oder Obesität.
Verbindung der Formel I, z. B.
(-)-(6aR, 12bR)-4, 6, 6a, 7, 8, 12b-Hexahydro-7-methyl-
indol[4,3-ab]phenanthridin in Form der freien Base 10 mg Lactose165,5 mg Siliciumdioxyd (Ärosil 200)  1,5 mg Maisstärke120 mg Magnesiumstearat  3 mg   Total300,0 mg leere Kapsel 77,0 mg Endgewicht377,0 mg

Claims (10)

1. Die Anwendung eines selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten zur Behandlung der primären degenerativen Demenz, der Depression, der Angst, der Schizophrenie oder der Obesität.
2. Die Anwendung eines selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der primären degenerativen Demenz, der Depres­ sion, der Angst, der Schizophrenie oder der Obesität.
3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Wirkstoff einen selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten enthält, zur Anwendung bei der Behandlung der primären degenerativen Demenz.
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur An­ wendung bei der Behandlung der senilen Demenz vom Alzheimer Typus.
5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Wirkstoff einen selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten enthält, zur Anwendung bei der Behandlung der Depression.
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Wirkstoff einen selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten enthält, zur Anwendung bei der Behandlung der Angst.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Wirkstoff einen selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten enthält, zur Anwendung bei der Behandlung der Obesität.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Wirkstoff einen selektiven Dopamin D1 Rezeptor-Agonisten enthält, zur Anwendung bei der Behandlung der Schizophrenie.
9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, welche als aktiven Wirkstoff eine Verbindung der Formel I enthält, worinR₁ und R₃unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Alkenyl, wobei die Doppelbindung nicht benachbart zum Stickstoffatom liegen kann, (C3-6)Cycloalkyl(C1-3)alkyl, Phenyl(C1-3)alkyl gegebenenfalls substituiert im Phenylring durch (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, Hydroxy oder Halogen, oder 2- oder 3-Furyl(C1-3)alkyl bedeuten, R₂Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet, X₁ und X₂unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluor­ methyl bedeuten,in Form der freien Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, welche als aktiven Wirkstoff (-)-(6aR, 12bR)-4, 6, 6a, 7, 8, 12b-Hexa­ hydro-7-methylindol[4,3-ab]phenanthridin in Form der freien Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz enthält.
DE3811274A 1987-04-10 1988-04-02 Neue anwendungen von dopamin rezeptor-agonisten Withdrawn DE3811274A1 (de)

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