KR20170077291A - 단위 용량 팩키지 - Google Patents

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KR20170077291A
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drug
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certain embodiments
unit
amount
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Application number
KR1020177017570A
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안토니 에이. 맥킨니
게리 톨렙손
엑카드 위버
릭 솔테로
Original Assignee
오렉시젠 세러퓨틱스 인크.
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Publication date
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Application filed by 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. filed Critical 오렉시젠 세러퓨틱스 인크.
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Abstract

제1 약물과 제2 약물을 함유하는 제1 단위 용량, 및 제1 약물과 제2 약물을 함유하는 제2 단위 용량을 포함하는 단위 용량 팩키지를 제공하며, 여기서, 상기 제2 단위 용량은 제1 단위 용량과는 상이한 양의 제2 약물을 포함하고, 단위 용량 팩키지는 제1 단위 용량과 제2 단위 용량을 수용하도록 설계된다. 바람직한 양태에서, 상기 단위 용량 팩키지는 체중 감량 의약품 투여에 사용된다.

Description

단위 용량 팩키지{Unit dosage packages}
본 출원은 2006년 11월 9일에 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제60/865,159호에 우선권의 이익을 주장하며, 당해 출원은 참조에 의해 이의 전체가 본원에 혼입된다.
발명의 분야
본 발명은 약제학적 조성물을 투여하는 방법에 관한 것으로, 바람직하게, 이에 제한되는 것은 아니지만, 개인의 체중 감량에 영향을 미치고, 식욕을 억제하고/억제하거나 비만 관련 상태를 치료하는 데 유용한 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
비만은 체내 과다한 지방의 축적이 특징인 장애이다. 비만은 질환의 주요 원인 중 하나로 인식되어져 있으며 전 세계적 문제로 대두되고 있다. 고혈압, 인슐린 비의존성 당뇨병, 동맥경화증, 이상지질혈증, 특정 형태의 암, 수면무호흡증 및 골관절염과 같은, 비만의 합병증 사례의 증가는 전체 인구 중 비만 사례 증가와 관련이 있다.
1994년 전에, 비만은 일반적으로 정신적인 문제로 간주되었다. 1994년에 지방조절(adipostatic) 호르몬인 렙틴의 발견으로 특정 경우에 있어서 비만이 생화학적 근간을 가질 수 있음을 깨닫게 되었다. 이러한 깨달음의 결과로, 비만이 화학적 접근으로 치료될 수 있다는 생각을 하게 되었다. 이후, 다수의 그러한 화학적 치료제가 시장에 도입되었다.
질환 또는 상태, 예를 들어, 비만 및 관련 상태를 치료하기 위한 다양한 방법은 특정 약물 또는 이의 배합물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 다수의 참조 문헌에서는 체중 감량을 위해, 항경련제, 오피오이드 길항제 및/또는 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI)를 포함하는 특정 체중 감량 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 개시한다[참조예: 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0033965; 2004/0198668; 2004/0254208; 2005/0137144; 2005/0143322; 2005/0181070; 2005/0215552; 2005/0277579; 2006/0009514; 2006/0142290; 2006/0160750 및 2006/0079501, 상기 문헌 모두는 참조에 의해 전체가 본원에 혼입된다].
그러나, 특정 약제(예를 들어 특정 체중 감량 제형이나, 이에 제한되는 것은 아니다)를 유지 용량(full dosage)으로 투여하는 경우 초기에 부작용이 나타날 수 있으며, 이로 인해 환자들이 유지 용량의 지시된 약물에 견딜 수 없을 지도 모른다. 이렇게 견디지 못함(intolerance)으로 인해, 보다 심각한 부작용에 이르고/이르거나 유효 투여량 및/또는 치료 프로그램을 조급하게 포기할 수 있다. 예를 들어, 항우울제와 병용하여 항경련제를 투여함으로써 체중 감량에 증강된 효과를 갖는 배합제를 제공할 수 있으나 상기 항경련제의 투여로 인해 수반될 수 있는 초기 부작용은 반드시 감소되거나 제거되는 것은 아니다. 유사하게, 항우울제와 병용한 오피오이드 수용체 길항제의 투여가 체중 감량에 증강된 효과를 갖는 배합제를 제공할 수 있으나, 오피오이드 길항제의 투여로 인해 수반될 수 있는 부작용이 반드시 감소되거나 제거되는 것은 아니다.
요약
본 발명에 이르러 환자에서의 잠재적인 초기 부작용을 감소, 최소화 및/또는 제거하면서, 유효량의 약제학적 제형, 바람직하게 체중 감량 제형을 투여하는 방법 및 시스템이 개발되었다. 일반적인 용어로, 당해 방법 및 시스템은 투여 과정 중 다수 성분 제형 중 하나 이상의 성분의 용량을 변화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 한 양태에서, 2개 약물의 체중 감량 제형 중 한 약물의 용량을 초기 저용량으로 시작하여 후속 투여 도중 유효 유지 용량으로 점진적으로 증량시킨다. 바람직한 양태에서, 부작용은 감소되고 환자 순응도 및 안락감이 증가하며, 이로써 치료 요법의 효율성이 증대된다.
한 양태는 질환이나 상태를 치료하는 방법, 예를 들어 체중 감량에 영향을 끼치고, 식욕을 억제하고/억제하거나 비만 관련 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 제1 약물과 제2 약물을 포함한 제1 용량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계; 및 제1 약물과 제2 약물을 포함한 제2 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제2 용량은 제1 용량과는 상이한 양의 제2 약물을 포함한다.
다른 양태는 약제학적 조성물의 단위 용량 팩키지를 제공한다. 상기 단위 용량 팩키지는 제1 약물과 제2 약물을 포함한 제1 단위 용량; 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 제2 단위 용량; 및 제1 단위 용량과 제2 단위 용량을 수용하도록 설계된 단위 용량 팩키지를 포함하며, 여기서 상기 제2 단위 용량은 제1 단위 용량과는 상이한 양의 제2 약물을 포함한다.
다른 양태는 부프로피온과, 조니사미드 및 날트렉손 중 적어도 어느 하나의 병용제를 포장(package)하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 부프로피온과, 조니사미드 및 날트렉손 중 적어도 어느 하나를 함유하는 단위 용량 팩키지(unit dosage package)를 제공하는 단계, 및 단위 용량 팩키지 내 상기 단위 용량 팩키지와 함께 투여 설명서를 포장하는 단계를 포함한다.
상기한 양태 및 기타 양태가 이하 더욱 상세히 기술된다.
상기한 및 다른 측면의 양태가 아래의 설명 및 첨부된 도면으로부터 용이하게 분명해질 것이며, 여기서 유사한 참조 번호는 도면 전체에서 유사한 부위를 나타낸다. 또한, 이는 예시를 위한 것으로 본 양태를 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1a는 단위 용량 팩키지의 한 양태에서 단위 셀(cell)의 전면도이다.
도 1b는 단위 용량 팩키지의 한 양태에서 단위 셀의 후면도이다.
도 1c는 단위 용량 팩키지의 한 양태에서 단위 셀의 후면도이다.
도 2a는 2개 줄의 단위 셀을 갖는 단위 용량 팩키지의 한 양태의 전면도이다.
도 2b는 도 2a의 단위 용량 팩키지의 후면도이다.
도 3a는 2개 줄의 단위 셀을 갖는 단위 용량 팩키지의 한 양태의 전면도이다.
도 3b는 도 3a의 단위 용량 팩키지의 후면도이다.
도 4a는 4개 줄의 단위 셀을 보여주는 단위 용량 팩키지의 한 양태의 전면도이다.
도 4b는 도 4a의 단위 용량 팩키지의 후면도이다.
도 5a는 2개 줄의 단위 셀 내 4개 줄의 단위 셀을 함유하는 단위 용량 팩키지의 한 양태의 전면도이다.
도 5b는 도 5a의 단위 용량 팩키지의 후면도이다.
도 6a는 부착된 제2 단위 용량 팩키지를 갖는 단위 용량 팩키지의 한 양태의 전면도이다.
도 6b는 도 6a의 단위 용량 팩키지의 후면도이다.
도 7a는 6개 줄의 단위 셀 및 2개 컬럼의 단위 셀을 함유하는 단위 용량 팩키지의 한 양태의 전면도이다.
도 7b는 도 7a의 단위 용량 팩키지의 후면도이다.
도 8a는 부착된 제2 단위 용량 팩키지를 갖는 단위 용량 팩키지의 한 양태의 전면도이다.
도 8b는 도 8a의 단위 용량 팩키지의 후면도이다.
도 9a는 8개 줄의 블리스터와 2개 컬럼의 단위 셀을 함유하는 단위 용량 팩키지의 한 양태의 전면도이다.
도 9b는 도 9a의 단위 용량 팩키지의 후면도이다.
본원에 기술되고/기술되거나 묘사된 단위 용량 팩키지에서, 줄(수평적) 및 컬럼(수직적)은 반대로 되어, 줄이 컬럼이 되고, 컬럼이 줄이 될 수 있다. 비록 관례상 본 출원에서 줄을 수평적인 것으로 컬럼을 수직적인 것으로 일반적으로 나타내지만, 상기한 변형도 본 발명의 범위 안에 있다.
본원에 기술된 바람직한 양태는, 일반적으로 환자의 잠재적 초기 부작용을 감소, 최소화 및/또는 제거하면서, 질환 또는 상태를 치료(예: 체중 감량, 식욕 억제 및/또는 비만 관련 상태 치료)하기 위한 약제학적 조성물을 투여하는 시스템 및 방법에 관한 것이다. 일반적 용어로, 상기 방법 및 시스템은 투여 과정 중 수개의 성분을 갖는 약제학적 제형 중 하나 이상의 성분의 용량을 변화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 한 양태에서, 2개 약물의 체중 감량 제형 중 한 약물의 용량은 초기에는 저용량으로 시작하여 후속 투여 중에 유효 유지 용량으로 점진적으로 증량된다. 바람직한 양태에서, 부작용이 감소하고, 환자 순응도 및 안락감이 증가하며, 이로써 치료 요법의 효율이 증대된다.
약제학적 조성물은, 분리되어 동시 투여되는 용량이거나, 2개 이상의 유효 성분 또는 약제학적 조성물을 포함하는 단일 용량 투여 형태(예: 다층 정제)로 투여되는 2개 이상의 약제학적 조성물을 포함한다. 약제학적 조성물은 화학적 화합물(예: 하나 이상의 약물)과, 희석제 또는 담체와 같은 추가적 약제학적 화합물의 혼합물이다. 상기 약제학적 조성물은 유기체 내로의 약물의 투여를 용이하게 한다. 약제학적 조성물은 화합물을 무기산 또는 유기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등)과 반응시켜 수득될 수 있다. 본원에서 "약물"은 유효 성분과, FDA 승인을 받거나 받지 않은 제형 모두를 의미한다.
특정 양태에서, 다층 정제는 약제학적 조성물을 포함하는 2개 이상의 약제학적 층 및 당해 2개 이상의 약제학적 층들 중 적어도 2개층 사이에 중간층을 함유하는 약제학적 제형이다. 상기 중간층은 상기 2개 이상의 약제학적 층들 중 적어도 2개층보다 실질적으로 더 높은 용해율로 in vivo에서 용해되도록 설계된다. 신규한 다층 정제 제형이 본 출원과 동일한 날짜에 출원된, 발명의 명칭이 '층상의 약제학적 제형'인 출원에 기술되어 있으며, 당해 출원은 참조에 의해 전체가 본원에 혼입된다.
본원에 기술된 질환 또는 상태를 치료하는 방법, 바람직하게 체중 감량, 식욕 억제 및/또는 비만-관련 상태를 치료하는 방법은, 환자에게 일련의(series) 용량을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 제1 용량의 투여는 제1 약물과 제2 약물을 투여하는 것을 포함한다. 각 약물은 별개로 투여되거나 각 약물이 단일 용량(예: 캡슐 또는 다층 정제)의 일부일 수 있다. 약물을 투여하는 다수의 기술, 예를 들어 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여가 당업계에 존재하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 제2 용량 투여는 제1 약물과 제2 약물을 투여하는 것을 포함한다. 제2 투여에서 제2 약물의 양은 상이하며, 바람직한 양태에서, 제1 투여시의 제2 약물의 양보다 더 많다. 후속 투여에서, 제2 약물의 양은 유효 유지 용량에 도달할 때까지 증가될 수 있다.
특정 약물이 유효 유지 용량으로 투여시 초기에 및/또는 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 그러한 약물은 하나 또는 2개 약물의 효능 또는 내약성(예: 부작용을 감소시킴으로써)을 증가시키기 위해, 약제학적 조성물 중 다른 약물과 결합될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물이 상기 기술된 시스템 및 방법에 따라 투여되면, 투여 중에 존재할 수 있는 부작용이 감소되거나 제거된다.
예를 들어, 환자의 잠재적 초기 부작용을 감소, 최소화 및/또는 제거하면서, 체중 감량, 식욕 억제 및/또는 비만-관련 상태를 치료하는 특정 약제학적 제형은 항경련제 및/또는 오피오이드 수용체 길항제와 함께 항우울제의 투여를 포함한다. 바람직한 양태에서, 항경련제 또는 오피오이드 수용체 길항제와 함께 항우울제를 포함하는 약제학적 제형은 비만 치료에 효과적이다. 항경련제 또는 오피오이드 수용체 길항제와 함께 항우울제를 포함하는 제1 용량이 제1일에 투여된다. 항경련제 또는 오피오이드 수용체 길항제와 함께 항우울제를 포함하는 제2 용량이 제2일에 투여된다. 상기 제2 용량 내 항경련제 또는 오피오이드 수용체 길항제의 양은 제1 용량에 비해 증가한다. 각각의 후속 용량에서, 항경련제 또는 오피오이드 수용체 길항제의 양은 유지 용량에 도달할 때까지 증가한다. 이러한 방식으로, 환자는 약제학적 조성물 내 존재하는 항경련제 또는 오피오이드 수용체 길항제의 용량의 투여에 익숙해질 것이다. 이후, 비만 관련 상태를 치료하기에 유효한 양의 항우울제와 함께 항경련제 또는 오피오이드 수용체 길항제의 투여시에 환자에게 수반될 수 있는 초기 및/또는 심각한 부작용이 줄어들 것이다.
실용적 목적을 위해, 특정 양태에서, 단위 용량 팩키지가 본원에 기술된 방법을 용이하게 하기 위해 사용된다. 단위 용량 팩키지는 질환 또는 상태를 치료(바람직하게는, 체중 감량, 식욕 억제 및/또는 비만-관련 상태를 치료)하기 위한 약물의 약제학적 제형을 포함한다. 단위 용량 팩키지는 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 제1 단위 용량, 및 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 제2 단위 용량을 포함한다. 제2 단위 용량에서, 제2 약물의 양은 제1 단위 용량에서 제2 약물의 양과 상이하다.
도 1a는 상기 단위 용량 팩키지의 한 양태를 예시한다. 도 1a는 단위 셀(104)의 전면(100)을 보여준다. 각 단위 셀(104)은 약제학적 조성물(118)을 함유하는 공동을 가진 하나 이상의 블리스터(106)를 포함한다. 단위 셀(104)은 단위 셀(104) 내 함유된 특정 용량(또는 단위 용량 투여에 대한 설명)에 대한 라벨(108)을 함유한다. 단위 셀(104)는 또한 닫힌 푸쉬-쓰루 탭(push-through tab)(110) 및 이에 상응하는 열린 푸쉬-쓰루 탭(114)을 임의로 함유하며, 이를 단위 셀(104)의 전면(100)으로부터 후면쪽으로 밀어내어 블리스터(106)를 오픈시킴으로써 약제학적 조성물(118)에의 접근을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 탭은 존재하지 않고, 분배를 위한 블러스터 팩의 덮개를 통해 용량을 밀어 낸다.
도 1b는 단위 용량 팩키지의 후면(102)을 보여준다. 당해 양태에서 단위 셀(104)은 단위 셀(104) 내 함유된 단일 용량에 대한 라벨(108)을 갖고, 여기서 후면(102)에 있는 상기 라벨(108)은 단위 용량 팩키지(100)의 전면에 있는 라벨(108)과 동일하다. 도 1b의 양태는 벗기거나 제거하여 블리스터(106)를 오픈시키기 전의, 열린 푸쉬-쓰루 탭(114)을 도시한다.
도 1c는 블리스터(106)로부터 약제학적 조성물(118)을 분배시키는 오픈되고 벗겨진 푸쉬-쓰루 탭(116)과는 대조적인, 오픈되지 않은 단위 셀(102)을 가진 단위 용량 팩키지의 후면(102)을 예시한다.
다른 양태에서, 도 2a는 커버(206)에 부착된 단위 용량 팩키지(210)의 전면이다. 부착된 커버(206)는 당해 커버(206)와 단위 용량 팩키지를 연결하는 폴드(fold)(204)를 통해 접혀져 단위 용량 팩키지(210)의 전면을 커버한다. 상기 단위 용량 팩키지(210)는 당해 단위 용량 팩키지(210)의 전면에 돌출된 공동(cavity)을 가진 적어도 하나의 블리스터(106)를 함유한다. 특정 양태에서, 상기 블리스터(106)는 열-형성 또는 냉-형성 블리스터이다.
단위 셀에 수개의 블리스터가 도 2a에 예시된, 애로(arrow)(216) 또는 애로(208) 사이의 줄과 같은 줄로써 형성된다. 블리스터의 줄(216)은 특정 약제학적 성분 또는 조성물의 용량 증가에 상응한다. 한 양태에서, 줄 사이의 단일 블리스터(106)가 항발작제 및 항우울제의 용량 배합물을 수용한다. 각 용량에서 항경련제의 양은 줄(208)의 한쪽 끝에서 반대쪽 끝으로 갈수록 증가하며, 여기서, 항우울제의 양은 줄(208)에 함유된 모든 용량에서 일정하게 동일하다.
임의적으로, 푸쉬-쓰루 탭(202)에 의해 줄(216) 또는 줄(208)에서 단일 블리스터(106)가 오픈된다. 예컨데, 푸쉬-쓰루 탭(202)을 이용하여 탭(202)을 열쇄, 펜, 핀, 손톱 또는 특정 기타 수단을 사용하여 단위 용량 팩키지(210)의 전면으로부터 단위 용량 팩키지 후면으로 밀어냄으로써 블리스터(106)를 오픈시킬 수 있다. 상기 단위 용량 팩키지를 뒤집고 푸쉬-쓰루 탭(202)을 벗겨 단위 용량 팩키지의 후면을 노출시키고/노출시키거나 제거한다. 블리스터(106) 내 수용된 용량을 상기 단위 용량 팩키지의 후면을 통해 후면 바깥쪽으로 밀어낼 수 있다. 또는, 상기 용량을 임의 선택적 구성요소인 탭 없이 후면을 통해 밀어낼 수 있다. 당업자는 상기 블리스터가 상단이나 하단에 있을 수 있으며, 이에 상응하여 팩키지의 하단이나 상단을 통해 용량을 밀어낼 수 있음을 이해할 것이다.
단위 용량 팩키지는 임의의 적합한 부재로 만들어진다. 특정 양태에서, 단위 셀을 오픈하기 위한 설명서가 단위 용량 팩키지에 부착된 커버(206)에 포함된다. 또는, 설명서가 줄(208) 아래, 줄(206) 아래 또는 단위 용량 팩키지(210)의 전면 중 임의의 부위에 포함된다. 특정 양태에서, 설명서(instructions)가 분리된 것으로, 키트의 일부로서 단위 용량 팩키지와 함께 포함된다. 설명서는 또한 단위 용량 팩키지를 포함하는 팩키지 상에 프린트될 수 있다. 특정 양태에서, 설명서에는 하기와 같은 내용이 적혀있을 수 있다; (1) 열쇠, 펜 또는 손톱으로 흑색의 반원을 밀어냄; (2) 카드를 뒤집어 캡을 벗겨 호일을 노출시킴; (3) 플라스틱 블리스터를 밀어내어 분배시킴. 특정 양태에서, 용어 "밀어냄" 또는 이의 특정 변형 표현은 블리스터를 오픈시키는 탭 상에 위치한다.
도 2b는 단위 용량 팩키지(214)의 후면을 예시한다. 상기 단위 용량 팩키지(214)의 후면은 단위 용량 팩키지에 적합한 임의의 부재로 만들어진다. 예컨데, 각 블리스터(106)의 백킹(212)은 반-강체 호일 또는 기타 탭(202)과 블리스터(106)를 연결하는 기타 부재를 포함할 수 있다. 앞에서 기술한 바와 같이, 탭(202)을 단위 용량 팩키지의 전면으로부터 당해 단위 용량 팩키지의 후면으로 밀어낼 때, 탭(202)이 벗겨지고 백킹(212)을 벗겨 제거하여 약제학적 조성물을 노출시키고/노출시키거나 블러스터(106)의 바깥쪽으로 밀어낸다. 또는, 상기 탭이 생략되고, 탭을 벗겨 제거하는 제1의 과정없이 용량을 백킹을 통해 밀어낸다.
특정 양태에서, 다수의 약물이 특정 시간에 방출되도록 단일 블러스터 내 함유된다. 다른 양태에서, 단일 블리스터는 단일 약물, 예를 들어 하나 이상의 속방출(immediate release) 제형의 단일 용량만을 함유한다. 본원에서 즉시 방출 제형을 나타내기 위해 사용된 용어 "속방출"은 제형의 용해 프로파일을 변경시키지 않도록 설계된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 제형은 하나 이상의 조절된 방출 제형을 포함한다. 용어 "조절된 방출"은 통상적 의미로 본원에서 사용되고 있으며 따라서 성분들의 용해 프로파일을 변화시키도록 이를 배합한 제형을 포함한다. "서방형" 제형은 조절된 방출 제형의 한 유형으로, 여기서 성분들은 이의 용해 프로파일이 속방출 제형에서보다 더 오랜 기간 동안 연장되도록 첨가된다. "단위 용량"은 단일 용량 시간에 섭취되는 약물이나 약물들의 양을 나타낸다. 특정 양태에서, 단위 용량은 단일 약제학적 제형 또는 물리적 형태(예: 환제 또는 캡슐제) 내 약물들의 배합물(combination)을 포함한다. 특정 양태에서, 단위 용량은 복수개의 별개의 약제학적 제형 또는 물리적 형태(예: 다중 환제 또는 캡슐제) 내 약물들의 배합물을 포함한다. 특정 양태에서, 단일 약물은 복수개의 약제학적 제형이나 물리적 형태(예: 환제 또는 캡슐제) 내 단일 단위 용량으로서 존재한다. 특정 양태에서, 단위 용량은 하나 이상의 블리스터 내 수용될 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, 단일 블리스터는 단일 환제 또는 캡슐제 내 단일 약물, 예를 들어 서방성 조니사미드의 단위 용량만을 수용한다. 다른 양태에서, 서방형 조니사미드의 단위 용량은 예를 들어 각각 하나 이상의 환을 포함하는 복수개의 블리스터 내 수용될 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 단위 용량 팩키지에서 하나의 줄 또는 하나의 컬럼 내 2개 또는 3개의 블러스터가 약물의 단일 단위 용량을 포함한다.
도 3a는 한 양태를 예시하며, 여기서 날짜 라벨(302)은 시간 라벨(304)에 대응한다. 날짜 라벨(302)은 단위 용량을 함유하는 단위 셀(104)에 추가적으로 상응한다. 당해 양태에서, 단일 블리스터(106)가 단위 셀(104) 내 함유된다. 당해 예시적 양태에서, 한 줄의 블리스터(308)가 약물 투여를 위한 특정 시간 라벨(304)에 상응한다. 도 3a에 도시된 바와 같이, 특정 날짜(302)는 환자에게 하나 이상의 단위 용량의 특정한 투여에 상응한다. 예를 들어, 줄(308)과 컬럼(306)의 제1 단위 용량은 토요일 오전 투여에 상응한다. 동일한 날짜 후에, 줄(310) 및 컬럼(306)(저녁 시간 투여를 위한)의 제2 단위 용량을 환자에게 투여한다. 따라서, 환자는 상기 단위 용량 팩키지를 사용하여 비만에 영향을 미치는 특정 약물을 투여한다.
특정 양태에서, 단위 용량에 상응하는 약제학적 조성물은 복수개의 약물을 포함한다. 이러한 양태에서, 특정 날짜(302) 및 시간(304)은 단일 단위 용량에 상응한다. 예를 들어, 연속적 단위 용량의 한 양태에서, 각 용량은 제1 약물의 정량(static amount) 및 제2 약물의 정량을 포함한다. 연속적 단위 용량의 다른 양태에서, 각 용량은 제1 약물의 정량 및 제2 약물의 변화하는 용량을 함유한다. 연속적 단위 용량의 다른 양태에서, 각 용량은 제1 약물의 변화하는 양 및 제2 약물의 변화하는 양을 함유한다.
특정 양태에서, 단위 용량 팩키지 내 단위 용량은 연속적으로 넘버링 또는 레터링되거나, 넘버링과 레터링이 복합되어, 각각의 단위 용량을 투여하는 순서를 나타낸다. 특정 양태에서, 순차적인 넘버링은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, . . . n에 상응하며, 여기서, 각 숫자는 총 일수, 주수, 개월수의 일부에 상응하며, 여기서 n은 유한정한 숫자이다. 예를 들어, 한 양태에서, 도 3a와 유사한 형태의 단위 용량 팩키지는 투여 일수와 시간에 상응하는 숫자의 라벨을 포함한다. 당해 양태에서, "날짜 라벨" 혹은 "시간 라벨"은 존재하지 않는다.
도 3b는 도 3a에 도시된 단위 용량 팩키지의 후면을 보여준다.
단위 용량 팩키지의 다른 양태에서, 도 4a는 복수개의 블리스터(106)를 오픈시키기 위한, 푸쉬-쓰루 탭(402) 시리즈를 도시한다. 예를 들어, 컬럼(412) 내에서, 줄(404) 및 줄(406) 모두에 있는 블리스터가 도 4b에서와 같이 탭(414)를 잡아당겨 아래 기재된 백킹(416)을 제거함으로써 오픈될 수 있다. 유사하게, 푸쉬-쓰루 탭(418)은 컬럼(412) 내 2개의 블리스터(106), 즉, 줄(408)로부터 하나 및 줄(410)로부터 하나를 오픈시킬 수 있다.
도 4b는 도 4a에서의 단위 용량 팩키지의 백킹(416)을 도시한다. 당해 백킹(416)은 푸쉬-쓰루 탭(402)이 1회의 시간으로 다수의 블리스터를 오픈시킬 수 있도록 한다.
도 5a에 도시된 단일 용량 팩키지의 다른 양태에서, 단위 셀(104) 상의 특정 날짜 라벨(302)은 각각 의약품 투여를 위한 시간 라벨(304)에 상응한다. 여기서, 의약품 투여를 위해 제시된 시간 라벨(304)은 AM 및 PM 투여이다. AM 투여에서, 단위 셀(104)은 줄(502)로부터의 단일 블리스터(106)과 줄(504)로부터의 단일 블리스터(106)를 포함한다. 단위 셀(104)의 줄은 저녁 투여에 상응한다. 따라서, 당해 양태에서, 줄(506) 내 각 단위 셀(104)은 특정 약제학적 조성물의 저녁 투여를 위한 2개의 블리스터(106)를 포함한다.
추가로, 컬럼(508) 내 약물의 배합물을 포함하는 단위 용량은 토요일의 오전 투여와 오후 투여에 상응한다. 상기 오전 투여는 줄(502)로부터의 하나의 블리스터(106) 및 줄(504)로부터의 하나의 블리스터(106)를 포함한다. 줄(502)(504)로부터의 의약품의 배합은 토요일 오전에 투여되는 의약품의 단위 용량에 상응한다.
도 5b는 도 5a에 도시된 단위 용량 팩키지의 후면을 도시한다.
단위 용량 팩키지의 다른 양태가 도 6a에 도시되어 있다. 상기 양태는 제1 단위 용량 팩키지(601)에 폴드(610)을 통해 부착된 제2 단위 용량 팩키지(602)를 보여준다. 상기 제1 단위 용량 팩키지(601)는 4개의 블리스터(106)를 포함하는 줄(604)를 나타내며, 여기서 단일 푸쉬-쓰루 탭(606)이 줄(604) 내에 있는 모든 블리스터(106)를 오픈시킨다. 유사하게, 제2 단위 용량 팩키지(602)가 줄 및 컬럼에 배열된 다수의 블리스터(106)를 함유한다. 블리스터(106)의 하나의 열을 오픈시키기 위한 푸쉬-쓰루 탭(612)이 제2 단위 용량 팩키지(602)에 제공된다. 상기 푸쉬-쓰루 탭(612)은 전체 줄, 예를 들어, 제2 단위 용량 팩키지(602) 상의 줄(608)을 오픈시킨다.
도 6a에 도시된 바와 같이, 제2 단위 용량 팩키지(602) 상의 한 줄의 블리스터(608)는 2개의 블리스터(106)를 함유한다. 제1 단위 용량 팩키지(601) 상의 한 줄의 블리스터(604)는 4개의 블리스터를 함유한다. 따라서, 특정 양태에서, 단일 단위 용량 팩키지는 수개의 블리스터(106)를 함유한다. 추가로, 도 6a에 도시된 바와 같이, 블리스터(106)의 각각의 줄은 푸쉬-쓰루 탭((606) 또는 (612))에 의해 오픈되도록 설계된다.
도 6b는 도 6a에 도시된 단위 용량 팩키지의 후면이다.
단위 용량 팩키지의 다른 양태가 도 7a에 도시되어 있다. 도 6a에 도시된 양태와 유사하게, 제2 단위 용량 팩키지가 폴드(610)을 통해 제1 단위 용량 팩키지(601)에 부착된다. 상기 제1 단위 용량 팩키지(601)에는 또한 폴드(204)를 통해 커버(206)가 부착된다. 특정 양태에서, 상기 커버는 설명서를 포함한다. 당해 양태에서, 제1 단위 용량 팩키지(601)는 단위 용량의 AM 투여에 상응하고, 제2 단위 용량 팩키지(602)는 단위 용량의 PM 투여에 상응한다.
도 7b는 도 7a의 단위 용량 팩키지의 후면을 도시한다.
도 7a에서 도시된 양태와 유사하게, 도 8a는 폴드(204)를 통해 커버(206)에 부착된 제1 단위 용량 팩키지(601)를 포함하는 한 양태를 도시한다. 제1 단위 용량 팩키지(601)에는 또한 폴드(610)를 통해 제2 단위 용량 팩키지(602)가 부착되어 있다. 여기서, 상기 제2 단위 용량 팩키지(602)는 4개의 블리스터(106)를 갖는 줄(804)을 포함하며, 여기서, 한 줄의 블리스터(106)가 1개의 푸쉬-쓰루 탭(612)에 의해 오픈된다. 도 8a는 1개의 푸쉬-쓰루 탭(612)이 제2 단위 용량 팩키지(602) 의 줄(804) 내에 있는 4개의 블리스터(106) 모두를 오픈시킴을 보여준다. 유사하게, 1개의 푸쉬-쓰루 탭(606)이 제1 단위 용량 팩키지(601)의 블리스터(106) 줄(804)를 오픈시킨다.
도 8b는 도 8a의 단위 용량 팩키지의 후면을 도시한다.
도 9a에 도시된 다른 양태에서, 폴드(204)를 통해 커버(206)에 부착된 제1 단위 용량 팩키지(601)는 시간 라벨(304), 구체적으로 약물의 AM 투여에 상응한다. 추가 한 주 동안의 AM 용량은 제1 단위 용량 팩키지(601)의 단위 셀(104) 내 위치한다. 도 8a에서, 1개의 푸쉬-쓰루 탭(606)을 오픈시켜 목요일 AM 투여되는 단위 용량에 상응하는 줄(604) 내 함유된 약물을 노출시킨다. 유사하게, 푸쉬-쓰루 탭(612)은 토요일 저녁에 투여하는 줄(804)에 상응하는 단위 셀(104) 내 모든 블리스터(106)를 오픈시킨다. 제1 단위 용량 팩키지(601) 및 제2 단위 용량 팩키지(602)에 기재된 각각의 요일 및 시간은 상이한 용량에 상응한다.
도 9b는 도 9a에 도시된 단위 용량 팩키지의 후면을 보여준다.
본원에 기술된 임의의 양태에서, 질환이나 상태 치료에 사용되는 유효 약제학적 성분은 아래 화합물 중에서 선택될 수 있다.
항우울제 및 정신치료제
앞에서 언급한 바와 같이, 특정 양태에서, 비만을 치료하거나, 체중 감량에 영향을 미치는 본 조성물은 항우울제와, 항경련제 및 오피오이드 수용체 길항제 중 적어도 어느 하나를 포함한다. 특정 양태에서, 항우울제는 도파민 재흡수 억제제 또는 수용체 길항제를 포함한다. 도파민 재흡수 억제제의 예는 펜터민, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 포함한다. 도파민 수용체 길항제의 예는 할로페리돌, 오카페리돈, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 아미설프리드 및 피모자이드, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 포함한다. 특정 양태에서, 항우울제는 노르에피네프린 재흡수 억제제를 포함한다. 노르에피네프린 재흡수 억제제의 예는 부프로피온, 티온이속세틴, 아토목세틴 및 레복세틴, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 포함한다. 기타 양태는 상기 항우울제가 도파민 효능제인 것을 포함한다. 시판되는 도파민 효능제는 카버골린, 아만타딘, 리슈라이드 (lisuride), 퍼골라이드, 로피니롤, 프라미펙솔 및 브로모크립틴 을 포함한다. 특정 양태에서, 항우울제는 세로토닌 재흡수 억제제, 바람직하게는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 포함한다. 세로토닌 재흡수 억제제의 예는 플루옥세틴, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 포함한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 용어 '약제학적으로 허용되는 염'은 투여 대상이 되는 유기체에 유의한 자극을 초래하지 않으면서 화학물의 생물학적 활성 및 특성을 소멸시키지 않는 화합물의 제형을 말한다. 약제학적 염은, 본원의 화합물을, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기산과 반응시켜 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 본 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예를 들어, 암모늄염, 알칼리금속염(예: 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리토금속염(예: 칼슘염 또는 마그네슘염), 유기 염기 염(예: 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민) 및 아미노산염(예: 아르기닌, 리신 등)을 형성시켜 수득될 수 있다.
용어 '프로드럭'은 생체 내에서 모 약물로 변환되는 약물을 말한다. 프로드럭은 특정 경우에 모 약물에 비해 투여가 더 용이하기 때문에 빈번히 유용하다. 예를 들어, 모 약물은 경구 투여가 불가능하지만, 프로드럭은 경구 투여로 생체이용이 가능할 수 있다. 프로드럭은 모 약물에 비해 약제학적 조성물 중 용해도가 높거나 감촉성(palpability)이 증가하거나 제형화가 더 용이할 수 있다.
화학명이 (±)-l-(3-클로로페닐)-2-[(l,l-디메틸에틸)아미노]-l-프로판온인 부프로피온은 ZYBAN
Figure pat00001
및 WELLBUTRIN
Figure pat00002
으로 판매되는 약들의 유효 성분이며 대체로 염산염으로 투여된다. 본원 명세서 전체에 걸쳐, 용어 '부프로피온'이 사용되는 경우, 상기 용어는 이의 유리 염기, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 부프로피온 대사체 또는 이의 염을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 기술하는 방법 및 조성물에 포함되기에 적당한 부프로피온의 대사체는 부프로피온의 에리쓰로- 및 쓰레오-아미노 알콜, 부프로피온의 에리쓰로-아미노 디올 및 부프로피온의 모폴리놀 대사체를 포함한다. 특정 양태에서, 부프로피온의 대사체는 (±)-(2R*,3R*)-2-(3-클로로페닐)-3,5,5-트리메틸-2-모폴리놀이다. 특정 양태에서, 상기 대사체는 (-)-(2R*,3R*)-2-(3-클로로페닐)-3,5,5-트리메틸-2-모폴리놀이며, 다른 양태에서 상기 대사체는 (+)-(2S,3S)-2-(3-클로로페닐)-3,5,5-트리메틸-2-모폴리놀이다. 바람직하게는, 부프로피온의 대사체는 (+)-(2S,3S)-2-(3-클로로페닐)-3,5,5-트리메틸-2-모폴리놀이며, 이는 일반명 라다팍신으로 공지되어 있다. 본 발명의 범위는 상기 언급된 부프로피온의 대사체의 유리 염기 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 부프로피온의 조절-방출성 부프로피온 제형이 당업계에 공지되어 있다[참조예: 미국 특허 제6,905,708호, 당해 문헌은 6 내지 12시간 기간에 걸쳐 생체 내에서 부프로피온을 전달하도록 설계된 1일 1회 용량을 개시한다].
화학명이 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀인 올란자핀은, 정신분열증 치료, 양극성 장애에서의 급성 증증성 에피소드 치료, 양극성 장애에서 유지 치료, 이들 장애 모두와 관련된 흥분 치료에 있어서 일차적 정신치료제로 사용된다. 본원 명세서 전체에 걸쳐, 용어 '올란자핀'이 사용되는 경우, 상기 용어는 올란자핀의 유리 염기 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 또는 올란자핀 대사체 또는 이의 염을 포함하는 것으로 이해된다.
올라자핀은 선형 동력학(linear kinetics)을 나타낸다. 이의 배설 반감기는 21시간 내지 54시간이다. 유지 상태(steady state)의 혈장 농도에 약 1주 내에 도달한다. 올란자핀은 광범위한 초회 통과 효과를 겪으며, 생체이용률은 음식에 의해 영향을 받지 않는다.
정신치료제는 미르타자핀, 세팁틸린, 파록세틴, 벤라팍신, 올란자핀, 부프로피온, 리스페리돈, 라모트로긴, 리스페리돈, 리튬염, 발프로산, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 정신치료제는 항우울제, 항편두통제, 항양극성제, 항조증제, 기분안정제 또는 항간질제이다. 항우울제의 예는 파록세틴, 미르타자핀 및 브프로피온을 포함한다. 항양극성제의 예는 리튬, 발프로에이트, 카바마제핀, 옥시카바메제핀, 라모트로긴, 티아가빈, 올란자핀, 클로자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 지프라시돈 및 벤조디아제핀을 포함한다. 또한, 상기 약물들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 상기 약물들의 연장 방출 또는 조절 방출 제형, 또는 이들의 배합물이 포함된다.
화학명이 N-메틸-3-페닐-3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-프로판-1-아민이고 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)인, 플루옥세틴은 우울증(소아기 우울 포함), 강박 반응성 장애(성인 및 소아 집단 모두의), 신경성 폭식증, 공황 장애, 월경전 불쾌 장애, 건강염려증 및 신체 변형 장애에 일차 치료제로 사용된다. 본원에서 용어 "플루옥세틴"이 사용되는 경우, 당해 용어는 유리 염기 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염으로서의 플루옥세틴, 또는 플루옥세틴 대사체 또는 이의 염을 포함하는 것으로 이해된다.
플루옥세틴의 생체이용률은 대략 72%이며, 6 내지 8시간 안에 최고 혈장 농도에 도달한다. 플루옥세틴은 혈장 단백질, 주로 알부민에 강하게 결합한다. 이의 배설 반감기는 건강한 성인에서 단일 용량 투여 후 1일 내지 3일이고, 장기간 사용 후에는 4 내지 6일이며, 간 장애가 있는 환자의 경우에서는 더욱 연장된다. 노르플루옥세틴의 반감기는 더 길다(장기간 사용 후 16시간). 당해 약물의 완전한 배설에는 수주가 걸릴 수 있다.
SSRI는 플루옥세틴, 플루복사민, 세트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 시부트라민, 둘록세틴 및 벨라팍신, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 상기 SSRI는 플루옥세틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭이다.
플루옥세틴의 약 24시간의 생리학적 반감기를 갖는 반면, 날트렉손은 약 1.5시간이다. 그러나, 이들의 대사체가 24 시간을 초과한 반감기를 나타낼 수 있다. 따라서, 특정 경우에서, 1일 1개 용량의 플루옥세틴을 하룻 동안 2개 또는 3개 이상의 날트렉손(아래 언급된)과 함께 투여하는 것이 유리할 수 있다. 날트렉손은 또한 시간 조절 제형 내 존재할 수 있으며, 여기서 당해 용량은 1일 1회 투여되나 날트렉손은 하룻동안 또는 12시간의 기간 동안 혈류 내로 점진적으로 도입된다.
강박적 반응성 장애의 증상은 플루옥세틴과 날트렉손을 투여받은 개인에서 억제된다. 강박적 반응성 장애와 관련된 해로운 사건들은 플루옥세틴과 날트렉손을 투여받은 개인에서 감소한다. 플루옥세틴과 날트렉손 모두의 강박적 반응성 장애에 대한 투여 효과는 플루옥세틴과 날트렉손을 단독으로 투여하여 예상되는 효과에 비해 상승적이다.
새로운 세대의 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(예: 플루옥세틴, 플루복사민, 세트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람), 벤라팍신, 둘록세틴, 네파조돈, 미안세린 세팁틸린, 비쿠알린 트라조돈, 시아노프라민 및 미르타자핀을 포함한다.
펜터민은 화학명 2-메틸-1-페닐프로판-2-아민 및 2-메틸-암페타민인 도파민 재흡수 억제제의 한 예이다. 본원에서, 용어 "펜터민"이 사용되는 경우, 당해 용어는 유리 염기 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염으로서의 펜터민, 또는 펜터민 대사체 또는 이의 염을 포함하는 것으로 이해된다.
항당뇨병제
특정 양태에서, 항당뇨병제는 비구아니드, 글루코시다제 억제제, 인슐린, 메글리티니드, 설포닐우레아 또는 티아졸리딘디온을 포함한다. 특정 양태에서, 비구아니드는 멧포민 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 양태에서, 글루코시다제 억제제는 아카보스 및 미글리톨을 포함한다. 인슐린의 예는 사람 인슐린, 돼지 인슐린, 소 인슐린, 소-돼지 인슐린, 상이한 출처(sources)의 인슐린(예: 재조합 DNA 및 동물 출처 인슐린), 속효성(regular), NPH 및 LENTE
Figure pat00003
타입의 인슐린을 포함한다. 인슐린의 기타 예는 다양한 형태의 인슐린의 혼합물(예: NPH 및 속효성 사람 및 돼지 인슐린)을 포함한다. 인슐린의 기타 예는 인슐린 리스프로 프라타민과 인슐린 주사액(rDNA 오리진)의 혼합물, 사람 인슐린 이소판 현탁액과 사람 인슐린 주사액의 50/50(또는 70/30) 혼합물, NPH 사람 인슐린 이소판 현탁액과 사람 인슐린 주사액의 70/30 혼합물, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 아연 결정과 같은 다른 성분과 혼합된 인슐린 또는 인산염 완충액 중의 인슐린을 포함한다. 인슐린은 사카로마이세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae) 또는 다른 출처로부터 수득될 수 있다. 메글리티니드의 예는 나테글리니드 및 레파글리니드를 포함한다. 설포닐우레아의 예는 글리메피리드, 글리부리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 톨라자미드 및 글리피지드를 포함한다. 티아졸리딘디온의 예는 로시글리타존 및 피오글리타존을 포함한다. 또한 상기 약물들의 연장 방출형 제형, 상기 약물들의 배합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭이 포함된다.
앞에서 언급한 바와 같이, 특정 양태에서, 항당뇨병제는 멧포민이다. 화학명이 1-(디아미노메틸리덴)-3,3-디메틸-구아니딘인 멧포민은 특히 비만과 인슐린 저항성을 수반하는 2형 당뇨병 치료에 빈번하게 사용된다. 멧포민은 당뇨병의 심혈관계 합병증을 감소시키는 것으로 입증되었다.
항경련제
특정 양태에서, 항경련제는 조니사미드, 토피라메이트, 넴부탈, 로라제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트, 티아가빈, 가바펜틴, 포스페니토인, 페니토인, 카바마제핀, 발프로에이트, 펠바메이트, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 라모트리진, 메쓰석시미드 및 엑쏘석시미드를 포함한다.
조니사미드는 적응증이 부분성 간질인, 성인 환자의 보조 치료제로 시판되는 항경련제이다. 어떠한 특별한 이론에 얽매임없이, 항발작 활성의 메카니즘은 (1) 나트륨-채널 차단; (2) 내부의 T-타입 칼슘 발생의 감소인 것으로 여겨진다. 추가로, 조니사미드는 염소 유량을 변화시키지 않으면서 GABA/벤조디아제핀 수용체 복합체에 결합한다. 추가로, 조니사미드는 세로토닌성 및 도파민성 신경전달을 촉진하고 탄산탈수효소에 약한 억제 효과를 나타낸다.
조니사미드는 원발성 비만 환자의 유의한 체중 감소(시판되는 체중 감소 약물과 유사한)를 일으키는 것으로 보고되었다. 세로토닌, 도파민 및 탄산탈수효소의 CNS 농도에 대한 조니사미드의 영향이 이 효과의 원인이 되는 것으로 추정된다. 조니사미드가 CNS에서 세로토닌 및 도파민 합성율을 증가시킨다는 증거가 있다. 조니사미드가 도파민 D2 수용체를 자극시킴을 시사하는 추가적 증거가 있다.
조니사미드는 속방출, 조절 방출 및/또는 성방출 정제 또는 겔 형태로 제형화될 수 있다. 이로써 환자들은 조니사미드의 용량 수준을 수일의 기간 동안 증가시키는 새로운 처방을 받게 된다. 이러한 용량 형태에서의 증가로 환자들은 조니사미드를 환자에게 초기 투여시 나타나는 특정 부정적 부작용을 피할 수 있다. 상기 초기 부작용의 예는 신체에의 쇼크를 포함한다. 비록 유지 용량의 조니사미드를 초기 투여받은 환자가 시간의 기간 동안 용량에 익숙해지게 되더라도, 신체에의 초기 쇼크를 동반하는 부정적 부작용은 수일 기간에 걸쳐 용량을 증가시키는 방법으로 피할 수 있다.
부프로피온과 같은 약물을 함유한 약제학적 제형에서, 시간의 기간에 걸쳐 용량을 증가시킴으로써 지연된 방출형의 조니사미드를 투여하는 방법은 체중 증가 방지 및/또는 비만 치료의 최대 효과를 나타내면서도 신체에 대한 쇼크는 감소시킬 수 있다.
특정 양태에서, 항우울제 및 항경련제는 다소(more or less) 동시에 투여된다. 다른 양태에서, 항우울제는 항경련제 전에 투여된다. 다른 양태에서, 항우울제는 항경련제 다음으로 투여된다.
특정 양태에서, 항우울제 및 항경련제는 개별적으로 투여된다. 다른 양태에서, 제1 화합물과 항경련제는 서로 공유적으로 연결되어 하나의 화학적 독립체(entity)를 형성한다. 이후, 상기 하나의 화학적 독립체가 소화되고, 2개의 분리된 생리학적으로 활성인 화학적 독립체로 대사되며, 이중 하나가 항우울제이고 다른 하나가 항경련제이다.
본원의 단위 용량 팩키지에서 발견되는 이러한 유형의 약제학적 제제는 겔, 캡슐 및 정제를 포함하는 블리스터 내 포장되기에 적합한 형태를 포함한다.
비록 정확한 용량은 약물에 따라 달리 결정되나, 대부분의 경우에서, 용량에 대한 특정 일반화가 이루어질 수 있다. 부프로피온, 조니사미드 및 이의 배합물의 적합한 단위 용량에 대한 특정 설명이, 2005년 11월 28일 출원된 미국 특허 가출원 번호 제60/740,034호; 2006년 7월 19일에 출원된 제60/832,110호; 2006년 8월 4일에 출원된 제60/835,564호; 및 2005년 8월 1일에 출원된, 발명의 명칭이 "체중 감량을 위한 부프로피온과 제2 화합물의 배합"인, 미국 특허 출원 제11/194,201호; 미국 특허 공개 번호 제2005/0215552호; 및 앞서 언급한 제2006/0079501호에 기재되어 있으며, 상기 문헌 모두는 참조에 의해 그 전체 내용이 본원에 혼입된다.
특정 양태에서, 항경련제는
Figure pat00004
-아미노 부티르산(GABA) 억제제, GABA 수용체 길항제 또는 GABA 채널 조절제이다. "GABA 억제제"는, GABA 수용체로의 GABA의 결합을 방해하거나 그러한 결합으로 인한 효과를 최소화시킴으로써, 세포 내에서 GABA의 생산을 감소시키거나, 세포로부터 GABA의 방출을 감소시키거나, 이의 수용체 상에서 GABA 활성을 감소시키는 화합물을 말한다. GABA 억제제는 5-HT1b 효능제이거나 NPY/AgRP/GABA 뉴런의 활성을 억제하는 기타 약물일 수 있다. 추가로, GABA 억제제는 AgRP 유전자의 발현을 억제하거나, AgRP의 생성이나 방출을 억제할 수 있다. 그러나, 5-HT1b 효능제는 GABA 경로의 억제제로 작용하지 않으면서 NPY/AgRP/GABA 뉴런을 억제(그리고 이로써 프로-오피오멜라노코르틴(POMC) 뉴런을 활성화)할 수 있는 것으로 이해된다.
특정 다른 양태에서, 상기 GABA 억제제는 POMC 유전자 발현을 증가시킨다. 이러한 특정 양태에서, 상기 GABA 억제제는 POMC 단백질의 생산이나 방출을 증가시킨다. 이러한 특정 기타 양태에서, 상기 GABA 억제제는 POMC 발현 뉴런에 대한 활성을 증가시킨다.
특정 양태에서, GABA 억제제는 토피라메이트이다. 화학명이 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-베타-D-프럭토피라노스 설파메이트인 토피라메이트는, 발작, 레녹스-가스토 증후군(발작과 발달 지연을 일으키는 장애), 신경병성 통증, 양극성 장애, 폭식(binge eating) 감소를 포함하는 비만, 알콜리즘, 외상후 스트레스 장애, 영아 연축, 신경성 거식증 또는 강박적 반응성 장애를 치료하거나, 금연 보조 또는 편두통 방지에 빈번히 사용된다. 일반적으로, 토피라메이트의 초기 용량은 낮으며, 느린 속도로 증가한다. 통상적인 초기 용량은 1일 2회의 단일 용량으로 25 내지 50mg이다. 권장되는 증가량은 달라질 수 있으나, 일반적으로 1 또는 2주 마다 25mg 내지 50mg이다. 유지 치료를 위한 통상적인 용량은 1일 100 내지 200mg이다.
오피오이드 수용체 길항제
특정 양태에서, 오피오이드 길항제는 포유류에서 μ-오피오이드 수용체(MOP-R)를 길항한다. 상기 포유류는 마우스, 랫트, 토끼, 기니아 피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 영장류(예: 원숭이, 침팬지 및 유인원) 및 사람으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
특정 양태에서, 오피오이드 길항제는 알비모판, 노르비날토피민, 날메펜, 날록손, 날트렉손, 메틸날트렉손 및 날로핀, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 오피오이드 길항제는 부분적 오피오이드 효능제이다. 이러한 부류의 화합물들은 오피오이드 수용체에서 약간의 효능제 활성을 가진다. 그러나, 약한 효능제이기 때문에, 사실상(de-facto) 길항제로 작용한다. 부분적 오피오이드 효능제의 예는 펜타코진, 부프레노핀, 날로핀, 프로피람 및 로펙시딘을 포함한다.
날트렉손, ((17-시클로프로필메틸)-4,5
Figure pat00005
-에폭시-3,14-디하이드록시모피난-6-온)은 알코올 의존성 및 오피오이드 의존성의 관리에 일차적으로 사용되는 오피오이드 수용체 길항제이다. 날트렉손과 같은 μ-서브타입 선택적 오피오이드 길항제는 또한 비만 치료제[참조: Glass, M. J.; Billington, C. J.; Levine, A. S. Neuropeptides 1999, 33, 350] 및 CNS 장애 치료제[참조: Reneric, J. P.; Bouvard, M. P. CNS Drugs 1998, 10, 365]로서 현재 상당한 주목을 받고 있다.
날트렉손은 상품명 REVIATM으로 이의 하이드로클로라이드 염, 날트렉손 하이드로클로라이드로 시판되고 있다. REVIATM은 50mg 강도의 날트렉손의 속방출 제형이다. 속방출 날트렉손의 최대 혈청 농도는 매우 빠르게 도달되며, 일반적으로 Tmax는 대략 1 시간이다. 속방출 날트렉손은 오심과 같은 부작용을 포함할 수 있으며, 이러한 부작용은 최대 혈장 농도 수준(Cmax)에서 관찰된 것이다.
지연-방출 날트렉손 제형이 2006년 6월 5일 출원된 미국 특허 가출원 시리얼 번호 제60/811,251호; 2006년 8월 29일 출원된 제60/841,114호에 기술되어 있으며, 상기 문헌은 참조에 의해 이의 전체 내용이 본원에 혼입된다. 특정 양태에서, 날트렉손의 경구 투여 형태가 속방출 날트렉손 정제 50mg의 약 75% 내지 약 125%의 AUC를 제공하는 데 효과적이다. 특정 양태에서, 날트렉손의 경구 투여 형태는 속방출 날트렉손 정제 50mg의 Cmax의 약 80% 이하인 Cmax를 제공하는 데 효과적인 지연 부형제 양을 제공한다.
본원에 기술된 설명을 숙지한 당업자는 본원에 기술된 경구 투여 형태를 제형화할 수 있다. 예를 들어, 당업자는 속방출 날트렉손 정제 50mg의 약 75% 내지 약 125% AUC를 제공하는 데 효과적인 날트렉손 양과, 속방출 날트렉손 정제 50mg의 Cmax의 약 80% 이하인 Cmax를 제공하는 데 효과적인 적합한 지연 부형제 양을 함유하는 경구 용량 형태를 제형화할 수 있다. 추가로, 본원에 기술된 설명을 숙지한 당업자는 약물동력학적 프로파일이 시상하부의 오피오이드 수용체의 약 80% 이상의 적용 범위를 갖는 것을 특징으로 하는 경구 투여 형태를 제형화할 수 있다.
서방형 조니사미드 및 서방형 부프로피온
서방형(sustained release) 조니사미드 및 부프로피온을 함유하는 약제학적 제형은 다양한 방식, 예를 들어 서방형 조니사미드의 과립이나 비즈를, 부프로피온이나 서방형 부프로피온과 혼합하여 당해 혼합물로부터 통상의 방식으로 정제를 형성시킴으로써 제조될 수 있다.
부프로피온과 배합된 조니사미드의 약제학적 제형은 다양한 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 양태는, 투여가 필요한 개인을 동정하고 유효량의 서방형 조니사미드 및 부프로피온을 첨가하는 것을 포함하는, 체중 감량에 영향을 미치는 방법, 에너비 소비를 증가시키는 방법, 개인의 포만감을 증가시키는 방법 및/또는 개인의 식욕을 억제시키는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 서방형 조니사미드 및 부프로피온은 다소 동시에 투여된다. 기타 양태에서, 상기 서방형 조니사미드는 부프로피온 전에 투여된다. 또 다른 양태에서, 상기 서방형 조니사미드는 부프로피온 다음으로 투여된다. 다른 양태에서, 한 화합물이 투여되고 있는 동안 다른 화합물이 투여된다.
서방형 조니사미드 및 서방형 날트렉손
특정 양태에서, 날트렉손은 속방형 날트렉손 혹은 서방형 날트렉손의 제형을 포함한다. 서방형 조니사미드 및 날트렉손을 함유하는 약제학적 제형은 다양한 방식, 예를 들어 서방형 조니사미드의 과립이나 비즈를, 날트렉손이나 서방형 날트렉손과 혼합하고 당해 혼합물로부터 통상의 방식으로 정제를 형성시킴으로써 제조될 수 있다.
날트렉손과 배합된 서방형 조니사미드의 약제학적 제형은 다양한 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 양태는, 투여가 필요한 개인을 동정하고 유효량의 서방형 조니사미드 및 날트렉손을 첨가하는 것을 포함하는, 체중 감량에 영향을 미치는 방법, 에너비 소비를 증가시키는 방법, 개인의 포만감을 증가시키는 방법 및/또는 개인의 식욕을 억제시키는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 서방형 조니사미드 및 날트렉손은 다소 동시에 투여된다. 기타 양태에서, 상기 서방형 조니사미드는 날트렉손 전에 투여된다. 또 다른 양태에서, 상기 서방형 조니사미드는 날트렉손 다음으로 투여된다. 다른 양태에서, 한 화합물이 투여되고 있는 동안 다른 화합물이 투여된다.
서방형 부프로피온 및 서방형 날트렉손
특정 양태에서, 날트렉손은 속방형 날트렉손 혹은 서방형 날트렉손의 제형을 포함한다. 특정 양태에서, 부프로피온은 속방형 또는 서방형 부프로피온의 제형을 포함한다. 부프로피온 및 날트렉손 모두를 함유하는 약제학적 제형은 본원에 기술된 다양한 양태로 사용된다.
서방형 부프로피온은 날트렉손과 함께 다양한 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 양태는, 체중 감량에 영향을 미치는 방법, 에너비 소비를 증가시키는 방법, 개인의 포만감을 증가시키는 방법 및/또는 개인의 식욕을 억제시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 투여가 필요한 개인을 동정하고, 약제학적 제형중 유효량의 서방형 부프로피온 및 날트렉손을 투여하는 것을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 부프로피온 및 날트렉손은 다소 동시에 투여된다. 기타 양태에서, 상기 부프로피온은 날트렉손 전에 투여된다. 또 다른 양태에서, 상기 부프로피온은 날트렉손 다음으로 투여된다. 다른 양태에서, 한 화합물이 투여되고 있는 동안 다른 화합물이 투여된다.
양태들
한 양태에서, 질환이나 상태를 치료하는 방법은 상기 상태를 호소하거나 위험이 있는 환자를 동정하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 질환이나 상태의 치료는 체중 감량, 식욕 억제 및 비만 관련 상태 치료로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 한 양태에서, 상기 방법은 투여가 필요한 환자에게 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 제1 용량을 투여하는 단계 및 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 제2 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 제2 용량은 제1 용량과는 상이한 제2 약물의 양을 포함한다.
특정 양태에서, 제2 용량은 제1 용량에서의 제2 약물의 양보다 더 많은 양의 제2 약물을 포함한다. 다른 양태에서, 제2 용량은 제1 용량보다 더 적은 양의 제2 약물을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 용량은 제1 용량과는 상이한 양의 제1 약물을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 제1 용량에서보다 제2 용량에서 더 많은 양을 포함한다. 다른 양태에서, 제1 약물은 제1 용량에서보다 제2 용량에서 더 적은 양을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 제1 용량에서보다 제2 용량에서 더 많은 양을 함유하며, 제2 약물은 제1 용량에서보다 제2 용량에서 더 많은 양을 함유한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 제1 용량에서보다 제2 용량에서 더 많은 양을 함유하고, 제2 약물은 제1 용량에서보다 제2 용량에서 더 적은 양을 함유한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 제1 용량에서보다 제2 용량에서 더 적은 양을 함유하며, 제2 약물은 제1 용량에서보다 제2 용량에서 더 적은 양을 포함한다. 임의의 양태에서, 제1 약물 및/또는 제2 약물의 양의 변화는, 당해 양이 후속하는 투여에서 지속되는, 목적하는 양에 도달할 때까지 3차, 4차, 5차, 6차, 7차 이상의 용량에서 계속될 수 있다. 한 약물의 양을 증가시키거나 감소시키는 투여의 회수는 다른 약물의 양이 증가되거나 감소하는 투여의 회수와 동일하거나 상이할 수 있다. 당업자는 본원에 기술된 양태가 2개의 약물 배합에만 한정되지 않으며, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상의 약물도 포함하며, 각각에서 투여되는 약물의 양은 독립적으로 증가하거나, 감소 또는 유지될 수 있음을 이해할 것이다.
특정 양태에서, 비만 관련 상태는 비만, 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증, 고혈당증, 금연 관련 체중 증가 및 정신치료 약물의 사용과 관련된 체중 증가로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상 선택된다. 특정 양태에서, 제2 용량은 제1 용량에 비해 더 많은 양의 제2 약물을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 항우울제를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 항우울제는 부프로피온을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 부프로피온은 조절 방출 부프로피온을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 조절-방출 부프로피온은 서방형 부프로피온을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 약물은 항경련제를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 항경련제는 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 조니사미드는 조절 방출성 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 조절 방출성 조니사미드는 서방형 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 제2 약물은 오피오이드 길항제를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 오피오이드 길항제는 날트렉손을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 날트렉손은 조절 방출성 날트렉손을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 조절 방출성 날트렉손은 서방형 날트렉손을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 약물은 항우울제를 포함하고, 제2 약물은 항경련제를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 항우울제는 부프로피온을 포함하고, 상기 항경련제는 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 항우울제를 포함하고, 제2 약물은 오피오이드 길항제를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 항우울제는 부프로피온을 포함하고, 상기 오피오이드 길항제는 날트렉손을 포함한다.
특정 양태에서, 본 방법은 항경련제 투여에 의해 부작용을 나타낼 위험이 있는 환자를 동정하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 오피오이드 길항제의 투여에 의해 부작용을 나타낼 위험이 있는 환자를 동정하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 본 방법은 제1 용량과 제2 용량을 포함하는 단위 용량 팩키지를 오픈시키는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 상기 단위 용량 팩키지는 블리스터 팩을 포함한다. 특정 양태에서, 본 방법은 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 제3 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 제3 용량은 제2 용량보다 더 많은 양의 제2 약물을 함유한다. 특정 양태에서, 본 방법은 단위 용량 팩키지로부터 제1 용량과 제2 용량을 꺼내는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 제1 용량을 투여하는 것은 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 정제를 투여하는 것을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 정제는 복수개의 층을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 정제는 3층의 정제이다. 특정 양태에서, 단일 블리스터는 다수의 약물을 수용하며, 여기서 각 약물은 물리적으로 분리된 형태, 예를 들어 2개 이상의 정제, 캡슐, 환제 등으로 물리적으로 분리되어 있다.
특정 양태에서, 제1 약물과 제2 약물의 후속적인 배합의 후속적 투여로 투여된다. 특정 양태에서, 각 후속적 배합에서 제2 약물의 용량은 증가하며, 예를 들어 제1 약물과 제2 약물의 각각의 후속적 배합에서 제2 약물이 유지 용량에 도달할 때까지 제2 약물의 양이 증가한다. 이러한 방식으로, 상기 방법을 통해 개인은 제1 약물과 제2 약물의 배합물의 유지 용량에 익숙하게 되어, 유지 용량을 초기부터 투여하는 경우 발생할 지 모르는 다수의 부작용을 피할 수 있다. 추가로, 부작용을 피함으로써 비만 약물의 조급한 포기를 감소시키고 개인에서 체중을 감량시키는 가능성이 증대한다.
한 양태에서, 약제학적 제형의 단위 용량 팩키지는 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 제1 단위 용량과 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 제2 단위 용량을 포함하고, 여기서 제2 용량은 제1 용량과는 상이한 양의 제2 약물을 포함하고, 단위 용량 팩키지는 제1 단위 용량과 제2 단위 용량을 수용하도록 설계된다.
특정 양태에서, 제2 용량은 제1 용량에 비해 더 많은 양의 제2 약물을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 항우울제를 포함한다. 특정 양태에서, 항우울제는 부프로피온을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 부프로피온은 서방형 부프로피온을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 약물은 항경련제를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 항경련제는 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 조니사미드는 서방형 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 제2 약물은 오피오이드 길항제를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 오피오이드 길항제는 날트렉손을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 날트렉손은 서방형 날트렉손을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 약물은 항우울제를 포함하고, 제2 약물은 항경련제를 포함한다. 특정 양태에서, 항우울제는 부프로피온을 포함하고 항경련제는 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 항우울제를 포함하고 제2 약물은 오피오이드 길항제를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 항우울제는 부프로피온을 포함하고, 상기 오피오이드 길항제는 날트렉손을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 단위 용량 팩키지는 적어도 하나의 블리스터를 포함하고, 상기 적어도 하나의 블리스터는 제1 약물과 제2 약물 모두를 수용한다. 특정 양태에서, 단위 용량 팩키지는 하나의 블리스터 팩을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단위 용량 및 제2 단위 용량 중 적어도 하나는 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 다층 정제이다. 특정 양태에서, 다층 정제는 3층 정제이다.
따라서, 특정의 바람직한 양태에서, 다층 정제는 비만을 치료하고/치료하거나 체중 감량에 효과적이다. 특정의 바람직한 양태는 항우울제 및 항경련제 중 적어도 어느 하나를 포함한다. 기타 바람직한 양태는 항우울제 및 오피오이드 수용체 길항제 중 적어도 어느 하나를 포함한다. 기타 바람직한 양태는 항경련제 및 오피오이드 수용체 길항제 중 적어도 어느 하나를 포함한다. 기타 바람직한 양태는 항경련제 및 항당뇨병제 중 적어도 어느 하나를 포함한다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약물은 날트렉손을 포함하고, 상기 하나 이상의 약물은 플루옥세틴을 포함한다. 다른 양태에서, 하나 이상의 약물은 올란자핀을 포함하고 하나 이상의 약물은 조니사미드를 포함한다. 다른 양태에서, 하나 이상의 약물은 멧포민을 포함하고, 하나 이상의 약물은 조니사미드를 포함한다. 다른 양태에서, 하나 이상의 약물은 펜터민을 포함하고, 하나 이상의 약물은 토피라메이트를 포함한다.
특정 양태에서, 약제학적 제형 내 한 약물의 존재는 약제학적 제형에서 하나 이상의 다른 약물의 목적하는 생리학적 효과를 개선시키고/개선시키거나 바람직하지 않은 생리학적 효과를 감소시킨다. 특정 양태에서, 약제학적 제형 내 하나 이상의 약물의 존재로, 비교대상인 단독으로 투여시 약제학적 제형 내 하나 이상의 약물의 부가적 생리학적 효과보다 약물의 목적하는 생리학적 효과가 증대된다.
본원에 언급된 모든 약물의 약제학적 제형은 다양한 방식 및 다양한 투여 형태로 설계되어 당해 약물의 용해율을 개질시킬 수 있다. 예를 들어, 조절-방출 약제학적 제형의 한 유형은 서방출 약제학적 제형이다. 서방출 약제학적 제형은, 선택되고 제형 내 혼입되는, 다양한 부형제, 예를 들어 지연 부형제(또한 방출 개질제라 한다) 및/또는 충진제를 함유함으로써, 생체 내 조건에서 제형의 용해율을 이의 비교대상인 속방출 제형에 비해 지연(및 이로써 조니사미드의 용해 및/또는 방출을 지연시킴)시킬 수 있다. 따라서, "비교대상" 속방출 제형은, 이것이 실질적으로 동일한 조건 하에서 조절된 방출 대신 즉시-방출을 제공하도록 설계된 것 외에는, 조절-방출 제형과 실질적으로 동일하다.
용어 "속방출(immediate-release)"은 본원에서 유효 성분(예: 조니사미드, 부프로피온, 날트렉손, 올란자핀, 펜터민, 토피라메이트, 멧포민, 플루옥세틴)의 용해 프로파일을 변경시키지 않도록 설계된 제형을 특정하기 위해 사용된다. 예를 들어, 속방출 약제학적 제형은 용해 프로파일을 개질시키기 위해 포함되는 성분을 함유하지 않는 약제학적 제형일 수 있다. 따라서, 속방출 제형은 표준 용해 테스트에서 30분 이내에 실질적으로 완벽하게 약물이 용해되는 약물 제형을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "표준 용해 테스트"는 미국 약전 24차 개정판(2000)(USP 24), pp. 1941-1943에 따라 실시하는 테스트로, 당해 테스트에서는 37℃에서 스핀들 회전 속도가 100rpm이고 용해 매질로 물을 이용하고 상기 문헌에 기술된 장치 2를 사용하거나, 이와 실질적으로 동등한 기타 테스트 조건을 사용한다. 용어 "조절-방출"은 이의 통상적 의미로 본원에서 사용되었으며, 따라서 이의 용해 프로파일을 변경시키는 성분과 배합된 약제학적 제형을 포함한다. "서방출(sustained-release)" 제형은 조절-방출 제형의 한 유형으로, 여기서 유효 성분의 용해 프로파일을 비교대상인 속방출 제형에 비해 더 오랜 기간 동안 연장시키도록 하는 성분들을 약제학적 제형에 첨가한다. 따라서, 조절-방출 제형은 표준 용해 테스트, 생체 내 방출 프로파일을 대표하는 조건에서, 실질적으로 완벽한 약물 용해 시간이 30분 이상 걸리는 약물 제형을 포함한다.
한 양태에서, 부프로피온, 및 조니사미드 및 날트렉손 중 적어도 어느 하나의 배합물을 팩키지하는 방법은 부프로피온, 및 조니사미드 및 날트렉손 중 적어도 하나를 함유하는 단위 용량 팩키지를 제공하는 단계; 및 단위 용량 팩키지 내 상기 단위 용량 팩키지와 함께 투여 설명서를 포장하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 상기 부프로피온은 서방형 부프로피온을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 조니사미드는 서방형 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 날트렉손은 서방형 날트렉손을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 단위 용량 팩키지 내 투여 설명서를 포장하는 것은 상기 단위 용량 팩키지 상에 설명서를 인쇄하는 것을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 단위 용량 팩키지는 블리스터 팩을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 의료 전문가(예: 의사 또는 병원 관계자)에 의해 이해된다. 상기 의료 전문가는 치료가 필요한 개인에게 제1 약물 및 제2 약물의 각각의 용량, 즉 "단위 용량"(본원에서 정의된)을 투여한다. 각각의 후속하는 단위 용량 배합은 제2 약물과 함께 배합된 제1 약물의 유지 용량에 도달할 때까지 제2 약물의 증가된 용량을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 의료 전문가는 단위 용량 팩키지를 사용한다. 상기 단위 용량 팩키지는, 특정 약제학적 제형의 1회 투여를 각각 나타내는, 수개의 "단위 용량들"을 함유한다. 특정 양태에서, 상기 약제학적 제형은 제1 약물과 제2 약물의 특정 배합을 포함한다. 상기 약제학적 제형은 단일 환제, 캡슐제, 정제 등이거나 복수개의 환제, 캡슐제, 정제 등일 수 있다. 단위 용량 팩키지 내 각각의 연속적 약제학적 제형은 제2 약물의 용량이 유지 용량에 도달할 때까지 증가된다. 유사한 방식으로, 제1 투여에서, 의료 전문가는 단위 용량 팩키지로부터 제1 약제학적 제형 용량을 꺼내고 개인에게 당해 제1 용량을 투여한다. 제2 투여에서, 상기 의료 전문가는 상기 단위 용량 팩키지로부터 제2 약제학적 제형 용량을 꺼내고 개인에게 제2 용량을 투여한다. 후속하는 투여에서, 상기 의료 전문가는 제1 약물과 배합된 제2 약물이 유지 용량에 도달할 때까지 연속적인 약제학적 제형 용량을 꺼내 투여한다. 상기 의료 전문가는 따라서 본 발명의 한 양태를 실행할 수 있다.
다른 양태는 의료 전문가의 항시적 감독없이 개인에 의해 당해 방법을 수행하는 시스템을 제공한다. 개인에게 단위 용량 팩키지를 포함하는 단위 용량 팩키지가 제공된다. 상기 단위 용량 팩키지는, 각각의 용량이 약제학적 제형을 나타내는, 다수의 용량을 포함한다. 상기 약제학적 제형은 제1 약물과 제2 약물의 변화하는 배합을 포함한다. 바람직한 양태에서, 당해 용량은 각각의 연속적 약제학적 제형이 제1 약물의 일정량과 배합된, 예를 들어, 제2 약물의 유지 용량에 도달할 때까지 증가되는 양의 제2 약물을 함유하도록 단위 용량 팩키지 내 위치한다. 제1일에, 개인은 단위 용량 팩키지로부터 제1 약제학적 제형을 꺼내어 이를 복용한다. 제2 일에, 상기 단위 용량 팩키지의 구조에 기초하여, 개인이 제2 약제학적 제형을 꺼내 이를 복용한다. 특정 양태에서, 각각의 연속적인 용량은 숫자나 문자, 또는 이들 둘의 배합으로 순서에 따라 라벨링된다. 특정 양태에서, 각각의 연속적 용량은 날짜 또는 시간 라벨에 상응한다. 바람직한 양태에서, 단위 용량 팩키지 내 제2 약제학적 제형 및 각각의 연속적인 제형은 유지 용량에 도달할 때까지 증가하는 양의 제2 약물을 포함한다. 또한 단위 용량 팩키지의 특정 양태는 각각의 연속적 약제학적 제형의 투여에 대한 개인용 설명서를 포함한다. 상기 개인은 증가된 약제학적 제형 용량에 익숙하게 된다. 따라서, 상기 개인은 단위 용량 팩키지를 사용함으로써, 체중 감량에 영향을 주는 제1 약물과 제2 약물 배합의 유지 용량을 투여하는 것과 관련된, 많은 초기 부작용을 줄이거나 없앨 수 있다.
소비자는 하나 이상의 약물을 투여하기 위한 특정한 길이의 시간이 정해진, 단위 용량 팩키지를 갖는 것이 편리할 수 있다. 예를 들어, 특정 단위 용량 팩키지는 한 달의 단위 용량들을 포함할 수 있다. 다른 단위 용량 팩키지는 1주일의 단위 용량들을 포함할 수 있다. 다른 단위 용량 팩키지는 2일 이상의 단위 용량을 포함할 수 있다. 단위 용량 팩키지는 또한 더 작은 길이의 시간을 나타내는 분리가능한 스트립을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2주 이상을 나타내는 단위 용량 팩키지는 분리되어 개별적인 단위 용량 팩키지들을 형성할 수 있는 2개 이상의 부분을 포함할 수 있다.
단위 용량 팩키지의 특정 양태가 당업자에게 공지되어 있으며[참조예: 미국 특허 제3,942,641호], 여기서 단위 용량 팩키지는 인접하는, 순차적인 배열을 갖는 1일 단위 용량 형태를 나타내는 약제학적 제형을 수용하는 것을 포함하고, 포장된 설명서에 따라 적합하게 사용되는 경우, 상기 적당한 제형은 적합한 시간에 투여되도록 지시된다. 예를 들어, 그러한 단위 용량 팩키지는 각각 1회의 단위 용량 형태로 된 저장용 개별적 블리스터 포드(pods)("블리스터")를 포함할 수 있다. 적합한 시간에, 상기 단위 용량 형태는 약한 보유층을 통해 수동적으로 분배된다. 다른 단위 용량 형태의 저장은 그러한 분배에 의해 영향받지 않는다. 포함된 약제학적 제형의 적절한 사용을 사용자에게 안내하거나 지시하기 위해, 적합한 표시가 바람직한 경우 단위 용량 팩키지 상에 위치할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 경우 주의 요일, 기타 지시사항 등이 제공된다.
특정 양태에서, 단위 용량 팩키지는 다수의 블리스터를 포함한다. 블리스터들은 단위 용량들을 수용한다. 적어도 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 약제학적 제형의 단위 용량은 따라서 상기 단위 용량 팩키지로부터 투여된다. 특정 양태에서, 단일 블리스터는 제1 약물과 제2 약물 모두의 단위 용량을 수용한다. 다른 양태에서, 단일 블리스터는 제1 약물의 단위 용량 혹은 제2 약물의 단위 용량을 수용한다(후자의 경우, 상응하는 블리스터는 다른 약물의 상응하는 용량을 함유한다).
특정 양태에서, 단위 용량 팩키지는 블리스터 팩, 필(pill) 박스 또는 의약품 디스펜서(dispenser)이다. 필 박스의 예는 월릿 카드 필 캐리어(wallet card pill carrier), 키 링 필 박스(key ring pill box), 캡슐 모양 필 박스, 속이 빈 목걸이 디스펜서, 주간 계획자, 계획자 큐브, 밀폐 박스 및 속이 빈 포켓 시계를 포함한다. 의약품 디스펜서의 예는, 정확한 투여를 위해 특별한 순서로 특정 약물을 함유하는 특정 유형의 단위 용량 팩키지를 포함한다. 특정 양태에서, 단위 용량 팩키지는 환자의 투여에 적합한 처방된 약물을 함유하는, 특정 단위 용량 및/또는 약제학적 제형의 배합물을 함유하는 부분을 가진다. 특정 단위 용량 팩키지는 약물 투여를 위한 설명서를 포함한다.
특정 양태에서, 상기 용량은 한 세트 기간 동안 1일 적어도 1회, 2회 또는 3회 제공되며, 여기서 한 세트 기간은 연속적인, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일의 이상 또는 미만이거나, 이의 임의의 범위 내이거나; 연속적인, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30주, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30주의 이상 또는 미만이거나, 이의 임의의 범위 내이거나; 연속적인, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개월, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개월의 이상 또는 미만이거나, 이의 임의의 범위 내일 수 있다. 본원에 기술된 임의의 약제학적 제형에서 약물의 양은 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000 또는 5000 mg; 또는 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000 또는 5000 mg의 이상, 미만 또는 이들 사이의 임의 범위의 양을 포함한다.
한 양태에서, 약제학적 제형의 단위 용량 팩키지는 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 제1 단위 용량과, 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 제2 단위 용량을 포함하며, 여기서 상기 제2 단위 용량은 제1 단위 용량과는 상이한 양의 제2 약물을 포함하며, 단위 용량 팩키지는 제1 단위 용량과 제2 단위 용량을 수용하도록 설계된다.
특정 양태에서, 제2 단위 용량은 제1 단위 용량보다 더 많은 양의 제2 약물을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물 또는 제2 약물은 항우울제를 포함한다. 특정 양태에서, 항우울제는 부프로피온을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 부프로피온은 서방형 부프로피온을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물 또는 제2 약물은 항경련제를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 항경련제는 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 조니사미드는 서방형 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물 또는 제2 약물은 오피오이드 길항제를 포함한다. 특정 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 약물은 부프로피온을 포함하며, 제2 약물은 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 부프로피온을 포함하며, 제2 약물은 날트렉손을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 플루옥세틴을 포함하며, 제2 약물은 날트렉손을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 올란자핀을 포함하며, 제2 약물은 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 항당뇨병제를 포함하며, 제2 약물은 조니사미드를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 항당뇨병제는 멧포민을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물은 토피라메이트를 포함하며, 제2 약물은 펜터민을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 단위 용량 팩키지는 블리스터를 포함하며, 당해 블리스터는 제1 약물과 제2 약물 모두를 수용한다.
특정 양태에서, 제1 약물과 제2 약물은 조니사미드, 부프로피온, 날트렉손, 펜터민, 토피라메이트, 멧포민, 올란자핀, 플루옥세틴, 이의 임의 배합물, 이의 프로드럭 및 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 제1 약물과 제2 약물은 하나의 물리적 형태의 일부이다. 특정 양태에서, 상기 하나의 물리적 형태는 다층 정제이다. 특정 양태에서, 상기 다층 정제는 3층 정제이다. 특정 양태에서, 상기 단위 용량 팩키지는 제1 블리스터와 제2 블리스터를 포함하며, 여기서 제1 블리스터는 제1 약물을 수용하고 제2 블리스터는 제2 약물을 수용한다. 특정 양태에서, 단위 용량 팩키지는 블리스터 팩을 포함한다.
특정 양태에서, 환자에게 약제학적 제형을 제공하는 방법은 약제학적 제형으로 단위 용량 팩키지를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 상기 단위 용량 팩키지는 제1 단위 용량과 제2 단위 용량을 수용하도록 설계되며, 여기서 상기 제1 단위 용량은 제1 약물과 제2 약물을 포함하며, 여기서 제2 단위 용량은 제1 약물과 제2 약물을 포함하고, 여기서 상기 제2 단위 용량은 제1 단위 용량과는 상이한 양의 제2 약물을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 비만 관련 상태를 가진 환자를 동정하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 비만 관련 상태는 비만, 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증, 금연과 관련된 체중 증가 및 정신치료 약물의 사용과 관련된 체중 증가로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 제2 용량은 제1 용량보다 더 큰 양의 제2 약물을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 약물 또는 제2 약물은 항우울제를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물 또는 제2 약물은 항경련제를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물 또는 제2 약물은 오피오이드 길항제를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물 또는 제2 약물은 항당뇨병제를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 약물과 제2 약물은 조니사미드, 부프로피온, 날트렉손, 펜터민, 토피라메이트, 항당뇨병제, 올란자핀, 플루옥세틴, 이의 임의 배합물, 이의 프로드럭 및 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 방법은 항경련제의 투여로 인해 부작용이 발현될 위험이 있는 환자를 동정하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 오피오이드 길항제 투여로 인해 부작용을 나타낼 위험이 있는 환자를 동정하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 단위 용량 팩키지를 오픈시키는 단계를 추가 포함하며, 여기서 상기 단위 용량 팩키지는 제1 용량과 제2 용량을 포함한다. 특정 양태에서, 단위 용량 팩키지는 블리스터 팩을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 단위 용량 팩키지는 제3 단위 용량을 포함하며, 여기서 상기 제3 단위 용량은 제2 용량에 비해 더 많은 양의 제2 약물을 포함한다. 특정 양태에서, 단위 용량 팩키지를 제공하는 단계는 당해 단위 용량 팩키지로부터 제1 용량 및 제2 용량을 꺼내는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 단위 용량 팩키지를 제공하는 단계는 제1 약물과 제2 약물을 포함하는 정제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 정제는 복수개의 층을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 정제는 3층 정제이다.
본 발명의 범위를 벗어나지 않는 다양한 변형 및 변화가 있을 수 있음을 당업자는 이해할 수 있을 것이다. 그러한 변형 및 변화는 아래 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위에 속한다.

Claims (20)

  1. 부프로피온, 및 날트렉손 또는 조니사미드를 포함하는 조성물로,
    상기 조성물은 제1 양 및 제2 양으로 환자에게 제공되며,
    상기 제2 양은 상기 제1 양의 2배이며,
    상기 제1 양은 부프로피온 90mg, 날트렉손 4mg 또는 8mg, 조니사미드 100 내지 600 mg인,
    비만, 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증, 금연 관련 체중 증가 및 정신치료 약물의 사용과 관련된 체중 증가로 이루어진 군으로부터 선택된 비만 관련 상태를 치료하기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 부프로피온이 서방형 부프로피온을 포함하는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 날트렉손이 서방형 날트렉손을 포함하는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조니사미드가 서방형 조니사미드를 포함하는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 제1 양이 단일 경구 용량 형태인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 단일 경구 용량 형태가 정제, 환제 및 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제2 양이 2개의 상기 단일 경구 용량 형태를 포함하는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 조성물이 제3 양으로 환자에게 추가로 제공되며, 여기서, 상기 제3 양은 상기 제1 양의 3배이며, 상기 제3 양은 3개의 상기 단일 경구 용량 형태를 포함하는, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 조성물이 제4 양으로 환자에게 추가로 제공되며, 여기서, 상기 제4 양은 상기 제1 양의 4배이며, 상기 제4 양은 4개의 상기 단일 경구 용량 형태를 포함하는, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 블리스터 팩으로 제공되는, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제1 양이 2개의 단일 경구 용량 형태로 구성되고, 상기 부프로피온은 제1 단일 경구 용량 형태이고, 상기 날트렉손 또는 조니사미드는 제2 단일 경구 용량 형태인, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제2 양은 2개의 제1 단일 경구 용량 형태 및 2개의 제2 단일 경구 용량 형태로 구성된, 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 조성물이 제3 양으로 환자에게 추가로 제공되며, 여기서, 상기 제3 양은 상기 제1 양의 3배이며, 상기 제3 양은 3개의 제1 단일 경구 용량 형태 및 3개의 제2 단일 경구 용량 형태로 구성된, 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 조성물이 제4 양으로 환자에게 추가로 제공되며, 여기서, 상기 제4 양은 상기 제1 양의 4배이며, 상기 제4 양은 4개의 제1 단일 경구 용량 형태 및 4개의 제2 단일 경구 용량 형태로 구성된, 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비만 관련 상태가 비만인, 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비만 관련 상태가 고혈압인, 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비만 관련 상태가 당뇨인, 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비만 관련 상태가 이상지질혈증인, 조성물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비만 관련 상태가 금연 관련 체중 증가인, 조성물.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비만 관련 상태가 정신치료 약물의 사용과 관련된 체중 증가인, 조성물.
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