DE69731657T2 - Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von substanz-verwendung störungen - Google Patents

Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von substanz-verwendung störungen Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Behandlung oder Verhütung bestimmter Substanzmissbrauchsstörungen durch die Verabreichung einer speziellen Klasse von NK-1-Rezeptor-Antagonisten.
  • Ein übliches, jedoch nicht unvermeidliches Ergebnis eines langfristigen Drogenmissbrauchs ist das Auftreten einer Entzugsreaktion, welche auftritt, wenn entweder die Droge entzogen wird oder wenn ein Antagonist gegeben wird, und welche für gewöhnlich in der Form irgendeiner Art von negativen Reaktion auftritt.
  • Ein Entzugssyndrom tritt bei Opiatsüchtigen auf, wenn das Opiat entzogen wird oder wenn ein Antagonist, z. B. Naloxon, gegeben wird. Die Symptome bestehen aus Gähnen, Rhinorrhoe und Schwitzen, gefolgt von dem sog. "kalten Truthahn", bei dem Zittern und Gänsehaut auftreten. Später können Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Bluthochdruck auftreten. Das akute Syndrom klingt innerhalb einer Woche ab, der Süchtige kann jedoch Ängste und Schlafstörungen für mehrere Wochen oder Monate danach haben. Dieses Syndrom kann durch Einführen zunehmender Mengen an Methadon bei Entzug des Opiats vermieden werden, da der spätere Entzug von Methadon, welches eine viel längere Wirkungsdauer als Morphin aufweist, nicht zu diesem Syndrom führen mag.
  • Delirium tremens kann beim Alkoholentzug von chronischen Alkoholikern auftreten. Dieses Syndrom besteht aus Desorientierung und visuellen Halluzinationen.
  • Der Entzug von Benzodiazepinen nach einer Langzeittherapie kann in einer Störung des Schlafmusters (Rebound-Schlaflosigkeit, assoziiert mit anomalen Schlafmustern), Erregung, Ruhelosigkeit und gelegentlich epileptischen Anfällen resultieren.
  • Die pharmakologische Behandlung von Drogenentzugsstörungen ist nicht immer wirksam und wird oft durch das Suchtpotential vieler der Arzneiwirkstoffe, welche zur Behandlung von Symptomen verschrieben werden, behindert.
  • Neurokinin 1 (NK-1; Substanz P)-Rezeptor-Antagonisten werden zur Behandlung einer Anzahl physiologischer Störungen entwickelt, die mit einem Überschuss oder einem Ungleichgewicht von Tachykininen, und insbesondere von Substanz P, assoziiert sind.
  • Beispiele von Zuständen, bei denen postuliert wurde, dass Substanz P beteiligt ist, umfassen Störungen des Zentralnervensystems wie Ängstlichkeit, Depression und Psychose (siehe beispielsweise die Internationalen (PCT) Patentschriften-Nr. WO 95/16679, WO 95/18124 und WO 95/23798).
  • In jüngerer Zeit wurde in der Internationalen Patentschrift (PCT) Nr. WO 96/24353 (veröffentlicht am 15. August 1996) postuliert, dass eine wirksamere und sicherere Behandlung von psychischen Störungen durch Verwendung einer Kombination eines Tachykinin-Antagonisten und eines Serotonin-Agonisten oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitors (SSRI) erreicht würde. Ein solches Behandlungsschema wäre jedoch aufgrund des Serotonin-Agonisten oder SSRI nicht frei von Nebenwirkungen.
  • Es wurde berichtet, dass die zentrale (i. c. v.) Injektion von RP67580 naloxon-induzierte Entzugsanzeichen bei Ratten, welche fünf Tage lang Morphine enthielten, abschwächen konnte (Maldonado et al., Neurosci. Letts., 156: 135, 1993). Diese Studie ähnelt einem früheren Bericht unter Verwendung von Meerschweinchen, welcher zeigt, dass die Morphin-Entzugsreaktion durch i. c. v. Injektion von Substanz P-Peptid-Antagonisten inhibiert wurde (Johnston & Chahl, Arch. Pharmacol., 343: 283, 1991). Diese Forscherversuchten anschließend die Entzugsreaktion bei Meerschweinchen mittels einer systemischen Verabreichung von CP-96,345 zu blockieren und fanden, dass nur hohe Dosen (20 mg/kg) aktiv waren, und dies konnte deshalb nicht zuverlässig einer spezifischen Blockade von NK-1-Rezeptoren zugeschrieben werden (Chahl & Johnston, Regul. Pept. Suppl. 1, S43, 1992).
  • NK-1-Rezeptor-Antagonisten werden in den veröffentlichen europäischen Patentschriften Nr. 0 360 390, 0 394 989, 0 429 366, 0 443 132, 0 482 539, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 275, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 577 394, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 und 0 776 893 und in den internationalen Patentschriften Nr. 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/01402, 94/02461, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 96/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 und 97/21702 und in den britischen Patentschriften Nr. 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 und 2 302 689 beschrieben.
  • In Anbetracht der Nachteile der gegenwärtigen Therapie für Substanzmissbrauchsstörungen gibt es einen Bedarf für eine neue, sichere und wirksame Behandlung von solchen Störungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines in das ZNS gelangenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten in einem oralen Einmal-am-Tag-Medikament zur Behandlung von Opiatabhängigkeit oder -entzug bereit. Die Verbindungen dieser Klasse weisen vorteilhafterweise einen schnellen Wirkungseintritt und ein verringertes Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu herkömmlicher Therapie auf.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Mittel zur Identifizierung von NK-1-Rezeptor-Antagonisten bereit, welche in einem oralen Einmal-am-Tag-Medikament zur Behandlung von Opiatabhängigkeit oder -entzug wirksam sein würden. Die vorgenannten Patentschriften, welche NK-1-Rezeptor-Antagonisten beschreiben, stellen kein zuverlässiges Verfahren zur Identifizierung solcher Verbindungen bereit.
  • Die außerordentliche Pharmakologie der Klasse von NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Behandlung von Opiatabhängigkeit oder -entzug ohne die Notwendigkeit einer begleitenden Therapie.
  • Ferner resultiert die außerordentliche Pharmakologie der Klasse von NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung in einem schnellen Wirkungseintritt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß die Verwendung eines NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments für die orale Verabreichung zur Behandlung von Opiatabhängigkeit oder -mißbrauch, mit oder ohne körperlicher) Abhängigkeit, bereit,
    wobei der NK-1-Rezeptor-Antagonist in das ZNS gelangt, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des durch einen NK-1-Rezeptor-Agonisten induzierten Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus, und bei der Abschwächung von trennungsbedingten Lautäußerungen von Meerschweinchenjungen wirksam ist,
    und wobei der NK-1-Rezeptor-Antagonist langwirkend ist, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus mit einem ≤ 25fachen Wirksamkeitsverlust, wenn der NK-1-Rezeptor-Antagonist 24 h vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptor-Agonisten verabreicht wird, im Vergleich zu der Wirksamkeit, wenn er unmittelbar vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptor-Agonisten verabreicht wird, mit der Maßgabe, dass der ID50-Wert nach 24 h Vorbehandlung ≤ 10 mg/kg i. v. beträgt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung eines NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments für die orale Verabreichung zur Behandlung der Symptome von Opiatentzug bereit,
    wobei der NK-1-Rezeptor-Antagonist in das ZNS gelangt, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des durch einen NK-1-Rezeptor-Agonisten induzierten Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus, und bei der Abschwächung von trennungsbedingten Lautäußerungen von Meerschweinchenjungen wirksam ist,
    und wobei der NK-1-Rezeptor-Antagonist langwirkend ist, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus mit einem ≤ 25fachen Wirksamkeitsverlust, wenn der NK-1-Rezeptor-Antagonist 24 h vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptor-Agonisten verabreicht wird, im Vergleich zu der Wirksamkeit, wenn er unmittelbar vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptor-Agonisten verabreicht wird, mit der Maßgabe, dass der ID50-Wert nach 24 h Vorbehandlung ≤ 10 mg/kg i. v. beträgt.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Behandlung" auf die Verhütung und/oder die akute und betreuende Behandlung der vorgenannten Krankheitszustände.
  • Bevorzugte NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt aus den Klassen von Verbindungen, die in der europäischen Patentschrift Nr. 0 577 394 und den internationalen Patentschriften Nr. 95/08549, 95/18124, 95/23798 und 96/05181 und der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB97/01630 beschrieben werden. Die Herstellung solcher Verbindungen wird in den vorgenannten Veröffentlichungen vollständig beschrieben.
  • Ein besonders bevorzugter NK-1-Rezeptor-Antagonist zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist:
    2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Vollständige Beschreibungen der Herstellung der NK-1-Rezeptor-Antagonisten, welche in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind in den hier zitierten Rerenzen zu finden.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen Säureadditionssalze ein, welche beispielsweise gebildet werden können durch Mischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure. Salze von Amingruppen können auch die quaternären Ammoniumsalze umfassen, bei denen das Amino-Stickstoffatom eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe trägt. Wenn die Verbindung eine saure Gruppe trägt, beispielsweise eine Carbonsäuregruppe, betrifft die vorliegende Erfindung auch Salze davon, vorzugsweise nicht-toxische pharmazeutische Salze davon, wie z. B. die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze davon.
  • Vorzugsweise liegen die Zusammensetzungen, welche einen NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, in Dosierungseinheitsformen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten und dgl., vor. Darüber hinaus können die NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung als Granula oder Pulver für die spontane Formulierung als volumen-definierte Lösungen oder Suspensionen dargeboten werden. Alternativ können die NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur erfindungsgemäßen Verwendung in gebrauchsfertigen volumen-definierten Lösungen oder Suspensionen dargeboten werden. Bevorzugte Formen sind Tabletten und Kapseln.
  • Zur Herstellung fester Zusammensetzungen wie Tabletten wird der aktive Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tablettenbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Sucrose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummiarten, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, gemischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformu lierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, so bedeutet dies, dass der aktive Bestandteil gleichmäßig in der ganzen Zusammensetzung dispergiert ist, so dass die Zusammensetzung unschwer in gleich wirksame Dosierungseinheitsformen, wie z. B. Tabletten, Dragees und Kapseln, aufgeteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Dosierungseinheitsformen des oben beschriebenen Typs aufgeteilt, die 0,1 bis etwa 500 mg des aktiven Bestandteils der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Dragees der neuen Zusammensetzung können beschichtet oder anderweitig kombiniert werden, um eine Dosierungsform zu ergeben, welche den Vorteil einer längeren Wirkung bietet. Beispielsweise kann die Tablette oder das Dragee eine innere Dosiskomponente und eine äußere Dosiskomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Hülle über der ersteren vorliegt. Die beiden Komponenten können durch eine enterische Schicht getrennt sein, welche dazu dient, dem Zerfall im Magen zu widerstehen, und der inneren Komponente erlaubt, intakt in den Zwölffingerdarm zu kommen oder verzögert freigesetzt zu werden. Eine Vielfalt von Materialien kann für solche enterischen Schichten oder Beschichtungen eingesetzt werden. Solche Materialien schließen eine Reihe polymerer Säuren und Mischungen polymerer Säuren mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat ein.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung inkorporiert werden können, umfassen wässerige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässerige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl, Erdnussöl oder Sojabohnenöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wässerige Suspensionen umfassen synthetische und natürliche Gummiarten wie z. B. Tragant, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch über die Wangenhöhle unter Verwendung herkömmlicher Techniken, beispielsweise Absorptionsoblaten, verabreicht werden.
  • Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Oblaten für die orale Verabreichung sind besonders bevorzugt.
  • Ein minimales Dosierungsniveau für den NK-1-Rezeptor-Antagonisten beträgt etwa 5 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 10 mg pro Tag und insbesondere etwa 20 mg pro Tag. Ein maxi males Dosierungsniveau für den NK-1-Rezeptor-Antagonisten beträgt etwa 1500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 1000 mg pro Tag und insbesondere etwa 500 mg pro Tag. Die Verbindungen werden einmal täglich verabreicht.
  • Es versteht sich, dass die Menge des NK-1-Rezeptor-Antagonisten, welche zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhütung von Opiatabhängigkeit oder -entzug erforderlich ist, nicht nur mit den speziellen ausgewählten Verbindungen oder Zusammensetzungen variieren wird, sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Art des behandelten Krankheitszustandes und dem Alter und Zustand des Patienten und letztlich im Ermessen des Arztes oder Apothekers des Patienten liegen wird.
  • Besonders bevorzugte NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, welche wirksame NK-1-Rezeptor-Antagonisten sind, d. h. Verbindungen mit einer NK-1-Rezeptor-Affinität (IC50) von weniger als 10 nM, günstigerweise weniger als 2 nM und vorzugsweise weniger als 1 nM.
  • Die Klasse von oral aktiven, langwirkenden, in das ZNS gelangenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung wird mit Hilfe einer Kombination der folgenden Assays identifiziert:
  • ASSAY 1: NK-1-Rezeptor-Bindung
  • NK-1-Rezeptor-Bindungsassays werden in intakten Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters (CHO), welche den humanen NK-1-Rezeptor exprimieren, unter Verwendung einer Modifikation der von Cascieri et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 42, 458, beschriebenen Assay-Bedingungen durchgeführt. Der Rezeptor wird auf einem Niveau von 3 × 105 Rezeptoren pro Zelle exprimiert. Die Zellen werden in Monoschichtkultur gezüchtet, von der Platte mit enzymfreier Dissoziationslösung (Speciality Media Inc.) abgelöst und vor der Verwendung in dem Assay gewaschen. 125I-Tyr8-Substanz P (0,1 nM, 2000 Ci/mmol; New England Nuclear) wird in Gegenwart oder Abwesenheit von Testverbindungen (gelöst in 5 μl Dimethylsulfoxid, DMSO) mit 5 × 104 CHO-Zellen inkubiert. Die Ligandenbindung erfolgt in 0,25 ml 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, enthaltend 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl, 0,02 % Rinderserumalbumin (Sigma), 50 μg/ml Chymostatin (Peninsula), 0,1 nM Phenylmethylsulfonylfluorid, 2 μg/ml Pepstatin, 2 μg/ml Leupeptin und 2,8 μg/ml Furoylsaccharin. Die Inkubation geschieht bei Raumtemperatur bis ein Gleichgewicht erreicht ist (> 40 Minuten) und der Rezeptor-Ligand-Komplex wird geerntet durch Filtration über GF/C-Filter, die in 0,1 % Polyethylenimin vorgetränkt wurden, unter Verwendung eines Tomtek-96-Mulden-Erntens.
  • Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung eines Überschusses an Substanz P (1 μM) bestimmt und repräsentiert < 10 % der Gesamtbindung.
  • ASSAY 2: Wüstenrennmaus-Fußklopfen
  • In das ZNS gelangende NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können identifiziert werden durch ihr Vermögen zur Inhibierung des Fußklopfens bei Wüstenrennmäusen, welches durch anxiogene Mittel (z. B. Pentagastrin) oder zentrale Infusion von NK-1-Rezeptor-Agonisten wie GR73632 induziert wurde oder durch eine aversive Stimulation, wie z. B. ein Fußschock oder Einzelunterbringung, basierend auf dem Verfahren von Rupniak & Williams, Eur. J. Pharmacol., 1994, 265, 179, verursacht wurde.
  • In Kürze, männliche oder weibliche Mongolische Wüstenrennmäuse (35–70 g) werden durch Inhalation einer Isofluran/Sauerstoff-Mischung narkotisiert, um die Freilegung der Jugularvene zu erlauben, um die Verabreichung von Testverbindungen oder Vehikel in einem Injektionsvolumen von 5 ml/kg i. v. zu ermöglichen. Alternativ können Testverbindungen oral oder auf subkutanen oder intraperitonealen Routen verabreicht werden. Ein Hauteinschnitt erfolgt dann in der Mitte der Kopfhaut, um den Schädel freizulegen. Ein anxiogenes Mittel (z. B. Pentagastrin) oder ein selektiver NK-1-Rezeptor-Agonist (z. B. GR73632 (d-Ala[L-Pro9,Me-Leu10]-Substanz P-(7-11)) wird direkt als Infusion in die Hirnkammern eingeführt (z. B. 3 pmol in 5 μl i. c. v., in Abhängigkeit von der Testsubstanz) durch vertikale Einführung einer mit einer Manschette versehenen 27-Gauge-Nadel bis zu einer Tiefe von 4,5 mm unter das Bregma. Der Kopfhauteinschnitt wird geschlossen und dem Tier die Erholung aus der Betäubung in einer durchsichtigen Perspex-Beobachtungsbox (25 cm × 20 cm × 20 cm) erlaubt. Die Dauer des Klopfens des Hinterfußes wird dann kontinuierlich für etwa 5 Minuten aufgezeichnet. Alternativ kann das Vermögen von Testverbindungen zur Inhibierung des Fußklopfens, welches durch eine aversive Stimulation, wie z. B. Fußschock oder Einzelunterbringung, verursacht wurde, mit Hilfe eines ähnlichen Quantifizierungsverfahrens untersucht werden.
  • ASSAY 3: Erbrechen von Frettchen
  • Einzeln untergebrachte männliche Frettchen (1,0–2,5 kg) erhalten eine orale Dosis der Testverbindung mittels Magensonde. 10 Minuten später werden sie mit etwa 100 g Dosenkatzenfutter gefüttert. 60 Minuten nach der oralen Dosierung wird Cisplatin (10 mg/kg) intravenös über einen Jugularvenen-Katheter gegeben, der während eines kurzen Zeitraums von Halothan-Betäubung eingeführt wurde. Der Katheter wird dann entfernt, die Jugularvene ligiert und der Hauteinschnitt geschlossen. Die Frettchen erholen sich schnell von der Betäubung und sind innerhalb von 10 bis 20 Minuten mobil. Die Tiere werden kontinuierlich während der Erholung aus der Betäubung beobachtet und vier Stunden lang nach der Cisplatin-Injektion. Die Anzahl der Vorgänge von Würgen und Erbrechen, welche während der vier Stunden nach der Cisplatin-Verabreichung stattfinden, wird von geschulten Beobachtern aufgezeichnet.
  • ASSAY 4: Trennungsinduzierte Lautäußerung
  • Männliche und weibliche Meerschweinchenjungen werden in Familiengruppen mit ihren Müttern und Wurfgenossen während der Studie untergebracht. Die Experimente werden nach dem Entwöhnen, wenn die Jungen zwei Wochen alt sind, begonnen. Vor Beginn eines Experiments werden die Jungen gescreent, um sicherzustellen, dass nach einer Trennung von der Mutter reproduzierbar eine kräftige Lautäußerungsreaktion hervorgerufen wird. Die Jungen werden einzeln in einem Beobachtungskäfig (55 cm × 39 cm × 19 cm) in einem Raum, der von dem Heimkäfig physikalisch isoliert ist, 15 Minuten lang untergebracht und die Dauer der Lautäußerung während dieser Grundlinienperiode wird aufgezeichnet. Nur Tiere, welche länger als 5 Minuten lang Lautäußerungen von sich geben, werden für Studien mit der Wirkstoffherausforderung eingesetzt (etwa 50 % der verfügbaren Jungen können dieses Kriterium möglicherweise nicht erfüllen). An Testtagen erhält jedes Junge eine orale Dosis oder eine subkutane oder intraperitoneale Injektion von Testverbindung oder Vehikel und wird dann sofort in den Heimkäfig mit seiner Mutter und seinen Geschwistern 30 bis 60 Minuten lang zurückgesetzt, vor einer sozialen Isolierung für 15 Minuten wie oben beschrieben. Die Dauer der Lautäußerung an den Wirkstoffbehandlungstagen wird ausgedrückt als Prozentsatz des Grundlinienwerts vor der Behandlung für jedes Tier. Dieselben Individuen werden wiederholt einmal wöchentlich für bis zu 6 Wochen getestet. Zwischen 6 und 8 Tiere erhalten jede Testverbindung.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "in das ZNS gelangend" auf NK-1-Rezeptor-Antagonisten, welche in der Lage sind, ein durch einen NK-1-Rezeptor-Agonisten induziertes Fußklopfen bei der Wüstenrennmaus wie hier im folgenden definiert zu inhibieren.
  • Im wesentlichen wird das Klopfen des Hinterfußes bei der Wüstenrennmaus, welches durch Infusion des NK-1-Rezeptor-Agonisten GR73632 (d-Ala[L-Pro9,Me-Leu10]-Substanz P-(7-11)) unter Betäubung direkt in die Zentralventrikel induziert wird, inhibiert, wenn ein in das ZNS-gelangender NK-1-Rezeptor-Antagonist unmittelbar vor der Herausforderung mit GR73632 intravenös verabreicht wird, wobei das Klopfen des Hinterfußes über einen Zeitraum von fünf Minuten nach Erholung aus der Betäubung mit einem ID50-Wert ≤ 3 mg/kg und vorzugsweise mit einem ID50-Wert ≤ 1 mg/kg inhibiert wird.
  • Bei einem alternativen Verfahren wird der NK-1-Rezeptor-Antagonist oral eine Stunde vor der GR73632-Herausforderung verabreicht, wobei das Fußklopfen über einen Zeitraum von fünf Minuten nach der Erholung aus der Betäubung mit einem ID50-Wert ≤ 30 mg/kg und vorzugsweise mit einem ID50-Wert ≤ 10 mg/kg inhibiert wird.
  • In das ZNS gelangende NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind auch wirksam bei der Abschwächung von trennungsinduzierten Lautäußerungen durch Meerschweinchenjunge wie hier im folgenden definiert.
  • Im wesentlichen wird eine Lautäußerungsreaktion bei Meerschweinchenjungen induziert durch Isolierung von ihren Müttern und Wurfgenossen, welche Reaktion abgeschwächt wird, wenn ein in das ZNS gelangender NK-1-Rezeptor-Antagonist subkutan 30 Minuten vor der Isolierung verabreicht wird, wobei die Lautäußerungen während der ersten 15 Minuten der Isolierung mit einem ID50-Wert ≤ 20 mg/kg, vorzugsweise mit einem ID50-Wert ≤ 10 mg/kg und insbesondere mit einem ID50-Wert ≤ 5 mg/kg abgeschwächt werden.
  • Bei einem alternativen Verfahren wird der NK-1-Rezeptor-Antagonist oral vier Stunden vor der Isolierung verabreicht, wobei die Lautäußerungen während der ersten 15 Minuten der Isolierung mit einem ID50-Wert ≤ 20 mg/kg, vorzugsweise mit einem ID50-Wert ≤ 10 mg/kg und insbesondere mit einem ID50-Wert ≤ 5 mg/kg abgeschwächt werden.
  • Eine geeignete Selektionskaskade für NK-1-Antagonisten zur erfindungsgemäßen Verwendung ist wie folgt:
    • (i) Bestimmung der Affinität für einen humanen NK-1-Rezeptor in Radioliganden-Bindungsstudien (Assay 1); Auswahl von Verbindungen mit IC50 ≤ 10 nM, vorzugsweise IC50 ≤ 2 nM, insbesondere IC50 ≤ 1 nM.
    • (ii) Bestimmung des Vermögens von Verbindungen, in das ZNS zu gelangen, durch ihr Vermögen zur Inhibierung des Fußklopfens bei Wüstenrennmäusen, welches durch zentrale Injektion eines NK-1-Agonisten induziert wurde (Assay 2); Auswahl von Verbindungen, welche das Fußklopfen mit einem ID50-Wert ≤ 3 mg/kg i. v. und vorzugsweise einem ID50-Wert ≤ 1 mg/kg i. v. bei unmittelbarer Verabreichung vor der zentralen Herausforderung mit dem NK-1-Agonisten inhibieren oder mit einem ID50-Wert ≤ 30 mg/kg oral und vorzugsweise einem ID50-Wert ≤ 10 mg/kg oral eine Stunde vor der Herausforderung.
    • (iii) Bestimmung der zentralen Wirkungsdauer von Verbindungen in dem Wüstenrennmaus-Fußklopfen-Assay nach intravenöser Verabreichung 24 Stunden vor der zentralen Herausforderung mit dem NK-1-Agonisten; Auswahl von Verbindungen, welche einen ≤ 25fachen Wirksamkeitsverlust im Vergleich mit dem in Schritt (ii) oben bestimmten ID50-Wert zeigen, mit der Maßgabe, dass der ID50-Wert ≤ 10 mg/kg i. v. und vorzugsweise ≤ 5 mg/kg i. v. nach 24 Stunden Vorbehandlung beträgt.
    • (iv) Bestimmung der oralen Bioverfügbarkeit von Verbindungen durch pharmakokinetische Analyse, Aktivität in dem Wüstenrennmaus-Fußklopfen-Assay nach oraler Verabreichung und/oder durch das Vermögen zur Inhibierung eines cisplatin-induzierten Erbrechens bei Frettchen (Assay 3); Auswahl von Verbindungen mit einem ID50-Wert ≤ 3 mg/kg oral und vorzugsweise ID90 ≤ 1 mg/kg oral.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung werden identifiziert unter Anwendung der Schritte (i) bis (iv), gefolgt von Schritt (v):
    • (v) Bestimmung der Aktivität von Verbindungen in Assays, welche sensitiv für herkömmliche angstlösende Arzneiwirkstoffe sind (Inhibierung von pharmakologisch hervorgerufenem Fußklopfen bei Wüstenrennmäusen und/oder Inhibierung von Streß-Lautäußerungen bei Meerschweinchenjungen (Assay 4)); Auswahl von Verbindungen mit einem ID50-Wert ≤ 20 mg/kg und vorzugsweise ID50 ≤ 10 mg/kg.
  • Noch weiter bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können aus denjenigen Verbindungen ausgewählt werden, welche die NK-1-Rezeptor-Bindungskriterien von Schritt (i) erfüllen, welche darüber hinaus eine ≤ 5fache Verschiebung der Affinität aufweisen, wenn sie in Gegenwart von Humanserumalbumin (HSA) inkubiert werden, um eine unspezifische Proteinbindung zu zeigen.
  • Ein Beispiel eines NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin, deren Herstellung in der internationalen Patentschrift Nr. WO 95/16679 beschrieben wird. In den vorgenannten Assays besitzt diese Verbindung die folgende Aktivität:
    Human-NK-1-Rezeptor-Bindung: IC50 = 0,1 nM
    Wüstenrennmaus-Fußklopfen ( 5 Min.): ID50 = 0,36 mg/kg i. v.
    Wüstenrennmaus-Fußklopfen (24 h): ID50 = 0,33 mg/kg i. v.
    Frettchen-Erbrechen: ID90 < 3 mg/kg oral
  • Das folgende Beispiel erläutert pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
  • BEISPIEL 1 Tabletten, die 50–300 mg NK-1-Antagonist enthalten
    Figure 00120001
  • Der aktive Bestandteil, Cellulose, Lactose und ein Teil der Maisstärke werden gemischt und mit 10%iger Maisstärkepaste granuliert. Das resultierende Granulat wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat gemischt. Das resultierende Granulat wird dann zu Tabletten gepresst, welche 50 mg, 100 mg und 300 mg des NK-1-Rezeptor-Antagonisten pro Tablette enthalten.

Claims (4)

  1. Verwendung eines NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments für die orale Verabreichung zur Behandlung von Opiatabhängigkeit oder -mißbrauch, mit oder ohne körperlicher) Abhängigkeit, wobei der NK-1-Rezeptor-Antagonist in das ZNS gelangt, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des durch einen NK-1-Rezeptor-Agonisten induzierten Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus, und bei der Abschwächung von trennungsbedingten Lautäußerungen von Meeerschweinchenjungen wirksam ist, und wobei der NK-1-Rezeptor-Antagonist langwirkend ist, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus mit einem ≤ 25fachen Wirksamkeitsverlust, wenn der NK-1-Rezeptor-Antagonist 24 Stunden vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptor-Agonisten verabreicht wird, im Vergleich zu der Wirksamkeit, wenn er unmittelbar vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptor-Agonisten verabreicht wird, mit der Maßgabe, daß der ID50-Wert nach 24 Stunden Vorbehandlung < 10 mg/kg i. v. beträgt.
  2. Verwendung eines NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments für die orale Verabreichung zur Behandlung der Symptome von Opiatentzug, wobei der NK-1-Rezeptor-Antagonist in das ZNS gelangt, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des durch einen NK-1-Rezeptor-Agonisten induzierten Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus, und bei der Abschwächung von trennungsbedingten Lautäußerungen von Meeerschweinchenjungen wirksam ist, und wobei der NK-1-Rezeptor-Antagonist langwirkend ist, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus mit einem ≤ 25fachen Wirksamkeitsverlust, wenn der NK-1-Rezeptor-Antagonist 24 Stunden vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptor-Agonisten verabreicht wird, im Vergleich zu der Wirksamkeit, wenn er unmittelbar vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptor-Agonisten verabreicht wird, mit der Maßgabe, daß der ID50-Wert nach 24 Stunden Vorbehandlung ≤ 10 mg/kg i. v. beträgt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der NK-1-Rezeptor-Antagonist 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  4. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament einmal täglich verabreicht wird.
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