ES2231901T3 - Uso de antagonistas del receptor de nk-1 para tratar transtornos por el uso de sustancias. - Google Patents

Uso de antagonistas del receptor de nk-1 para tratar transtornos por el uso de sustancias.

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ES2231901T3
ES2231901T3 ES97952023T ES97952023T ES2231901T3 ES 2231901 T3 ES2231901 T3 ES 2231901T3 ES 97952023 T ES97952023 T ES 97952023T ES 97952023 T ES97952023 T ES 97952023T ES 2231901 T3 ES2231901 T3 ES 2231901T3
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Neil Roy Curtis
Jason Matthew Elliott
Timothy Harrison
Gregory John Hollingworth
Philip Stephen Jackson
Janusz Jozef Kulagowski
Nadia Melanie Rupniak
Eileen Mary Seward
Christopher John Swain
Brian John Williams
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Abstract

EL OBJETO DE LA PRESENTE INVENCION CONSISTE EN UTILIZAR UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR NK-1, CON ACCION PROLONGADA, ACTUANDO SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y EN ADMINISTRAR POR VIA ORAL, EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PREVISTO PARA ADMINISTRARSE POR VIA ORAL PERMITIENDO EL TRATAMIENTO O LA PREVENCION DEL DESTETE. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO MEDIANTE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR NK-1 Y DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN ESTE ANTAGONISTA.

Description

Uso de antagonistas del receptor de NK-1 para tratar trastornos por el uso de sustancias.
Esta invención se refiere al tratamiento o prevención de ciertos trastornos por el uso de ciertas sustancias mediante la administración de una clase específica de antagonistas del receptor de NK-1.
Un frecuente, aunque no inevitable, resultado del uso de fármacos a largo plazo es la aparición de una respuesta de su retirada, que se produce bien cuando se retira el fármaco o bien cuando se administra un antagonista y que normalmente toma la forma de algún tipo de reacción adversa.
Un síndrome de abstinencia se produce en los adictos a los opiáceos, cuando el opiáceo se retira o cuando se administra un antagonista, tal como naloxona. Los síntomas consisten en somnolencia, rinorrea y sudoración, seguidos por el llamado síndrome de abstinencia, en el que se producen escalofríos y piel de gallina. Después se pueden producir náuseas, vómitos, diarrea e hipertensión. El síndrome agudo remite en una semana, pero el adicto puede presentar ansiedad y alteraciones del sueño durante varias semanas o meses. Este síndrome puede evitarse mediante la introducción de dosis crecientes de metadona a medida que se va retirando el opiáceo, ya que la posterior abstinencia por la metadona, que tiene una duración de acción mucho mayor que la morfina, puede no producirse en este
síndrome.
El delirium tremens se puede producir al retirar el alcohol en los alcohólicos crónicos. Este síndrome consiste en desorientación y alucinaciones visuales.
La retirada de las benzodiazepinas tras un tratamiento a largo plazo puede tener como resultado una alteración en el patrón de sueño (insomnio de rebote asociado con patrones de sueño anormal), agitación, inquietud y, en ocasiones, convulsiones epilépticas.
El tratamiento farmacológico de los trastornos por retirada de fármacos no siempre es eficaz y a menudo se ve obstaculizado por el potencial adictivo de muchos de los fármacos que se prescriben para tratar los síntomas de la abstinencia.
Se están desarrollando antagonistas del receptor de la neuroquinina 1 (NK-1; sustancia P) para el tratamiento de una serie de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o un desequilibrio de taciquininas y, en particular, de la sustancia P. Entre los ejemplos de trastornos en los que participa la sustancia P se incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión y psicosis (véase, por ejemplo, la memoria descriptiva de las patentes internacionales (PCT) números WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798).
Más recientemente, la memoria descriptiva de la patente internacional (PCT) número WO 96/24353 (publicada el 15 de agosto de 1996) sugiere que se conseguiría un tratamiento más eficaz y seguro de los trastornos psiquiátricos usando una combinación de un antagonista de taciquinina y un agonista de la serotonina o un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina (ISRS). Sin embargo, tal régimen no estaría libre de efectos secundarios debidos al agonista de la serotonina o al ISRS.
Se ha comunicado que una inyección central (i.c.v.) de RP67580 podría atenuar los signos de abstinencia desencadenados pos la naloxona en ratas que habían recibido morfina durante cinco días (Maldonado y col., Neurosci. Letts., 156: 135, 1993).
Este estudio se asemeja a un informe anterior usando cobayas que muestra que la respuesta de abstinencia por la morfina se inhibió mediante la inyección i.c.v. de antagonistas peptídicos de la sustancia P (Johnston &Chahl, Arch. Pharmacol., 343: 283, 1991). Posteriormente, estos investigadores han intentado bloquear la respuesta de abstinencia en cobayas usando la administración sistémica de CP-96.345 y descubrieron que sólo dosis elevadas (20 mg/kg) eran activas y, por tanto, esto no podía atribuirse con seguridad a un bloqueo específico de los receptores de NK-1 (Chahl & Johnston, Regul. Pept. Suppl. 1, S43, 1992).
En las memorias descriptivas de patente europea publicadas números 0 360 390, 0 394 989, 0 429 366, 0 443 132, 0 482 539, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273 0 514 275, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 577 394, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0707 006, 0 708 101, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 y 0 776 893; y en la memoria descriptiva de patente internacional números 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 92/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/01402, 94/02461, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 96/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y en la memoria descriptiva de las patentes del Reino Unido números 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 y 2 302 689 se describen antagonistas del receptor de NK-1.
En vista de los inconvenientes del tratamiento existente para los trastornos por uso de sustancias, existe una necesidad de nuevos tratamientos eficaces y seguros para tales trastornos.
La presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de NK-1, que penetre en el SNC, en un medicamento de administración oral y una vez al día, para el tratamiento de la dependencia o abstinencia de los opiáceos. Los compuestos de esta clase exhiben de forma ventajosa un rápido inicio de acción y un perfil reducido de efectos secundarios en comparación con el tratamiento convencional.
En particular, la presente invención proporciona un medio para la identificación de antagonistas del receptor de NK-1 que serían eficaces en un medicamento de administración oral una vez al día para el tratamiento de la dependencia o abstinencia de opiáceos. Las memorias descriptivas de las patentes mencionadas anteriormente que describen antagonistas del receptor de NK-1 no proporcionan procedimientos fiables para la identificación de tales compuestos.
La excepcional farmacología de la clase de antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la presente invención permite el tratamiento de la dependencia o abstinencia de opiáceos, sin la necesidad de tratamiento concomitante.
Además, la excepcional farmacología de la clase de antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la presente invención tiene como resultado un rápido inicio de acción.
En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de NK-1 para la fabricación de un medicamento para administración oral para el tratamiento de la dependencia o adicción de opiáceos, con o sin dependencia fisiológica,
en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 penetra en el SNC como se ha determinado por su capacidad para inhibir en jerbos el repiqueteo de la pata inducido por un agonista del receptor de NK-1, y es eficaz en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya,
y en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 es de acción prolongada, como se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos con un pérdida de potencia \leq 25 veces cuando se administra el antagonista del receptor de NK-1 24 horas antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1 en comparación con la potencia cuando se administra justo antes de la prueba de provocación con un agonista del receptor de NK-1, siempre que la DI_{50} sea \leq 10 mg(kg i.v. después de un pretratamiento de 24 horas.
La presente invención también proporciona el uso de un antagonista del receptor de NK-1 para la fabricación de un medicamento para administración oral para el tratamiento de los síntomas de la abstinencia de opiáceos,
en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 penetra en el SNC, como se ha determinado por su capacidad para inhibir en jerbos el repiqueteo de las patas inducido por un agonista del receptor de NK-1, y es eficaz en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya,
y en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 es de acción prolongada, como se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos con un pérdida de potencia \leq 25 veces cuando se administra el antagonista del receptor de NK-1 24 horas antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1 en comparación con la potencia cuando se administra justo antes de la prueba de provocación con un agonista del receptor de NK-1, siempre que la DI_{50} sea \leq 10 mg/kg i.v. después de un pretratamiento de 24 horas.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "tratamiento" se refiere a la prevención y/o tratamiento de mantenimiento y agudo de los trastornos mencionados anteriormente.
Los antagonistas del receptor de NK-1 preferidos para usar en la presente invención se seleccionan de las clases de compuestos descritos en la memoria descriptiva de la patente europea nº 0 577 394 y la memoria descriptiva de patente internacional números 95/08549, 95/18124, 95/23798 y 96/05181 y la solicitud de patente internacional número PCT/GB97/01630. La preparación de tales compuestos se describe por completo en las publicaciones mencionadas anteriormente.
Un antagonista del receptor de NK-1 particularmente preferido de uso en la presente invención es:
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5- oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)metil)morfolina;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En las referencias citadas anteriormente se pueden encontrar descripciones completas de la preparación de los antagonistas del receptor de NK-1.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la presente invención se incluyen sales de adición de ácido que, pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido inocuo farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Las sales o grupos amina también pueden comprender las sales de amonio cuaternarias en las que el átomo de nitrógeno del amino lleva un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Cuando el compuesto lleva un grupo ácido, por ejemplo un grupo de ácido carboxílico, la presente invención también contempla sales de los mismos, preferentemente sales de los mismos farmacéuticamente aceptables tales como las sales sódicas, potásicas y cálcicas de los mismos.
Preferentemente, las composiciones que contienen un antagonista del receptor de NK-1 de uso según la presente invención están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas y similares. Además, los antagonistas del receptor de NK-1 de uso según la presente invención pueden presentarse como gránulos o polvos para formulación extemporánea como soluciones o suspensiones con un volumen definido. Como alternativa, los antagonistas del receptor de NK-1 de uso según la presente invención pueden presentarse en soluciones o suspensiones de volumen definido ya preparadas. Las formas preferidas son comprimidos y cápsulas.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principal ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales en la formación de comprimidos, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o su sal inocua farmacéuticamente aceptable. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está disperso de forma uniforme en toda la composición de forma que la composición pueda subdividirse con facilidad en formas de dosis unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. A continuación, esta composición sólida de preformulación se subdivide en formas de dosis unitaria del tipo descrito anteriormente con de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición se pueden recubrir o mezclar de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que aporte la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando este último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Para estas capas entéricas o recubrimientos se puede usar una variedad de materiales, entre tales materiales se incluye una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Entre las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para la administración por vía oral se incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados de forma adecuada, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete o aceite de soja, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas se incluyen gomas naturales y sintéticas tales como de tragacanto, arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar a través de la cavidad bucal usando tecnología convencional, por ejemplo obleas de absorción.
Particularmente preferidas son las composiciones en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas u obleas para la administración por vía oral.
Un nivel de dosis mínima para el antagonista del receptor de NK-1 es de aproximadamente 5 mg al día, preferentemente de aproximadamente 10 mg al día y, especialmente de aproximadamente 20 mg al día. Un nivel de dosificación máxima para el antagonista del receptor de NK-1 es de aproximadamente 1500 mg al día, preferentemente de aproximadamente 1000 mg al día y, especialmente, de aproximadamente 500 mg al día. Los compuestos se administran una vez al día.
Debe apreciarse que la cantidad de antagonista del receptor de NK-1 requerida para usar en el tratamiento o prevención de la dependencia o la abstinencia de opiáceos variará, no sólo con los compuestos o composiciones concretas seleccionadas, sino también con la vía de administración, la naturaleza del trastorno que se está tratando y la edad y el estado del paciente, y, en último término, se prescribirá según el criterio del médico o farmacéutico del paciente.
Entre los antagonistas del receptor de NK-1 particularmente preferidos para usar en la presente invención se encuentran los compuestos que son antagonistas potentes del receptor de NK-1, es decir los compuestos con una afinidad (CI_{50}) por el receptor de NK-1 inferior a 10 nM, de forma favorable inferior a 2 nM y preferentemente inferior a 1nM.
La clase de antagonistas del receptor de NK-1 oralmente activos, de acción prolongada y de penetración en el SNC, de uso en la presente invención se identifica usando una combinación de los siguientes ensayos:
Ensayo 1
Unión al receptor de NK-1
Los ensayos de unión al receptor de NK-1 se llevan a cabo en células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor de NK-1 humano, usando una modificación de las condiciones de ensayo descritas por Cascieri y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 42, 458. El receptor se expresa a un nivel de 3 x 10^{5} receptores por célula. Las células se cultivan en un cultivo monocapa, se liberan de la placa con una solución de disociación sin enzimas (Speciality Media Inc.) y se lavan antes de usar en el ensayo. Se incuba sustancia P-^{125}I-Tyr^{8} (0,1 nM, 2000 Ci/mmol; New England Nuclear) en presencia o ausencia de compuestos de prueba (disueltos en 5 \mul de dimetilsulfóxido, DMSO) con 5 x 10^{4} células CHO. La unión al ligando se lleva a cabo en 0,25 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, que contiene MnCl_{2} 5 mM, NaCl 150 mM, 0,02% de seroalbúmina bovina (Sigma), 50 \mug/ml de quimostatina (Peninsula), fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 nM, 2 \mug/ml de pepstatina, 2 \mug/ml de leupeptina y 2,8 \mug/ml de sacarina de furoílo. La incubación progresa a temperatura ambiente hasta que se alcanza el equilibrio (> 40 minutos) y el complejo receptor-ligando se recoge mediante filtración en filtros GF/C previamente empapados en polietilenimina al 0,1% usando un recolector Tomtek de 96 pocillos. La unión inespecífica se determina usando el exceso de sustancia P (1 \muM) y representa <10% de la unión total.
Ensayo 2
Repiqueteo de las patas en jerbos
Los antagonistas del receptor de NK-1 que atraviesan el SNC para usar en la presente invención se pueden identificar por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos inducido por agentes ansiogénicos (tales como la pentagastrina) o por la infusión central de agonistas del receptor de NK-1 tales como GR73632, o causado por la estimulación por aversión tal como una descarga en las patas o la introducción del animal en una jaula solo, según el procedimiento de Rupniak y Williams, Eur. J. Pharmacol., 1994, 265, 179.
Brevemente, se anestesian jerbos mongoles machos o hembras (35-70 gramos) mediante inhalación de una mezcla de isoflurano/oxígeno, para permitir la exposición de la vena yugular con el fin de permitir la administración de los compuestos de prueba o de vehículo en un volumen de inyección de 5 ml/kg i.v. Como alternativa, los compuestos de prueba pueden administrarse por vía oral o por las vías subcutánea o intraperitoneal. A continuación se realiza una incisión cutánea en la línea media del cuero cabelludo para exponer el cráneo. Un agente ansiogénico (por ejemplo, pentagastrina) o un agonista selectivo del receptor de NK-1 (por ejemplo, GR73632 (d Ala[L-Pro^{9},Me-Leu^{10}]-sustancia P-(7-11)) se infunde directamente en los ventrículos cerebrales (por ejemplo, 3 pmol en 5 \mul i.c.v., dependiendo de la sustancia de prueba) mediante inserción vertical de una aguja con manguito de 27 gauge (0,416 mm) hasta una profundidad de 4,5 mm por debajo de la bregma. Se cierra la incisión en el cuero cabelludo y se deja que el animal se recupere de la anestesia en una caja de observación transparente de plexiglás (25 cm x 20 cm x 20 cm). Después se registra la duración del repiqueteo de las patas traseras de forma continua durante aproximadamente 5 minutos. Como alternativa, la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir el repiqueteo de las patas inducido por estimulación de aversión tal como una descarga en las patas o la introducción en una jaula solo, puede estudiarse usando un procedimiento de cuantificación similar.
Ensayo 3
Emesis de hurones
A hurones macho enjaulados de forma individual (1,0-2,5 kg) se administra mediante sonda una dosis oral del compuesto de prueba. Diez minutos después se les alimenta con aproximadamente 100 g de comida para gatos enlatada. Sesenta minutos después de la dosis oral, se administra cisplatino (10 mg/kg) por vía i.v. a través de un catéter insertado en la vena yugular sometiendo al animal a un breve periodo de anestesia con halotano. Después, se retira el catéter, se liga la vena yugular y se cierra la incisión cutánea. Los hurones se recuperan con rapidez de la anestesia y se pueden mover a los 10-20 minutos. Los animales se someten a observación continua durante la recuperación de la anestesia y durante 4 horas tras la inyección de cisplatino. Observadores formados registran el número de náuseas y vómitos que se producen durante las 4 horas posteriores a la administración de cisplatino.
Ensayo 4
Vocalización inducida por la separación
Cachorros de cobaya machos y hembras se enjaulan en grupos familiares con sus madres y hermanos durante todo el estudio. Los experimentos comienzan tras el destete cuando los cachorros tienen 2 semanas de edad. Antes de incluirlos en el experimento, los cachorros se someten a detección selectiva para garantizar que se provoca una respuesta de vocalización enérgica reproduciblemente tras la separación de la madre. Los cachorros se introducen individualmente en una jaula de observación (55 cm x 39 cm x 19 cm) en una habitación asilada físicamente de la jaula hogar durante 15 minutos y se registra la duración de la vocalización durante este periodo basal. Para los estudios de provocación con el fármaco sólo se usan los animales que vocalizan durante más de 5 minutos (aproximadamente el 50% de los cachorros disponibles pueden fracasar en cumplir este criterio). Los días de la prueba, cada cachorro recibe una dosis oral de una inyección s.c. o i.p. del compuesto de prueba o el vehículo y después se devuelve inmediatamente a la jaula hogar con su madre y hermanos durante de 30 a 60 minutos antes del aislamiento social durante 15 minutos como se ha descrito anteriormente. La duración de la vocalización durante los días del tratamiento se expresa como un porcentaje del valor basal previo al tratamiento para cada animal. Los mismos sujetos se vuelven a someter a la prueba una vez a la semana durante hasta 6 semanas. Entre 6 y 8 animales reciben cada compuesto de prueba.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "que penetra en el SNC" se refiere a antagonistas del receptor de NK-1 que son capaces de inhibir el repiqueteo de las patas de los jerbos inducido por agonistas del receptor de NK-1, como se define en lo sucesivo.
Esencialmente, el repiqueteo de las patas traseras de los jerbos inducido por la infusión del agonista del receptor de NK-1, GR73632 (d-Ala[L-Pro^{9},Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)), con anestesia, directamente en los ventrículos centrales se inhibe cuando se administra por vía intravenosa un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC inmediatamente antes de la provocación con GR73632, en la que el repiqueteo de las patas traseras durante un periodo de cinco minutos tras la recuperación de la anestesia se inhibe con una DI_{50}\leq 3 mg/kg, y preferentemente con una DI_{50}\leq 1 mg/kg.
En un procedimiento alternativo, el antagonista del receptor de NK-1 se administra por vía oral, 1 hora antes de la provocación con GR73632, en el que el repiqueteo de las patas durante un periodo de cinco minutos tras la recuperación de la anestesia se inhibe con una DI_{50}\leq 30 mg/kg, y preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg.
Los antagonistas del receptor de NK-1 que penetran en el SNC de uso en la presente invención también son eficaces en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya como se define a continuación.
Esencialmente, se induce una respuesta de vocalización en cachorros de cobaya mediante el aislamiento de sus madres y hermanos, respuesta que se atenúa cuando se administra por vía subcutánea 30 minutos antes del aislamiento un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, en el que las vocalizaciones durante los primeros 15 minutos de aislamiento se atenúan con una DI_{50}\leq 20 mg/kg, preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg y especialmente con una DI_{50}\leq 5 mg/kg.
En un procedimiento alternativo, el antagonista del receptor de NK-1 se administra por vía oral, 4 horas antes del aislamiento, en el que las vocalizaciones durante los primeros 15 minutos de aislamiento se atenúan con una DI_{50}\leq 20 mg/kg, preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg y especialmente con una DI_{50}\leq 5 mg/kg.
Una cascada de selección adecuada para los antagonistas del NK-1 de uso según la presente invención es la siguiente:
(i) determinar la afinidad por el receptor humano de NK-1 en estudios de unión con radioligando (Ensayo 1); seleccionar compuestos con CI_{50} \leq 10 nM, preferentemente una CI_{50} \leq 2 nM, especialmente una CI_{50} \leq 1 nM.
(ii) determinar la capacidad de los compuestos para penetrar en el SNC por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos inducido por la inyección central de un agonista del receptor de NK-1 (Ensayo 2); seleccionar los compuestos que inhiban el repiqueteo de las patas con una DI_{50}i.v. \leq 3 mg/kg, preferentemente con una DI_{50}i.v. \leq 1 mg/kg, cuando se administra inmediatamente antes de la provocación con el agonista central de NK1, o una DI_{50}v.o. \leq 30 mg/kg y preferentemente con una DI_{50}v.o. \leq 10 mg/k 1 hora antes de la provocación.
(iii) determinar la duración central de la acción de compuestos en el ensayo del repiqueteo de las patas en jerbos tras la administración intravenosa 24 horas antes de la provocación con el agonista central del NK1; seleccionar los compuestos que muestran una pérdida de potencia \leq 25 veces en comparación con la DI_{50}determinada en la etapa (ii) anterior con la condición de una DI_{50}i.v. \leq 10 mg/kg y preferentemente con una DI_{50}i.v. \leq 5 mg/kg tras un pretratamiento de 24 horas.
(iv) determinar la biodisponibilidad oral de compuestos mediante análisis farmacocinético, la actividad en el ensayo del repiqueteo de las patas en jerbos tras la administración oral y/o mediante la capacidad para inhibir la emesis inducida por cisplatino en hurones (Ensayo 3); seleccionar los compuestos con una DI_{90}v.o. \leq 3 mg/kg y preferentemente con una DI_{90}v.o. \leq 1 mg/kg.
Los compuestos particularmente preferidos de uso en la presente invención se identifican usando las etapas (i) a (iv) seguidas por la etapa (v):
(v) determinar la actividad de los compuestos en ensayos sensibles a fármacos ansiolíticos convencionales (inhibición del repiqueteo de las patas en jerbos provocado farmacológicamente y/o inhibición de las vocalizaciones por angustia en cachorros de cobaya (Ensayo 4)). Seleccionar compuestos con una DI_{50}\leq 20 mg/kg y preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg
Otros compuestos de uso en la presente invención todavía más preferidos pueden seleccionarse de entre los compuestos que satisfacen los criterios de unión al receptor de NK-1 de la etapa (i) que, además, tienen un desplazamiento \leq 5 veces en la afinidad cuando se incuban en presencia de seroalbúmina humana (SEH) para mostrar la unión proteica inespecífica.
Un ejemplo de un antagonista del receptor de NK-1 de uso en la presente invención es el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina, cuya preparación se describe en la memoria descriptiva de la Patente Internacional nº WO 95/16679. En los ensayos mencionados anteriormente, este compuesto posee la siguiente actividad:
Unión al receptor de NK-1 humano CI_{50}= 0,1 nM
Repiqueteo de patas en jerbos (5 min) DI_{50}= 0,36 mg/kg i.v.
Repiqueteo de patas en jerbos (24 horas) DI_{50}= 0,33 mg/kg i.v
Emesis de hurones: DI_{90}< 3 mg/kg v.o.
El siguiente ejemplo ilustra composiciones farmacéuticas según la invención.
Ejemplo 1 Comprimidos que contienen 50-300 mg de antagonista del NK-1
1
El ingrediente activo, la celulosa, la lactosa y una porción del almidón de maíz se mezclan y granulan con 10% de pasta de almidón de maíz. La granulación resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio. A continuación, la granulación resultante se comprime en comprimidos que contienen 50 mg, 100 mg y 300 mg del antagonista del receptor de NK-1 por comprimido.

Claims (4)

1. Uso de un antagonista del receptor de NK-1 para la fabricación de un medicamento para administración oral para el tratamiento de la dependencia o adicción de opiáceos, con o sin dependencia fisiológica,
en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 penetra en el SNC como se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos inducido por agonista del receptor de NK-1 y es eficaz en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya,
y en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 es de acción prolongada determinada por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos con una pérdida de potencia \leq 25 veces, cuando el antagonista del receptor de NK-1 se administra 24 horas antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1 en comparación con la potencia cuando se administra inmediatamente antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1, con la condición de que la DI_{50} sea \leq 10 mg/kg i.v. tras pretratamiento de 24 horas.
2. Uso de un antagonista del receptor de NK-1 para la fabricación de un medicamento para administración oral para el tratamiento de los síntomas de la retirada de opiáceos,
en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 penetra en el SNC como se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos inducido por agonista del receptor de NK-1 y es eficaz en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya,
y en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 es de acción prolongada determinada por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos con una pérdida de potencia \leq 25 veces, cuando el antagonista del receptor de NK-1 se administra 24 horas antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1 en comparación con la potencia cuando se administra inmediatamente antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1, con la condición de que la DI_{50} sea \leq 10 mg/kg i.v. tras pretratamiento de 24 horas.
3. Un uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el antagonista del receptor de NK-1 es:
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo) metil)morfolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento se administra una vez al día.
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