DE69733148T2

DE69733148T2 - Die verwendung von nk-1 rezeptorantagonisten für die behandlung von kognitiven störungen

Info

Publication number: DE69733148T2
Application number: DE69733148T
Authority: DE
Inventors: Raymond North Star Avenue BAKER; Roy Neil Harlow CURTIS; Matthew Jason Harlow ELLIOTT; Timothy Harlow HARRISON; John Gregory Harlow HOLLINGWORTH; Stephen Philip Harlow JACKSON; Jozef Janusz Harlow KULAGOWSKI; Melanie Nadia Harlow RUPNIAK; Mary Eileen Harlow SEWARD; John Christopher Harlow SWAIN; John Brian Harlow WILLIAMS
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1996-12-02
Filing date: 1997-11-25
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2017-11-26
Also published as: JP2001508412A; CA2273853A1; DE69733148D1; ATE293975T1; WO1998024447A1; EP0942733A1; AU5561398A; AU734860B2; US6096729A; EP0942733B1

Description

Diese Erfindung betrifft die Behandlung oder Prävention bestimmter kognitiver Störungen durch die Verabreichung einer speziellen Klasse von NK-1-Rezeptorantagonisten.
Kognitive Störungen sind u.a. Demenz, amnestische Störungen und nicht näher spezifizierte Wahrnehmungsstörungen. Die mit diesen Zuständen assoziierte Haupt-Störung ist ein klinisch signifikantes Wahrnehmungs- oder Gedächtnisdefizit, das eine bedeutende Änderung von einem früheren Funktionsniveau dargestellt.
Zum Beispiel wird Demenz nun als ein Syndrom definiert, das aus einer fortschreitenden Störung in zwei oder mehreren Wahrnehmungsbereichen (d.h. Gedächtnis, Sprache, räumliches Vorstellungs- und Wahrnehmungsvermögen, Denken und Problemlösung und Persönlichkeit) besteht, welche ausreicht, um die Arbeitsfähigkeit, die soziale Funktion oder Beziehungen zu beeinträchtigen.
Eine amnestische Störung ist charakterisiert durch eine Gedächtnisstörung in Abwesenheit von anderen bedeutenden Wahrnehmungsstörungen.
Die pharmakologische Behandlung solcher kognitiver Störungen ist sehr unausgereift. In einigen Fällen können Antidepressiva, Hypnotika oder Antipsychotika verwendet werden, um spezielle, mit der kognitiven Störung assoziierte Verhaltensstörungen zu behandeln. Solche Behandlungen können jedoch von den mit diesen Klassen von pharmazeutischen Mitteln verbundenen Nebenwirkungen beeinträchtigt werden und sind also solche alles andere als ideale Mittel zur Behandlung kognitiver Störungen.
Neurokinin-1(NK-1; Substanz P)-Rezeptorantagonisten werden zur Behandlung einer Reihe von physiologischen Störungen, die mit einem Überschuß oder Ungleichgewicht an Tachykininen und insbesondere Substanz P in Verbindung stehen, entwikkelt. Beispiele für Zustände, bei denen Substanz P eine Rolle spielt, sind u.a. Störungen des Zentralnervensystems, wie z.B. Angst, Depression und Psychose (siehe zum Beispiel die Internationalen (PCT) Patentschriften Nr. WO 95/16679, WO 95/18124 und WO 95/23798).
Kürzlich wurde in der Internationalen (PCT) Patentschrift Nr. WO 96/24353 (veröffentlicht am 15. August 1996) vorgeschlagen, daß eine wirksamere und sicherere Behandlung psychiatrischer Störungen durch Verwendung einer Kombination aus einem Tachykininantagonisten und einem Serotoninagonisten oder einem selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitor (SSRI) erzielt werden würde. Ein solches Regime wäre aufgrund des Serotoninagonisten oder des SSRI jedoch nicht frei von Nebenwirkungen.
NK-1-Rezeptorantagonisten sind in den veröffentlichten Europäischen Patentschriften Nr. 0 360 390, 0 394 989, 0 429 366, 0 443 132, 0 482 539, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 275, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 577 394, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 und 0 776 893 und in den Internationalen Patentschriften Nr. 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 9321181, 93/23380, 93/24465, 94/01402, 94/02461, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95104040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 96/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 und 97/21702 und in den Britischen Patentschriften Nr. 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 und 2 302 689 beschrieben.
Angesichts der Nachteile der derzeitigen Therapie besteht ein Bedarf nach einer neuen, sicheren und wirksamen Behandlung für kognitive Störungen.
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptorantagonisten in einem oralen Einmal-pro-Tag-Medikament zur Behandlung von kognitiven Störungen zur Verfügung. Die Verbindungen dieser Klasse weisen vorteilhafterweise einen schnellen Beginn der Wirkung und ein verringertes Nebenwirkungsprofil auf, verglichen mit herkömmlichen Antidepressiva oder Antipsychotika.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Mittel zur Identifizierung von NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verfügung, welches in einem oralen Einmal-pro-Tag-Medikament zur Behandlung von kognitiven Störungen wirksam sein würde. Die oben genannten Patentschriften, die NK-1-Rezeptorantagonisten beschreiben, liefern kein verläßliches Verfahren zur Identifizierung solcher Verbindungen.
Die außergewöhnliche Pharmakologie der Klasse der NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Behandlung kognitiver Störungen, ohne daß eine begleitende Therapie mit tricyclischen Antidepressiva oder Monoaminoxidaseinhibitoren oder Antipsychotika erforderlich ist, oder insbesondere ohne die Notwendigkeit einer begleitenden Verwendung eines Serotoninagonisten oder eines SSRI.
Darüber hinaus führt die außergewöhnliche Pharmakologie der Klasse von NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung zu einem schnellen Beginn der Wirkung.
Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß die Verwendung eines oral wirksamen, langwirkenden, ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptorantagonisten (wie er hier nachstehend definiert ist) zur Herstellung eines zur oralen Verabreichung hergerichteten Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer amnestischen Störung zur Verfügung.
So wie hier verwendet, umfaßt die Bezeichnung "kognitive Störungen" Demenz, amnestische Störungen und nicht näher spezifizierte Wahrnehmungsstörungen.
Speziell umfaßt die Bezeichnung "kognitive Störungen" durch degenerative Störungen, Läsionen, Trauma, Infektionen, vaskuläre Störungen, Toxine, Anoxie, Vitaminmangel und endokrine Störungen hervorgerufene Demenz. Spezielle Beispiele für diese Ursachen sind u.a. degenerative Störungen, wie z.B. Alzheimer-Krankheit, Multiple Sklerose, Parkinson-Krankheit, Normaldruck-Hydrocephalus und Chorea Huntington; Raumforderungen, einschließlich Tumore und chronischer subduraler Hämatome; Trauma, einschließlich schwerer Kopfverletzung; Infektionen, einschließlich Postencephalitis und Syphilis; vaskuläre Störungen, einschließlich Multi-Infarkt-Demenz; Toxine, einschließlich Alkohol; Anoxie, hervorgerufen durch Herzstillstand und Kohlenmonoxid-Vergiftung, Vitaminmangel, einschließlich Mangel an Vitamin B₁₂; und endokrine Störungen, einschließlich Hypothyroidismus.
Darüber hinaus umfaßt die Bezeichnung "kognitive Störungen" amnestische Störungen, die durch Alkohol (Korsakoff-Psychose) und andere Ursachen von Thiaminmangel hervorgerufen werden; bilaterale Schläfenlappenschädigung aufgrund von Herpes simplex Encephalitis und einer anderen limbischen Encephalitis, durch Anoxie/Hypoglykämie/schwere Konvulsionen bedingter neuronaler Verlust und einer Operation; degenerative Störungen, einschließlich Alzheimer- und Pick-Krankheit; vaskuläre Störungen, einschließlich bilateraler Infarkt, Hippocampus-Infarkt und bilateraler Cingulus-Kortex-Infarkt; und Pathologie um Ventrikel III, einschließlich Tumore, chronischer Meningitis und Neurosarkoidose.
So wie hier verwendet, umfaßt die Bezeichnung "kognitive Störungen" auch eine Wahrnehmungsstörung als Folge von anderen medizinischen Zuständen, insbesondere als Folge von Depression und/oder Angst.
So wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Behandlung" sowohl die Behandlung als auch die Prävention oder prophylaktische Therapie der oben genannten Zustände.
Bevorzugte NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt aus den Verbindungsklassen, die in der Europäischen Patentschrift Nr. 0 577 394 und in den Internationalen Patentschriften Nr. 95/08549, 95/18124, 95/23798 und 96/05181 und in der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB97/01630 beschrieben sind. Die Herstellung solcher Verbindungen ist in den oben genannten Veröffentlichungen vollständig beschrieben.
Besonders bevorzugte NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a.:
2-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methyl)-3-(S)-phenylmorpholin,
2-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methyl)-3-(S)-phenylmorpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4N-1,2,4-triazol)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylamino)methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-phenylmorpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylamino)methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorphenyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(4-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(1-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(2-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxyphosphoryl-1H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin,
2-(S)-1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(1-monophosphoryl-5-oxo-4H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(4-N,N-dimethylaminobut-2-inyl)-3-(S)-(4-fluorphenyl)morpholin,
(3S,5R,6S)-3-[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan,
(3R,5R,6S)-3-[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Vollständige Beschreibungen der Herstellung der NK-1-Rezeptorantagonisten, die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, können in den hierin beschriebenen Druckschriften gefunden werden.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die zum Beispiel durch Vermischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, gebildet werden können. Salze von Amingruppen können auch die quaternären Ammoniumsalze umfassen, bei denen das Aminostickstoffatom eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe trägt. Wenn die Verbindung eine saure Gruppe trägt, zum Beispiel eine Carbonsäuregruppe, umfaßt die vorliegende Erfindung auch Salze davon, vorzugsweise nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wie z.B. die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze davon.
Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen einen NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Waffeln und dergleichen. Zusätzlich können die NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung als Körnchen oder Pulver zur unvorbereiteten Formulierung als volumendefinierte Lösungen oder Suspensionen dargereicht werden. Alternativ können die NK-1-Rezeptorantago nisten zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in fertig zubereiteten volumendefinierten Lösungen oder Suspensionen dargereicht werden. Bevorzugte Formen sind Tabletten und Kapseln.
Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie z.B. Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, welche die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Eine Vielfalt an Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat umfassen.
Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung eingebracht werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Mundhöhle unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, zum Beispiel durch Absorptionswaffeln, verabreicht werden.
Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln oder Waffeln zur oralen Verabreichung sind besonders bevorzugt.
Eine Mindestdosismenge für den NK-1-Rezeptorantagonisten beträgt etwa 1 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 5 mg pro Tag und insbesondere etwa 10 mg pro Tag. Eine Dosishöchstmenge für den NK-1-Rezeptorantagonisten beträgt etwa 1500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 1000 mg pro Tag und insbesondere etwa 500 mg pro Tag. Die Verbindungen werden einmal pro Tag verabreicht.
Man wird erkennen, daß die zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von kognitiven Störungen erforderliche Menge des NK-1-Rezeptorantagonisten nicht nur mit den gewählten speziellen Verbindungen oder Zusammensetzungen variieren wird, sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Natur des behandelten Zustandes und dem Alter und Zustand des Patienten, und sie wird letztlich im Ermessen des Arztes oder Apothekers des Patienten liegen.
Zwei Verbindungen zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung, die in der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB97/01630 beschrieben sind, können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden:
HERSTELLUNG 1
(2S)-1-tert.-Butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin-3-on
Dimethylsulfoxid (20,80 ml, 22,90 g, 29,3 mmol) in Dichlormethan (75 ml) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (-70°C) Lösung von Oxalylchlorid (13,95 ml, 20,30 g, 160 mmol) in Dichlormethan (350 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei -70°C gerührt, dann tropfenweise mit (2S,3S)-1-terf.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-2-phenylpiperidin (hergestellt durch das in der Europäischen Patentschrift Nummer 0 528 495-A beschriebene Verfahren; 36,91 g, 133 mmol) in Dichlormethan (150 ml) versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei -70°C gerührt, dann ließ man sie auf -30°C erwärmen. Die Mischung wurde auf -50°C abgekühlt und langsam mit Triethylamin (55,95 ml, 40,45 g, 400 mmol) versetzt. Man ließ die Mischung auf 0°C erwärmen und verdünnte sie mit eisgekühltem Dichlormethan (250 ml). Die Mischung wurde mit eiskalter wäßriger Citronensäurelösung (5%, 2 × 300 ml) und Wasser (300 ml) ge waschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (42,3 g) zu ergeben, das sofort ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7,5-7,3 (5H, m), 5,8 (1H, br. s), 4,2 (1H, br. s), 3,4 (1H, m), 2,6 (2H, m), 2,0 (2H, m) und 1,54 (9H, s).
HERSTELLUNG 2
(2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-(2-methylen-3-phenoxypropyl)-2-phenylpiperidin
Eine Lösung von 3-(Chlormagnesium)-2-(phenoxymethyl)-1-propen in THF (0,91 M, 3 ml) (Louw et al., Tetrahedron, 48, 6087-6104, 1992, hergestellt aus 2,74 mmol 3-Chlor-2-(phenoxymethyl)-1-propen) wurde langsam zu einer Lösung von (2S)-1-tert.-Butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin-3-on (Herstellung 1) in THF (3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, dann mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (20 ml) versetzt und die Mischung mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (100:0, ansteigend auf 80:20) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,48 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,35-7,2 (6H, m), 6,9-6,88 (3H, m), 5,4 (1H, s), 5,15 (2H, d, J = 13,7 Hz), 4,61 (2H, s), 4,11 (2H, m), 3,17 (1H, m), 2,66 und 2,59 (2H, ABd, J = 14,0 Hz), 1,95 (2H, m), 1,79 (2H, m) und 1,36 (9H, s). m/z (ES⁺) 424 (M+1).
HERSTELLUNG 3
(5R,6S)-3-Methylen-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan
Zu einer gekühlten (-80°C) Lösung von (2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-(2-methylen-3-phenoxypropyl)-2-phenylpiperidin (Herstellung 2, 1,53 g, 3,62 mmol) in THF (20 ml) wurde n-Butyllithium (2,5M in Hexanen, 1,45 ml, 3,62 mmol) zugegeben, gefolgt von einer Zinkchloridlösung (0,5M in THF, 7,24 ml, 3,62 mmol). Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und versetzte sie mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (0,23 g, 0,2 mmol). Die Mischung wurde durch Hindurchleiten von Stickstoff entgast und 16 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 2M Natriumhydroxid aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch Chromatographie auf einer Säule mit Kieselgel (mit Hexan, das steigende Anteile an Ethylacetat zwischen 0% und 5% enthielt, als Elutionsmittel) chromatographiert. Das Eindampfen der Fraktionen ergab (6S,5R)-3-Methylen-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32-7,21 (3H, m), 5,23 (1H, s), 5,06 (1H, m), 4,97 (1H, m), 4,39 (2H, AB d, J = 13,3 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 13,3, 4,48 Hz), 2,83 (1H, ABd, J = 15,5 Hz), 2,7 (1H, td, J = 12,5, 3,93 Hz), 2,5 (1H, ABd, J = 15,4 Hz), 2,15 (2H, td, J = 12, 0,4 Hz), 1,69 (2H, m) und 1,46 (9H, s). m/z (ES⁺) 329 (M+2H-^tBuCOCO).
HERSTELLUNG 4
(5R,6S)-3-Keto-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan
Durch eine gekühlte (-80°C) Lösung von (5R,6S)-3-Methylen-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan (Herstellung 3, 0,665 g) in Dichlormethan (5 ml) und Methanol (5 ml) wurde 45 Minuten lang eine Mischung aus Ozon und Sauerstoff geleitet. Nachdem die Lösung mit Stickstoff gespült worden war, wurde Dimethylsulfid (0,5 ml) zugegeben und anschließend unter Stickstoff bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf einer Säule mit Kieselgel (mit Hexan, das steigende Anteile an Ethylacetat zwischen 0% und 10% enthielt, als Elutionsmittel) chromatographiert. Das Eindampfen der Fraktionen ergab die Titelverbindung. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7,58 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,37-7,26 (3H, m), 5,3 (1H, s), 4,15 und 4,09 (2H, ABd, J = 17,4 Hz), 3,97 (1H, m), 2,80 (1H, td, J = 12,9, 4,0 Hz), 2,74 und 2,48 (2H, ABd, J = 18,1 Hz), 2,29 (2H, m), 1,88-1,63 (2H, m) und 1,44 (9H, s). m/z (ES⁺) 332 (M+1).
HERSTELLUNG 5
(5R,6S)-3-Trifluormethylsulfonyloxy-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro-[4.5]dec-3-en
Zu einer gekühlten (-80°C) Lösung von 1M Natriumhexamethyldisilazid (0,38 ml, 0,38 mmol) in THF wurde eine Lösung von (5R,6S)-3-Keto-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan (Herstellung 4, 0,105 mg, 0,319 mmol) in THF (3 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei -80°C gerührt, dann mit einer Lösung von 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin (0,163 g, 0,415 mmol) in THF (3 ml) versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei -80°C, dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie durch die Zugabe von gesättigter Ammonium chloridlösung und Ethylacetat gequencht wurde. Die getrocknete (MgSO₄) organische Phase wurde durch Chromatographie auf einer Säule mit Kieselgel (mit Hexan, das steigende Anteile an Ethylacetat zwischen 0% bis 5% enthielt, als Elutionsmittel) chromatographiert. Das Eindampfen der Fraktionen ergab die Titelverbindung. ¹N-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,4 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,3-7,22 (3H, m), 6,01 (1H, t, J = 2,13 Hz), 5,13 (1H, s), 4,56 und 4,26 (2H, ABdd, J = 12,4, 1,97 Hz), 4,10 (1H, dt, J = 12,6, 4,22 Hz), 3,00 (1H, m), 2,28-2,04 (2H, m), 1,88-1,76 (2H, m) und 1,37 (9H, s). m/z (ES⁺) 464 (M+1).
HERSTELLUNG 6
(5R,6S)-3-Trimethylstannyl-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]dec-3-en
Zu einer entgasten Lösung von (5R,6S)-3-Trifluormethylsulfonyloxy-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]dec-3-en (Herstellung 5, 0,482 g, 1,04 mmol), Lithiumchlorid (0,264 g, 6,25 mmol), Lithiumcarbonat (0,076 g) und Hexamethyldistannan (0,96 g, 2,9 mmol) in THF (10 ml) wurde Triphenylphosphinpalladium(0) (0,06 g) zugegeben. Die Lösung wurde entgast und anschließend 5 Stunden lang unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) wurden zugegeben und die getrocknete organische Phase durch Chromatographie auf einer Säule mit Kieselgel (mit Hexan, das steigende Anteile an Ethylacetat zwischen 0% bis 5% enthielt, als Elutionsmittel) gereinigt. Das Eindampfen der Fraktionen ergab die Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff. ¹N-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,25 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,1-7,0 (3H, m), 5,83 (1H, t, J = 2,5 Hz), 4,78 (1H, s), 4,48 und 4,02 (2H, dd, J = 12,9, 2,3 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 6,16, 13,4 Hz), 2,95 (1H, td, J = 13,3, 4,5 Hz), 1,84 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,19 (9H, s) und 0,0 (6H, s).
HERSTELLUNG 7
(2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-(3-hydroxypropin-1-yl)-2-phenyl-giperidin-3-ol
O-Trimethylsilylpropargylalkohol (24,51 ml, 20,47 g, 160 ml) wurde langsam zu einer gekühlten (-10°C) Ethylmagnesiumbromidlösung (1M in Tetrahydrofuran, 160 ml, 160 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0°C, dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf -10°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von (2S)-1-tert.-Butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin-3-on (Herstellung 1; 42,3 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) versetzt. (Die Innentemperatur betrug weniger als -5°C). Die Mischung wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser (300 ml) und gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (500 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Tetrabutylammoniumfluoridlösung (1M in THF, 160 ml, 160 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, Wasser (300 ml) wurde zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um die rohe Titelverbindung als ein oranges Öl (45 g) zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (90:10, ansteigend auf 25:75) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl (32,2 g) zu ergeben. ¹N-NMR (CDCl₃) δ 7,53-7,55 (2H, m), 7,19-7,35 (3H, m), 5,56 (1H, s), 4,27 (2H, s), 3,99-4,03 (1H, m), 3,25 (1H, br. s), 2,77-2,81 (1H, m), 2,77 (1H, br. s), 2,12-2,20 (1H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 1,77-1,83 (1H, m) und 1,39 (9H, s).
HERSTELLUNG 8
2-Brom-4-(trifluormethoxy)phenol
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 4-Trifluormethoxyphenol (35,6 g, 0,2 mol) in Chloroform (280 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Brom (32 g, 0,2 mol) in Chloroform (50 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 0°C und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (200 ml) und Wasser (400 ml) wurden zugegeben und die organische Phase weiter mit Wasser (400 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹N-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7,38 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 9,1, 2,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,1 Hz) und 5,53 (1H, s).
HERSTELLUNG 9
2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)brombenzol
2-Brom-4-(trifluormethoxy)phenol (Herstellung 8, 5 g, 20 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (60 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (5,4 g, 40 mmol) versetzt, gefolgt von Benzylbromid (3,5 ml, 30 mmol), und die Reaktion wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und in Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung auf Silica mit 2% und 5% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als ein klares Öl (6,7 g, 96%).¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 5,47 (2H, s), 7,23 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,2, 2,9 Hz) und 7,75 (6H, m).
HERSTELLUNG 10
Z-(2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-(3-hydroxyprop-1-en-1-yl)-2-phenylpiperidin-3-ol
Palladium auf Calciumcarbonat, mit Blei vergiftet, (Lindlar-Katalysator, 2 g) wurde zu einer Lösung von (2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-(3-hydroxypropin-1-yl)-2-phenylpiperidin-3-ol (Herstellung 7, 32 g, 96,6 mmol) in Ethylacetat (300 ml) zugegeben und die Mischung 4 Stunden lang unter Wasserstoff (1 Atmosphäre) gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um die Titelverbindung als ein Öl (32 g, 100%) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,35-7,25 (3H, m), 5,83 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,68 (1H, dt, J = 12,3, 6,0 Hz), 5,06 (1H, s), 4,27 (1H, m), 4,12 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,13 (1H, s), 2,28 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,02 (1H, m), 1,92-1,78 (3H, m) und 1,32 (9H, s). m/z (ES⁺) 334 (M+1).
HERSTELLUNG 11
(5R 6S)-6-Phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azasgiro[4.5]dec-3-en
Diethylazodicarboxylat (18,2 ml, 115 mmol) in THF (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Z (2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-(3-hydroxyprop-1-en-1-yl)-2-phenylpiperidin-3-ol (Herstellung 10, 32 g, 96 mmol) und Triphenylphosphin (30,2 g, 115 mmol) in THF (700 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, dann 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (95:5, ansteigend auf 80:20) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben (23,4 g, 77%). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,45 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,03 (1H, dt, J = 6,1, 2,0 Hz), 5,68 (1H, dt, J = 6,1, 2,0 Hz), 5,06 (1H, s), 4,61 (1H, dt, J = 13,1, 2,0 Hz), 4,32 (1H, dt, J = 13,1, 2,0 Hz), 4,08 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,75 (3H, m) und 1,37 (9H, s). m/z (ES⁺) 316 (M+1).
HERSTELLUNG 12
2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)benzol
Benzylbromid (66,17 ml, 95,35 g, 0,56 mol) wurde zu einer Mischung aus 4-(Trifluormethoxy)phenol (90,26 g, 0,51 mol) und Kaliumcarbonat (140,97 g, 1,2 mol) in Dimethylformamid (160 ml) gegeben und die Mischung 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (1,5 l) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit wäßrigem Natriumcarbonat (gesättigt, 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben (133,5 g, 99%). ¹N-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,39 (5H, m), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz) und 5,05 (2H, s).
HERSTELLUNG 13
2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)iodbenzol
Iod (71,96 g, 0,28 mol) in Chloroform wurde tropfenweise zu einer Mischung aus 2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)benzol (Herstellung 12, 73,06 g, 0,27 mol) und Silbertrifluoracetat (71,57 g, 0,32 mol) in Dichlormethan zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, mit wäßrigem Natriumthiosulfat (5%, 2×2 l) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (108,03 g) zu ergeben, das 11 nichtumgesetztes 2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)iodbenzol enthielt. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,67 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,40 (5H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,9 Hz) und 5,14 (2H, s).
HERSTELLUNG 14
(5R,6S)-3-(2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]dec-3-en
(5R,6S)-3-Trimethylstannyl-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]dec-3-en (Herstellung 6, 6,43 mmol), Lithiumchlorid (0,163 g), Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)phenol (Herstellung 9; 7,7 mmol) in Toluol (25 ml) wurde vor der Zugabe von Triphenylphosphinpalladium(0) (0,37 g) entgast. Die Lösung wurde gründlich entgast, bevor sie 14 Stunden lang auf 110°C erhitzt wurde. Die Lösung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt und die getrocknete organische Phase durch Chromatographie auf einer Säule mit Kieselgel (mit Hexan, das steigende Anteile an Ethylacetat zwischen 0% und 4% enthielt, als Elutionsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,33 (9H, s), 1,65 (1H, m), 1,76 (2H, m), 2,08 (1H, m), 3,11 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 12,2 Hz, J = 2 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 12,1 Hz, J = 1,8 Hz), 5,08 (1H, s), 5,1 (2H, q, J = 11,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,25 (3H, m), 7,38 (5H, m).
HERSTELLUNG 15
(3S,5R,6S)-3-(2-Hydroxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan
(5R,6S)-3-(2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]dec-3-en (Herstellung 14) (3,88 g) wurde in Ethylacetat (15 ml) und Methanol (15 ml) gelöst. Palladiumhydroxid auf Kohle (1,00 g) wurde zugegeben und die Suspension unter einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 72 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (75:25) als Elutionsmittel gereinigt, um (3R,5R,6S)-3-(2-Hydroxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan (191 mg), ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7,70 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,05 (1H, br. s), 6,96 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,43 (1H, s), 4,27 (1H, m), 4,01 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,73 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,33 (1H, m), 1,87-1,58 (4H, m) und 1,50 (9H, s), und (3S,5R,6S)-3-(2-Hydroxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro-[4.5]decan (2,3 g), ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,38 (9H, s), 1,73 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,62 (1H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,23 (1H, m), 5,33 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,94 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,31 (2H, m) und 7,55 (2H, d, J = 7,8 Hz), zu ergeben.
HERSTELLUNG 16
(3R,5R,6S)-3-(2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan
Eine Mischung aus 2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)iodbenzol (Herstellung 13, 21,8 g, 55,2 mmol), (5R,6S)-6-Phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]dec-3-en (Herstellung 11, 7,0 g, 22,1 mmol), Tetra-n-butylammoniumchlorid (6,18 g, 22,2 mmol), Lithiumchlorid (9,35 g, 0,22 mol) und Kaliumformiat (5,64 g, 67,0 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde mit einem Firestone-Ventil (5mal) entgast. Palladiumacetat (491 mg, 2,2 mmol) wurde zugegeben und die Mischung mit einem Firestone-Ventil (5mal) entgast. Die Mischung wurde 15 Stunden lang bei 60°C gerührt, dann wurden weiteres 2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)iodbenzol (Herstellung 13, 4,32 g, 11,0 mmol), Kaliumformiat (2,78 g, 33,5 mmol) und Palladiumacetat (260 mg, 1,1 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden lang bei 60°C gerührt, abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, Wasser (600 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Dichlormethan (75:25, ansteigend auf 0:100), dann Dichlormethan/Ethylacetat (95:5) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (9,42 g, 73%) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,56 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,40-7,20 (8H, m), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,0 (1H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,30 (1H, s), 5,08 (2H, s), 4,27 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,87 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,67 (3H, m) und 1,42 (9H, s).
HERSTELLUNG 17
(3R,5R,6S)-3-(2-Hydroxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan
Palladium auf Kohle (10%, 0,59 g) wurde zu einer Lösung von (3R,5R,6S)-3-(2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro-[4.5]decan (Herstellung 16, 6,10 g, 10,5 mmol) in Methanol-Wasser (99:1, 200 ml) zugegeben und die Mischung unter Wasserstoff (50 psi) 72 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan/Ethylacetat (99:1, ansteigend auf 90:10) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,70 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,05 (1H, br. s), 6,96 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,43 (1H, s), 4,27 (1H, m), 4,01 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,73 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,33 (1H, m), 1,87-1,58 (4H, m) und 1,50 (9H, s).
HERSTELLUNG 18
(3S,5R,6S)-3-[2-(1-Phenylthiocycloprop-1-yl)oxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan
(3S,5R,6S)-3-(2-Hydroxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan (Herstellung 15) (290 mg, 0,59 mmol) wurde in Toluol (5 ml) gelöst und in einer Portion mit Silbercarbonat (179 mg, 0,65 mmol) versetzt. Anschließend wurde (1-Iodcycloprop-1-yl)phenylsulfid (Cohen T. und Matz J. R., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6902) (180 mg, 0,65 mmol) innerhalb einer Minute bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 55°C gerührt, dann wurden weitere Portionen Silbercarbonat (179 mg, 0,65 mmol) und (1-Iodcycloprop-1-yl)phenylsulfid (180 mg, 0,65 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden bei 55°C gerührt, abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (90:10, ansteigend auf 80:20) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (120 mg, 32%) zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7,55-7,44 (4H, m), 7,36-7,23 (7H, m), 7,13-7,02 (2H, m), 5,16 (1H, br. s), 4,09 (1H, t, J = 6 Hz), 4,03-3,92 (1H, m), 3,67-3,49 (2H, m), 2,94-2,79 (1H, m), 2,26 (1H, dd, J = 7,9, 12,9 Hz), 2,15-2,01 (2H, m), 1,76-1,59 (3H, m), 1,53-1,45 (4H, m) und 1,36 (9H, s). m/z (ES⁺) 642 (M+1).
HERSTELLUNG 19
(3R, 5R, 6S)-3-[2-(1-Phenylthiocycloprop-1-yl)oxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan
Hergestellt aus (3R,5R,6S)-3-(2-Hydroxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan (Herstellung 17) gemäß dem Verfahren von Herstellung 18. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,57 (2H, scheinb. d, J = 7,6 Hz), 7,45 (2H, scheinb. d, J = 7,7 Hz), 7,36-7,19 (7H, m), 7,16-7,06 (2H, m), 5,28 (1H, br. s), 4,13 (1H, scheinb. t, J = 7,8 Hz), 3,96 (1H, br. d, J = 13 Hz), 3,80-3,60 (2H, m), 2,79 (1H, br. t, J = 13 Hz), 2,50 (1H, dd, J = 13, 7,9 Hz), 2,17 (1H, dt, J = 13, 4,6 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 12, 9,8 Hz), 1,75-1,38 (7H, m) und 1,44 (9H, s). m/z (ES⁺) 642 (M+1).
HERSTELLUNG 20
(3S,5R,6S)-3-[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan
Naphthalin (120 mg, 0,936 mmol) wurde in THF (1,5 ml) unter Stickstoff gelöst und mit frisch geschnittenem Lithiummetall (7,0 mg, 0,94 mmol) versetzt. Die Mischung wurde anschließend bei Raumtemperatur 20 Minuten lang mit Ultraschall behandelt, um eine dunkelgrüne Lithiumnaphthalidlösung zu erzeugen. Diese Lösung wurde auf -78°C abgekühlt, dann innerhalb von 1 Minute mit (3S,5R,6S)-3-[2-(1-Phenylthiocycloprop-1-yl)oxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]-decan (Herstellung 18) (120 mg, 0,187 mmol) in THF (0,5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann wurden Wasser (5 ml) und Ether (10 ml) zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ether (10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (90:10, ansteigend auf 80:20) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (58,6 mg, 59%) zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7,58-7,52 (2H, m), 7,36-7,17 (4H, m), 7,10-7,01 (2H, m), 5,18 (1H, br. s), 4,20 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,05-3,95 (1H, m), 3,76-3,55 (3H, m), 2,92-2,79 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J = 12,9, 7,8 Hz), 2,18-2,06 (2H, m), 1,80-1,67 (3H, m), 1,38 (9H, s) und 0,86-0,73 (4H, m). m/z (ES⁺) 534 (M+1).
HERSTELLUNG 21
(3R,5R,6S)-3-[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-(tert-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan
Naphthalin (120 mg, 0,936 mmol) wurde in THF (1,5 ml) unter Stickstoff gelöst und mit frisch geschnittenem Lithiummetall (7,0 mg, 0,94 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur 20 Minuten lang mit Ultraschall behandelt, um eine dunkelgrüne Lithiumnaphthalidlösung zu ergeben. Eine Lösung von (3R,5R,6S)-3-[2-(1-Phenylthiocycloprop-1-yl)oxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan (Herstellung 19, 135 mg, 0,21 mmol) in THF (2 ml) unter Stickstoff wurde auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit der Lithiumnaphthalidlösung in THF versetzt, bis die intensive grüne Färbung bestehen blieb. Anschließend wurde die Reaktion 1 Minute lang gerührt, mit Wasser (5 ml) versetzt und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Ether (10 ml) wurde zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit einer weiteren Portion Ether (10 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (50:50) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (87 mg, 78%).¹H- NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,59 (2H, scheinb. d, J = 7,6 Hz), 7,32 (2H, scheinb. t, J = 7,6 Hz), 7,27-7,18 (2H, m), 7,11-7,03 (2H, m), 5,32 (1H, br. s), 4,29-4,21 (1H, m), 3,97 (1H, br. d, J = 13 Hz), 3,83-3,68 (3H, m), 2,76 (1H, dt, J = 13, 4,1 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 13, 7,2 Hz), 2,22 (1H, dt, J = 12, 5,2 Hz), 1,85 (1H, dd, J = 13, 9,9 Hz), 1,80-1,63 (3H, m), 1,46 (9H, s) und 0,82-0,76 (4H, m). m/z (ES⁺) 534 (M+1).
VERBINDUNG A
(3S,5R,6S)-3-[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan-Hydrochlorid
Trifluoressigsäure (2,5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten, gekühlten (0°C) Lösung von (3S,5R,6S)-3-[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan (Herstellung 20; 492 mg, 0,92 mmol) in Dichlormethan (25 ml) zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen, der pH-Wert mit wäßrigem Natriumhydroxid (4M) auf 10,0 eingestellt und die Mischung mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (wäßr.) (96:4:0,4, ansteigend auf 94:6:0,6) als Elutionsmittel gereinigt. Der Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, auf Eis gekühlt und tropfenweise mit etherischem Chlorwasserstoff (1M, 1,8 ml, 1,8 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten lang bei 0°C gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ether (20 ml)/Ethanol (0,5 ml) auskristallisiert und der Feststoff gesammelt und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben (354 mg, 89%). Schmp. 214-216°C, ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,59 (2H, m), 7,52 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,9, 2,2 Hz), 6,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,85 (2H, br. s), 4,43 (1H, s), 4,19 (1H, t, J = 8,0 Hz), 3,87 (1H, quint., J = 8,0 Hz), 3,76 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,25 (2H, m), 2,29-1,78 (6H, m), 0,80 (2H, m) und 0,66 (2H, m). m/z (ES⁺) 434 (M+1). Gefunden: C, 61,41; H, 5,51; N, 3,08.
C₂₄H₂₆F₃NO₃.HCl erfordert: C, 61,34; H, 5,79; N, 2,98%.
VERBINDUNG B
(3R,5R.6S)-3-[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan
Hergestellt aus der Verbindung von Herstellung 21 gemäß dem für Verbindung A verwendeten Verfahren.¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,50-7,42 (2H, m), 7,36-7,26 (3H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,95 (1H, br. d, J = 8,9 Hz), 6,81 (1H, br. s), 3,92 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,62-3,53 (2H, m), 3,50 (1H, s), 3,20 (1H, dd, J = 12, 4,2 Hz), 2,77 (1H, dt, J = 12, 2,8 Hz), 2,30-1,93 (4H, m), 1,87 (1H, br. s), 1,71-1,49 (3H, m), 0,76-0,65 (2H, m) und 0,65-0,54 (2H, m). m/z (ES⁺) 434 (M+1).
Eine weitere Verbindung und Diastereomere davon zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung können gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
BESCHREIBUNG 1
2-(1-Phenylthiocycloprop-1-yl)oxy-5-(trifluormethoxy)benzaldehyd
Silbercarbonat (1,2 g, 4,34 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Hydroxy-5-(trifluormethoxy)benzaldehyd (0,5 g, 2,43 mmol) und (1-Iodcycloprop-1-yl)phenylsulfid (Cohen T. und Matz J. R., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6902) (1,2 g, 4,34 mmol) in Toluol (30 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht bei 40°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und filtriert, wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Mischung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Et₂O (95:5) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (191 mg, 27%). ¹N-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,51-1,56 (2H, m), 1,44-1,48 (2H, m), 7,25-7,35 (7H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,0 Hz) und 10,26 (1H, s).
BESCHREIBUNG 2
2-Cyklpropoxy-5-(trifluormethoxy)benzaldehyd
Frisch geschnittenes Lithiummetall (97 mg, 13,9 mmol) wurde zu einer Lösung von Naphthalin (1,77 g, 13,9 mmol) in THF (20 ml) gegeben und die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur mit Ultraschall behandelt, um eine dunkelgrüne Lithiumnaphthalidlösung zu ergeben. Eine Lösung von 2-(1-Phenylthiocycloprop-1-yl)oxy-5-(trifluormethoxy)benzaldehyd (Beschreibung 1,96 mg, 0,27 mmol) in THF (2 ml) wurde auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit der Lösung von Lithiumnaphthalenid in THF (2 ml) versetzt, bis die intensive grüne Färbung bestehen blieb. Anschließend wurde die Reaktion 5 Minuten lang gerührt, mit Wasser (6 ml) versetzt und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Et₂O (80:20) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (4 mg, 6%).¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 0,86 (4H, m), 3,82-3,9 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,5 Hz) und 10,36 (1H, s).
BESCHREIBUNG 3
2-Nitro-4-(trifluormethoxy)phenol
Eisen(III)nitrat-Nonahydrat (1,97 g, 4,87 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-(Trifluormethoxy)phenol (2 g, 11,24 mmol) in Ethanol (20 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht am Rückfluß erhitzt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, säuerte sie mit wäßriger Salzsäure (1M) auf pH 1 an und extrahierte sie mit Ethylacetat. Die vereinten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kurzsäulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/EtOAc (70:30) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (2,25 g, 89%). ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 10,53 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 9,1, 3,0 Hz) und 7,23 (1H, d, J = 9,1 Hz).
BESCHREIBUNG 4
2(1-Phenylthiocyclogrop-1-yl)oxy-5-(trifluormethoxy)nitrobenzol
Hergestellt aus der Verbindung von Beschreibung 3 gemäß dem Verfahren von Beschreibung 1. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,73 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,50-7,24 (6H, m), 1,57-1,53 (2H, m), und 1,44-1,40 (2H, m).
BESCHREIBUNG 5
2-Gyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)benzolamin
Hergestellt aus der Verbindung von Beschreibung 4 gemäß dem Verfahren von Beschreibung 2. ¹N-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,06 (1H, dd, J = 2,8, 6,7 Hz), 6,56 (2H, m), 3,83 (2H, br. s), 3,74 (1H, m) und 0,79 (4H, m). m/z (ES⁺) 234 (M+1).
BESCHREIBUNG 6
2-(1-Phenylthiocycloprop-1-yl)oxy-5-(trifluormethoxy)benzolamin
Eisenpulver (13,5 g, 241 mmol) wurde zu einer Suspension von 2-(1-Phenylthiocycloprop-1-yl)oxy-5-(trifluormethoxy)nitrobenzol (Beschreibung 4, 11,27 g, 30,1 mmol) in Wasser (300 ml) und Essigsäure (75 ml) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und durch Celite filtriert, wobei mit Ether gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit Ether extrahiert, die vereinten organischen Fraktionen wurden mit wäßrigem Natriumhydroxid (1M) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Et₂O (90:10, ansteigend auf 80:20) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (8 g, 78%). ¹N-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,48 (2H, m), 7,34-7,23 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,74 Hz), 6,60-6,56 (2H, m), 3,78 (2H, br. s), 1,49-1,46 (2H, m) und 1,39-1,35 (2H, m).
BESCHREIBUNG 7
2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)benzolamin
Hergestellt aus der Verbindung von Beschreibung 6 gemäß dem Verfahren von Beschreibung 2. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,06 (1H, dd, J = 2,8, 6,7 Hz), 6,56 (2H, m), 3,83 (2H, br. s), 3,74 (1H, m) und 0,79 (4H, m). m/z (ES⁺) 234 (M+1).
BESCHREIBUNG 8
2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)iodbenzol
Eine eisgekühlte Lösung von Natriumnitrit (3,55 g, 51 mmol) in Wasser (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten gekühlten (0°C) Lösung von 2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)benzolamin (Beschreibung 7, 4,8 g, 20,6 mmol) in wäßriger Salzsäure (5M, 300 ml) zugegeben, wobei die Innentemperatur bei 0°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, dann tropfenweise mit Kaliumiodid (8,55 g, 51,5 mmol) in Wasser (10 ml) versetzt, wobei die Innentemperatur bei 0°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie, bis die Stickstoffentwicklung aufhörte. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert, die organische Fraktion wurde mit wäßrigem Natriumthiosulfat (10%ig) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Et₂O (98:2, ansteigend auf 95:5) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (6,23 g, 88%). ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,80 (1H, m) und 0,83 (4H, m).
BESCHREIBUNG 9
2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)benzaldehyd
Eine Lösung von 2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)iodbenzol (Beschreibung 8, 0,344 g, 1 mmol) in Toluol (2,5 ml) wurde durch 10minütiges Durchleiten von Stickstoff entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (15 mg) wurde zugegeben, die Mischung wurde durch weiteres 5minütiges Durchleiten von Stickstoff entgast, dann wurde Kohlenmonoxid 10 Minuten lang durch die Mischung geleitet. Die Mischung wurde auf 50°C erwärmt und mit einer Lösung von Tributylzinnhydrid (0,3 ml, 1,1 mmol) in Toluol (5 ml) mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/h mittels einer Spritzenpumpe versetzt, wobei weiterhin Kohlenmonoxid hindurchgeleitet wurde. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ether (20 ml) verdünnt und mit wäßriger Kaliumfluoridlösung (50%ig) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Et₂O (80:20) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 0,86 (4H, m), 3,82-3,9 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,5 Hz) und 10,36 (1H, s).
BESCHREIBUNG 10
(±)-(2RS)-1-tert.-Butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin-3-on
Dimethylsulfoxid (32,0 ml, 35,3 g, 0,45 mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (-70°C) Lösung von Oxalylchlorid (18,7 ml, 27,5 g, 0,22 mol) in Dichlormethan (1000 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei -70°C gerührt, dann tropfenweise mit (2S,3S)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-2-phenylpiperidin (hergestellt durch das in der Europäischen Patentschrift Nummer 0 528 495-A beschriebene Verfahren; 50 g, 0,18 mol) in Dichlormethan (150 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -70°C gerührt, dann langsam mit Triethylamin (125,8 ml, 91,3 g, 0,9 mol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, Wasser (250 ml) und wäßriges Natriumhydrogencarbonat (gesättigt, 250 ml) wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/EtOAc (90:10) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (45,0 g, 91 %). ¹N-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7,5-7,3 (5H, m), 5,8 (1H, br. s), 4,2 (1H, br. s), 3,4 (1H, m), 2,6 (2H, m), 2,0 (2H, m) und 1,54 (9H, s).
BESCHREIBUNG 11
(±)-(2R3R,2S3S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-phenylpiperidin-3-amin
Eine Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (17 g, 0,24 mol) und Natriumacetat (55,67 g, 0,41 mol) in Wasser (150 ml) wurde zu einer Lösung von (±)-(2RS)-1-tert.-Butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin-3-on (Beschreibung 10, 45 g, 0,16 mol) in Ethanol (300 ml) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, Wasser wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Fraktion wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (400 ml) gelöst und mit Raney-Nickel (50 g) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht unter Wasserstoff (40 psi) geschüttelt, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit CH₂Cl₂/MeOH (100:0, ansteigend auf 85:15) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (10,9 g, 24%). ¹N-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,43 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,30 (3H, m), 5,19 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,00 (1H, m), 3,17 (2H, m), 1,90-1,64 (4H, m), 1,36 (9H, s) und 1,26 (2H, br. s).
VERBINDUNG C
(±)-(2R3R 2S3S)-N-{[2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}-2-phenylpiperidin-3-amin-Dihydrochlorid
2-Cyclopropoxy-5-(trifluormethoxy)benzaldehyd (Beschreibung 9, 55 mg, 0,21 mmol) wurde zu (±)-(2R3R,2S3S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-phenylpiperidin-3-amin (Beschreibung 11, 58 mg, 0,21 mmol), Citronensäure (89 mg, 0,42 mmol) und 3A-Molekularsieben in trockenem Methanol (5 ml) zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Natriumborhydrid (30 mg) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben und die Mischung mit wäßriger Salzsäure (0,1M, 2 × 25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und langsam mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und Ethylacetat wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (gesättigt, 2 × 25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit CH₂Cl₂/MeOH/NH₃(wäßr.) (96:4:0,4) als Elutionsmittel gereinigt. Der Rückstand wurde in Ethanol (2 ml) gelöst, in Eis gekühlt und mit etherischem Chlorwasserstoff (1M, 0,24 ml, 0,24 mmol) versetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben (20 mg, 20%). Schmp. 169-171°C. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,64 (1H, m), 0,80 (3H, m), 1,99 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,46 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,64 (1H, m), 3,75 (2H, m), 3,96 (1H, br. s), 4,08 (1H, m), 4,95 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,54 (3H, m) und 7,67 (2H, m). m/z (ES⁺) 407 (M+1).
Besonders bevorzugte NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die wirksame NK-1-Rezeptorantagonisten sind, d.h. Verbindungen mit einer NK-1-Rezeptoraffinität (IC₅₀) von weniger als 10 nM, vorzugsweise weniger als 2 nM und besonders bevorzugt weniger als 1 nM.
Die Klasse der oral wirksamen, langwirkenden ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung wird durch Verwendung einer Kombination aus den folgenden Assays identifiziert:
ASSAY 1: NK-1-Rezeptorbindung
Die NK-1-Rezeptorbindungsassays werden in intakten Ovarienzellen chinesischer Hamster (CHO), die den menschlichen NK-1-Rezeptor exprimieren, unter Verwendung einer Modifikation der Assaybedingungen, die von Cascieri et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 42, 458, beschrieben wurden, durchgeführt. Typischerweise wird der Rezeptor bei einer Konzentration von 3 × 10⁵ Rezeptoren pro Zelle exprimiert. Die Zellen werden in Monoschichtkulturen kultiviert, mit enzymfreier Dissoziationslösung (Speciality Media Inc.) von der Platte gelöst und gewaschen, bevor sie in dem Assay verwendet werden. ¹ ²⁵1-Tyr⁸-Substanz P (0,1 nM, 2000 Ci/mmol; New England Nuclear) wird in Gegenwart oder Abwesenheit von Testverbindungen (gelöst in 5 μl Dimethylsulfoxid, DMSO) mit 5 × 10⁴ CHO-Zellen inkubiert. Die Ligandenbindung wird in 0,25 ml 50mM Tris-HCl, pH 7,5, das 5 mM MnC1₂, 150 mM NaCl, 0,02% Rinderserumalbumin (Sigma), 50 μg/ml Chymostatin (Peninsula), 0,1 nM Phenyl methylsulfonylfluorid, 2 μg/ml Pepstatin, 2 μg/ml Leupeptin und 2,8 μg/ml Furoylsaccharin enthält, durchgeführt. Die Inkubation verläuft bei Raumtemperatur, bis ein Gleichgewicht erreicht ist (>40 Minuten), und der Rezeptor-Ligand-Komplex wird durch Filtration über GF/C-Filter, die in 0,1%igem Polyethylenimin vorgeweicht worden waren, unter Verwendung eines Tomtek-96-Vertiefungen-Ernters geerntet. Die nichtspezifische Bindung wird durch Verwendung eines Überschusses an Substanz P (1 μM) ermittelt und stellt <10% der Gesamtbindung dar.
ASSAY 2: Pfotenklopfen bei der Wüstenrennmaus
ZNS-penetrierende NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung können durch ihre Fähigkeit, das Pfotenklopfen bei Wüstenrennmäusen, das durch anxiogene Mittel (wie z.B. Pentagastrin) oder zentrale Infusion von NK-1-Rezeptoragonisten, wie z.B. GR73632, induziert oder durch aversive Stimulation, wie z.B. Fußschlag oder Einzelhaltung, hervorgerufen wird, zu inhibieren, basierend auf dem Verfahren von Rupniak & Williams, Eur. J. Pharmacol., 1994, 265, 179.
Männliche oder weibliche mongolische Wüstenrennmäuse (35-70 g) werden durch Inhalieren eines Isofluran/Sauerstoff-Gemisches betäubt, um die Freilegung der Drosselvene zu ermöglichen, damit Testverbindungen oder Vehikel mit einem Injektionsvolumen von 5 ml/kg i.v. verabreicht werden können. Alternativ können die Testverbindungen oral oder auf subkutanen oder intraperitonealen Wegen verabreicht werden. Anschließend wird auf der Mittellinie der Kopfhaut ein Einschnitt durchgeführt, um den Schädel freizulegen. Ein anxiogenes Mittel (z.B. Pentagastrin) oder ein selektiver NK-1-Rezeptoragonist (z.B. GR73632 (d-Ala[L-Pro⁹,Me-Leu¹⁰]-Substanz P-(7-11)) wird direkt in die Hirnventrikel (z.B. 3 pmol in 5 μl i.c.v., abhängig von der Testsubstanz) durch vertikale Einführung einer 27-Gauge-Nadel mit Manschette bis zu einer Tiefe von 4,5 mm unterhalb des Bregmas eingeflößt. Der Kopfhauteinschnitt wird geschlossen, und man läßt das Tier in einer durchsichtigen Perspex-Beobachtungsbox (25 cm × 20 cm × 20 cm) sich von der Betäubung erholen. Die Dauer und/oder Intensität des Hinterpfotenklopfens wird anschließend kontinuierlich etwa 5 Minuten lang aufgezeichnet. Alternativ kann die Fähigkeit der Testverbindungen, das durch aversive Stimulation, wie z.B. Fußschlag oder Einzelhaltung, hervorgerufene Pfotenklopfen zu inhibieren, durch Verwendung eines ähnlichen Quantifizierungsverfahrens untersucht werden.
ASSAY 3: Erbrechen beim Frettchen
An einzeln gehaltene männliche Frettchen (1,0-2,5 kg) wird die Dosis oral durch eine Magensonde verabreicht. Zehn Minuten später werden sie mit etwa 100 g Katzenfutter aus der Dose gefüttert. 60 Minuten nach der oralen Dosierung wird Cisplatin (10 mg/kg) i.v. durch einen Drosselvenenkatheter, der unter einer kurzzeitigen Halothan-Betäubung eingeführt worden war, verabreicht. Anschließend wird der Katheter entfernt, die Drosselvene abgebunden und der Hauteinschnitt geschlossen. Die Frettchen erholen sich schnell von der Betäubung und sind nach 10-20 Minuten mobil. Die Tiere werden während der Erholung von der Betäubung und 4 Stunden lang im Anschluß an die Cisplatin-Injektion beobachtet, wonach die Tiere human getötet werden. Die Anzahl an Würg- und Erbrechens-Vorfällen während der 4 Stunden nach der Cisplatin-Verabreichung wird durch geschulte Beobachter aufgezeichnet.
ASSAY 4: Trennungsinduzierte Vokalisierung
Männliche und weibliche Meerschweinchen-Jungtiere werden während der Studie in Familiengruppen mit ihren Müttern und Wurfgeschwistern gehalten. Die Versuche werden nach der Entwöhnung fortgesetzt, wenn die Jungtiere 2 Wochen alt sind. Bevor sie an einem Versuch teilnehmen, werden die Jungtiere ausgelesen, um sicherzustellen, daß eine heftige Vokalisierungsreaktion nach der Trennung von den Eltern reproduzierbar hervorgerufen wird. Die Jungtiere werden 15 Minuten lang einzeln in Beobachtungskäfige (55 cm × 39 cm × 19 cm) in einem Raum, der physikalisch vom Familienkäfig isoliert ist, gesetzt, und die Dauer der Vokalisierung während dieser Grundlinienperiode wird aufgezeichnet. Nur Tiere, die länger als 5 Minuten vokalisieren, werden für die Arzneistoffprüfungsuntersuchungen eingesetzt (etwa 50% der verfügbaren Jungtiere erfüllen dieses Kriterium möglicherweise nicht). An den Testtagen erhält jedes Jungtier eine orale Dosis oder eine s.k. oder i.p. Injektion der Testverbindung oder des Vehikels und wird dann sofort 30 bis 60 Minuten lang (oder bis zu 4 Stunden nach einer oralen Dosis, abhängig von der oralen Pharmakokinetik der Testverbindung) zurück in den Familienkäfig mit seiner Mutter und den Geschwistern gesetzt, bevor eine wie oben beschriebene 15minütige soziale Isolierung durchgeführt wird. Die Dauer der Vokalisierung an Arzneistoffbehandlungstagen wird als ein Prozentsatz zum Grundlinienwert vor der Behandlung für jedes Tier ausgedrückt. Die gleichen Subjekte werden bis zu 6 Wochen lang einmal wöchentlich erneut getestet. Zwischen 6 und 8 Tiere erhalten jede Testverbindung in jeder getesteten Dosis.
So wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "ZNS-penetrierend" auf NK-1- Rezeptorantagonisten, die in der Lage sind, das durch einen NK-1-Rezeptoragonisten hervorgerufene Pfotenklopfen bei der Wüstenrennmaus zu inhibieren, wie es nachstehend definiert ist.
Im wesentlichen wird das Hinterpfotenklopfen bei der Wüstenrennmaus, das durch Infusion des NK-1-Rezeptoragonisten GR73632 (d-Ala[L-Pro⁹,Me-Leu¹⁰]-Substanz P-(7-11)) unter Betäubung direkt in die zentralen Ventrikel hervorgerufen wird, inhibiert, wenn ein ZNS-penetrierender NK-1-Rezeptorantagonist unmittelbar vor dem GR73632-Reiz intravenös verabreicht wird, wobei das Hinterpfotenklopfen über einen Zeitraum von fünf Minuten im Anschluß an die Erholung von der Betäubung mit einem ID₅₀ Wert von ≤ 3 mg/kg und vorzugsweise mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 1 mg/kg inhibiert wird.
Bei einem alternativen Verfahren wird der NK-1-Rezeptorantagonist 1 Stunde vor dem GR73632-Reiz oral verabreicht, wobei das Pfotenklopfen über einen Zeitraum von fünf Minuten im Anschluß an die Erholung von der Betäubung mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 30 mg/kg und vorzugsweise mit einem ID₅₀-Wert von < 10 mg/kg inhibiert wird.
Die ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind auch bei der Abschwächung von durch Trennung induzierten Vokalisierungen bei Meerschweinchen-Jungtieren wirksam, wie es nachstehend definiert ist.
Im wesentlichen wird eine Vokalisierungsreaktion bei Meerschweinchen-Jungtieren durch Trennung von ihren Müttern und Wurfgeschwistern hervorgerufen, wobei die Reaktion abgeschwächt wird, wenn 30 Minuten vor der Trennung ein ZNS-penetrierender NK-1-Rezeptorantagonist subkutan verabreicht wird, wobei die Vokalisierungen während der ersten 15 Minuten der Trennung mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 20 mg/kg, vorzugsweise mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 10 mg/kg und insbesondere mit einem ID₅₀-Wert von ≤5 mg/kg, abgeschwächt werden.
Bei einem alternativen Verfahren wird der NK-1-Rezeptorantagonist 4 Stunden vor der Trennung oral verabreicht, wobei die Vokalisierungen während der ersten 15 Minuten der Trennung mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 20 mg/kg, vorzugsweise mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 10 mg/kg und insbesondere mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 5 mg/kg abgeschwächt werden.
Eine geeignete Auswahlkaskade für NK₁-Antagonisten zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist wie folgt:

(i) Ermittle die Affinität für menschlichen NK₁-Rezeptor in Radioligand-Bindungsstudien (Assay 1); wähle Verbindungen mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 10 nM, vorzugsweise einem ID₅₀-Wert von ≤ 2 nM, insbesondere einem ID₅₀-Wert von ≤ 1 nM.
(ii) Ermittle die Fähigkeit von Verbindungen, das ZNS zu penetrieren, durch ihre Fähigkeit, das durch zentrale Injektion eines NK₁-Agonisten hervorgerufene Pfotenklopfen bei Wüstenrennmäusen zu inhibieren (Assay 2); wähle Verbindungen, die das Pfotenklopfen mit einem ID₅₀-Wert von ≤3 mg/kg i.v. und vorzugsweise einem ID₅₀-Wert von ≤ 1 mg/kg i.v., wenn sie unmittelbar vor dem zentralen NK₁-Agonist-Reiz verabreicht werden, oder mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 30 mg/kg p.o. und vorzugsweise einem ID₅₀-Wert von ≤ 10 mg/kg p.o. 1 Stunde vor dem Reiz inhibieren.
(iii) Ermittle die zentrale Wirkungsdauer der Verbindungen im Wüstenrennmaus-Pfotenklopf-Assay im Anschluß an die intravenöse Verabreichung 24 Stunden vor dem zentralen NK₁-Agonist-Reiz; wähle Verbindungen, die einen ≤ 25fachen Wirksamkeitsverlust aufweisen, verglichen mit dem ID₅₀-Wert, ermittelt in dem obigen Schritt (ii), mit der Maßgabe, daß der ID₅₀-Wert ≤ 10 mg/kg i.v. und vorzugsweise ≤ 5 mg/kg i.v. nach 24 Stunden Vorbehandlung beträgt.
(iv) Ermittle die orale Bioverfügbarkeit der Verbindungen durch Pharmakokinetik-Analyse, die Wirkung beim Wüstenrennmaus-Pfotenklopf-Assay im Anschluß an die orale Verabreichung und/oder durch die Fähigkeit, durch Cisplatin induziertes Erbrechen bei Frettchen zu inhibieren (Assay 3); wähle Verbindungen mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 3 mg/kg p.o. und vorzugsweise einem ID₅₀-Wert von ≤ 1 mg/kg p.o.

Besonders bevorzugte Verbindungen zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung werden durch Anwendung der Schritte (i) bis (iv), gefolgt von Schritt (v), identifiziert:

(v) Ermittle die Wirksamkeit von Verbindungen in Assays, die auf herkömmliche Antidepressiva/Anxiolytika (Inhibierung von pharmakologisch hervorgerufenem Pfotenklopfen bei Wüstenrennmäusen und/oder Inhibierung von Notlagen-Vokalisierungen bei Meerschweinchen-Jungtieren (Assay 4)) ansprechen. Wähle Verbindungen mit ID₅₀-Werten von ≤ 20 mg/kg und vorzugsweise ID₅₀-Werten von ≤ 10 mg/kg.

Noch weitere bevorzugte Verbindungen zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung können ausgewählt werden aus denjenigen Verbindungen, die die NK-1-Rezeptorbindungskriterien von Schritt (i) erfüllen, welche zusätzlich eine ≤ 5fache Affinitätsveränderung erfahren, wenn sie in Gegenwart von Humanserumalbumin (HSA) inkubiert werden, um eine nichtspezifische Proteinbindung zu zeigen.

Ein Beispiel für einen NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin, deren Herstellung in der Internationalen Patentschrift Nr. WO 95/16679 beschrieben ist. Bei den obengenannten Assays hat diese Verbindung die folgende Wirksamkeit:

Bindung an menschlichen NK-1-Rezeptor:	IC₅₀ = 0,1 nM
Wüstenrennmaus-Pfotenklopfen (5 Minuten):	ID₅₀= 0,36 mg/kg i.v.
Wüstenrennmaus-Pfotenklopfen (24 h):	ID₅₀= 0,33 mg/kg i.v.
Frettchen-Erbrechen:	ID50 < 3 mg/kg p.o.
Meerschweinchen-Vokalisierung (Behandlung 4 Stunden vorher):	ID₅₀ = 0,73 mg/kg p.o.

Das folgende Beispiel veranschaulicht pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung. BEISPIEL 1 Tabletten die 50-300 mg NK-1-Antagonist enthalten
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Lactose und ein Teil der Maisstärke werden vermischt und mit 10% Maisstärkepaste granuliert. Die resultierende Granulierung wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Granulierung wird anschließend zu Tabletten verpreßt, die 50 mg, 100 mg und 300 mg des NK-1-Rezeptorantagonisten pro Tablette enthalten.

Claims

Die Verwendung eines NK-1-Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur oralen Verabreichung zur Behandlung oder Prävention einer amnestischen Störung, wobei der NK-1-Rezeptorantagonist ZNS-penetrierend ist, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des durch einen NK-1-Rezeptoragonisten induzierten Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus, und zur Abschwächung von durch Trennung induzierten Vokalisationen bei Meerschweinchen-Jungtieren wirksam ist, und wobei der NK-1-Rezeptorantagonist langwirkend ist, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus mit einem ≤ 25fachen Wirksamkeitsverlust, wenn der NK-1-Rezeptorantagonist 24 Stunden vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptoragonisten verabreicht wird, im Vergleich zu der Wirksamkeit, wenn er unmittelbar vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptoragonisten verabreicht wird, mit der Maßgabe, daß der ID₅₀-Wert nach 24 Stunden Vorbehandlung ≤ 10 mg/kg i.v. beträgt.
Die Verwendung eines NK-1-Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur oralen Verabreichung zur Behandlung oder Prävention einer amnestischen Störung bei einem Patienten, der nicht auf heterocyclische Antidepressiva, SSRIs, Serotoninagonisten oder -antagonisten, gemischte serotonin- und norepinephrinselektive Wiederaufnahmeinhibitoren, Dopaminwiederaufnahmeinhibitoren oder MAOIs anspricht oder für den heterocyclische Antidepressiva, SSRIs, Serotoninagonisten oder -antagonisten, gemischte serotonin- und norepinephrinselektive Wiederaufnahmeinhibitoren, Dopaminwiederaufnahmeinhibitoren oder MAOIs kontraindiziert sind, wobei der NK-1-Rezeptorantagonist ZNS-penetrierend ist, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des durch einen NK-1-Rezeptoragonisten induzierten Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus, und zur Abschwächung von durch Trennung induzierten Vokalisationen bei Meerschweinchen-Jungtieren wirksam ist, und wobei der NK-1-Rezeptorantagonist langwirkend ist, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus mit einem ≤ 25fachen Wirksamkeitsverlust, wenn der NK-1-Rezeptorantagonist 24 Stunden vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptoragonisten verabreicht wird, im Vergleich zu der Wirksamkeit, wenn er unmittelbar vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptoragonisten verabreicht wird, mit der Maßgabe, daß der ID₅₀-Wert nach 24 Stunden Vorbehandlung ≤ 10 mg/kg i.v. beträgt.
Die Verwendung eines NK-1-Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur oralen Verabreichung zur Behandlung oder Prävention einer amnestischen Störung bei einem Patienten, der nicht auf Antipsychotika anspricht oder für den Antipsychotika kontrainduziert sind, wobei der NK-1-Rezeptorantagonist ZNS-penetrierend ist, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des durch einen NK-1-Rezeptoragonisten induzierten Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus, und zur Abschwächung von durch Trennung induzierten Vokalisationen bei Meerschweinchen-Jungtieren wirksam ist, und wobei der NK-1-Rezeptorantagonist langwirkend ist, wie festgestellt durch sein Vermögen zur Inhibierung des Fußklopfens bei der Wüstenrennmaus mit einem ≤ 25fachen Wirksamkeitsverlust, wenn der NK-1-Rezeptorantagonist 24 Stunden vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptoragonisten verabreicht wird, im Vergleich zu der Wirksamkeit, wenn er unmittelbar vor der Herausforderung mit einem NK-1-Rezeptoragonisten verabreicht wird, mit der Maßgabe, daß der ID₅₀-Wert nach 24 Stunden Vorbehandlung ≤ 10 mg/kg i.v. beträgt.