JP2001505881A

JP2001505881A - 精神分裂症疾患を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用

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Publication number: JP2001505881A
Application number: JP52517698A
Authority: JP
Inventors: ベイカー，レイモンド; カーテイス，ネイル・ロイ; エリオツト，ジエイソン・マシユー; ハリソン，テイモシー; ハリングワース，グレゴリー・ジヨン; ジヤクソン，フイリツプ・ステイーブン; クラゴウスキー，ヤヌス・ヨセフ; ルプニヤツク，ナデイア・メラニイ; スオード，アイリーン・メリー; スウエイン，クリストフアー・ジヨン; ウイリアムズ，ブライアン・ジヨン
Original assignee: メルクシヤープエンドドームリミテツド
Priority date: 1996-12-02
Filing date: 1997-11-25
Publication date: 2001-05-08
Also published as: EP0942735A1; AU5753098A; CA2273807A1; AU732633B2; WO1998024445A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、精神分裂病症状を治療または予防するための経口投与に適した薬剤製造に対する、経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用、そのＮＫ−１受容体拮抗薬を用いた治療方法およびＮＫ−１受容体拮抗薬からなる薬剤組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】精神分裂症疾患を治療するためのＮＫ−１受容体拮抗薬の使用本発明は、特定の種類のＮＫ−１受容体拮抗薬の投与による、ある精神分裂症疾患の治療または予防に関する。精神分裂病の必須の特徴は、少なくとも１か月のかなりの間みられる、特有の徴候と症状（ポジティブおよびネガティブの両方）が混合していることである。いわゆる「活性段階」の症状は、妄想、幻覚、混乱した発語、混乱又は緊張した挙動および拒絶症（例えば単調な情緒、無語および無意欲を含んでいる。）何人かの患者は、病気の単一の発症のみであるが、しかし、患者のほとんどは再発性の発症または慢性病のいずれかを持っている。精神分裂症患者のケアーは、大半精神病医の仕事である。精神分裂症患者の長期ケアーは複雑である。しかしながら、一般に、慢性精神分裂病患者が抗精神病薬を用いて長期治療を受ければ、少なくとも症状を制御下におくことが可能である。しばしば、錐体外路の副作用を引き起こさずに、精神分裂症の症状をコントロールすることはできない。従って、抗パーキンソン病の薬剤は、これらの副作用を縮小するように処方できよう。しかし、抗コリン作動薬の使用は、遅発性ジスキネジア（遅くにあるいは時々生じる、抗精神病薬による持続的治療の不可逆的副作用）のリスクを実際に増加させるかもしれない。ハロペリドール及びクロルプロマジンのような抗精神病薬（又は神経弛緩薬）を用いた精神分裂病の治療は、錐体外路徴候、急性失調症、遅発性ジスキネジア、長時正座不能、ふるえ、頻脈、嗜眠状態、錯乱状態、体位性低血圧性、視覚のぶれ、緑内障の出現、口渇、便秘、尿躊躇、性機能障害を含む、多くの副作用を一般的に伴っている。そのような副作用は、たびたび患者を衰弱させ、定められた治療への患者の服薬不履行に著しく寄与する。それらは、また、患者の社会的リハビリテーションを妨げるかもしれない。ニューロキニン１（ＮＫ−１；物質Ｐ）受容体拮抗薬は、タキキニン、特に物質Ｐの過剰または不均衡に係わる多くの生理学的疾患の治療のために開発されている。物質Ｐが関係する症状の例は、不安、抑鬱および精神病のような中枢神経系の疾患を含む（例えば、国際（ＰＣＴ）特許出願番号ＷＯ９５／１６６７９、ＷＯ９５／１８１２４およびＷＯ９５／２３７９８を参照）。一方、ヨーロッパ特許明細書第０２８６９２８号は、酵素プロリル−エンドペプチターゼの阻害剤についての記述があり、その酵素は、物質Ｐのような神経ペプチドを分解し、その酵素阻害剤は、抗精神作用、抗不安作用および抗鬱性作用を持っている。したがって、物質Ｐを分解すること、または好ましいＮＫ−１受容体の拮抗作用のような他のある方法で物質Ｐの作用を縮小させることは、精神分裂症の症状のような精神病の治療に有害であると予想されるであろう。より最近では、国際（ＰＣＴ）特許明細書番号ＷＯ９６／２４３５３（１９９６年８月１５日公開）は、精神障害のより効果的かつ安全な治療が、タキキニン拮抗薬とセロトニン作用薬または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を組み合わせて用いることにより達成されることを示唆している。しかしながら、そのような方法は、セロトニン作用薬またはＳＳＲＩが原因となる副作用がないわけではない。ＮＫ−１受容体拮抗薬は、公開された欧州特許明細書番号０３６０３９０，０３９４９８９，０４２９３６６，０４４３１３２，０４８２５３９，０５１２９０１，０５１２９０２，０５１４２７３，０５１４２７５，０５１７５８９，０５２０５５５，０５２２８０８，０５２８４９５，０５３２４５６，０５３３２８０，０５３６８１７，０５４５４７８，０５７７３９４，０５９０１５２，０５９９５３８，０６１０７９３，０６３４４０２，０６８６６２９，０６９３４８９，０６９４５３５，０６９９６５５，０６９９６７４，０７０７００６，０７０８１０１，０７１４８９１，０７２３９５９，０７３３６３２および０７６６８９３；および国際特許明細書番号９０／０５５２５，９０／０５７２９，９１／０９８４４，９１／１８８９９，９２／０１６８８，９２／０６０７９，９２／１２１５１，９２／１５５８５，９２／１７４４９，９２／２０６６１，９２／２０６７６，９２／２１６７７，９３／００３３０，９３／００３３１，９３／０１１５９，９３／０１１６５，９３／０１１６９，９３／０１１７０，９３／０６０９９，９３／０９１１６，９３／１００７３，９３／１４１１３，９３／１８０２３，９３／１９０６４，９３／２１１５５，９３／２１１８１，９３／２３３８０，９３／２４４６５，９４／０１４０２，９４／０２４６１，９４／０３４２９，９４／０３４４５，９４／０４４９４，９４／０４４９６，９４／０５６２５，９４／０７８４３，９４／１０１６５，９４／１０１６７，９４／１０１６８，９４／１０１７０，９４／１１３６８，９４／１３６３９，９４／１３６６３，９４／１４７６７，９４／１５９０３，９４／１９３２０，９４／１９３２３，９４／２０５００，９４／２６７３５，９４／２６７４０，９４／２９３０９，９５／０２５９５，９５／０４０４０，９５／０４０４２，９５／０６６４５，９５／０７８８６，９５／０７９０８，９５／０８５４９，９５／１１８８０，９５／１４０１７，９５／１５３１１，９５／１６６７９，９５／１７３８２，９５／１８１２４，９５／１８１２９，９５／１９３４４，９５／２０５７５，９５／２１８１９，９６／２２５２５，９５／２３７９８，９５／２６３３８，９５／２８４１８，９５／３０６７４，９５／３０６８７，９６／０５１９３，９６／０５２０３，９６／０６０９４，９６／０７６４９，９６／１０５６２，９６／１６９３９，９６／１８６４３，９６／２０１９７，９６／２１６６１，９６／２９３０４，９６／２９３１７，９６／２９３２６，９６／２９３２８，９６／３１２１４，９６／３２３８５，９６／３７４８９，９７／０１５５３，９７／０１５５４，９７／０３０６６，９７／０８１４４，９７／１４６７１，９７／１７３６２，９７／１８２０６，９７／１９０８４，９７／１９９４２および９７／２１７０２；および英国特許明細書番号２２６６５２９，２２６８９３１，２２６９１７０，２２６９５９０，２２７１７７４，２２９２１４４，２２９３１６８，２２９３１６９および２３０２６８９に記載されている。既存の抗精神病薬治療の欠点を考慮して、精神分裂症の症状に対し新規で、安全で、有効な治療法が必要である。本発明は、精神分裂症の症状の治療のための、日に１回の経口的な薬剤である、ＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用を提供する。従来の抗精神病薬と比較した場合、この種類の化合物は、迅速な作用開始と副作用の側面の軽減を有利に示している。特に、本発明は、精神分裂病の症状の治療のための、日に１回の経口的薬剤における効果的なＮＫ−１受容体拮抗薬の同定手段を提供する。ＮＫ−１受容体拮抗薬について記述された前記の特許明細書は、そのような化合物を同定する確実な方法は提供していない。本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬類の特別な薬理学は、同時の治療を必要としないで、特に、抗精神病薬の同時の治療を必要としないで、精神分裂症の症状の治療を可能にすることである。さらに、本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬類の特別な薬理学は、結果的に迅速な作用開始をもたらす。従って、本発明は、精神分裂病の症状を治療し予防するための経口投与に適した薬剤製造において、経口的に有効な、長期作用性の、（後に定義する）ＣＮＳ −透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用を提供する。本発明は、さらに、精神分裂症の症状の治療か予防用の方法を提供するものであって、その方法は、経口的に有効な、長期作用性の、（後に定義する）ＣＮＳ −透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の有効量をそのような処置の必要な患者に経口投与することからなる。本発明のさらなる局面は、精神分裂症の症状の治療用の経口薬剤組成物を提供することであり、それは、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とともに、経口的に有効な、長期作用性の、下記に定義するＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬からなる薬剤組成物である。既存の抗精神病薬治療で不充分に治療を受けている精神分裂症の症状にある患者集団が存在する。さらに、何人かの患者は、抗精神病薬の副作用を逆に受けているかもしれない。従って、本発明は、抗精神病薬に非反応性の患者か、抗精神病薬に忌避を示す患者に対して、精神分裂症の症状の治療または予防を行うための経口投与に適した薬剤製造において、経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用を提供する。本発明は、さらに、抗精神病薬に非反応性の患者か、抗精神病薬に忌避を示す患者に対して、精神分裂病の症状の治療または予防を行う方法を提供するものであって、その方法は、経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の有効量をそのような処置が必要な患者に経口投与することからなる。経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、精神分裂症の症状の治療において単独で有用だろうと考えられる一方、ＮＫ−１受容体拮抗薬との従来の抗精神病薬の組み合わせが精神分裂症の症状の治療中において増強した効果を提供するかもしれないと認識するであろう。そのような組み合わせが、精神分裂症の症状に対して迅速な作用開始を提供することが期待され、「ニードベース」の処方が可能になる。さらに、そのような組み合わせは、精神病治療用剤の効能を低下させることはなく用いられる、より少量のＣＮＳ剤の服用量を可能にし、それによって、有害な副作用の危険は最小限されるであろう。そのような組み合わせのさらなる利点は、ＮＫ−１受容体拮抗薬の作用により、急性失調症、運動障害、静座不能およびふるえのような抗精神病薬によって生じた有害な副作用を縮小するか防止するであろう。また、本発明のさらなる局面は、精神分裂症の症状を治療または予防するための薬剤製造に対し、ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗精神病薬の使用を提供するものである。本発明は、さらに、精神分裂症の病気を治療または防止する方法を提供し、その方法は、効果的な治療をともに行うことができるＮＫ−１受容体拮抗薬および抗精神病薬をそのような処置を必要とする患者への投与からなる。本発明のさらなる局面は、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体または賦形剤とＮＫ−１受容体拮抗薬および抗精神病薬からなる薬剤組成物を提供することである。ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗精神病薬は、精神分裂病症状を治療または予防するための、同時、個別または連続使用に対する組み合せ調製品として提供してもよいことが認識されるだろう。そのような組み合せ調製品は、例えば一対のパックの形をしているかもしれない。さらに、本発明の別の局面では、精神分裂症の症状を治療または予防するための、同時使用、個別使用または連続使用に対する組み合せ調製品としてのＮＫ− １受容体拮抗薬および抗精神病薬を含む製品が提供される。本発明の組み合わせを用いる場合、ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗精神病薬が同じ薬学的に許容し得る担体中に含まれるため、同時に投与してもよいことが理解されるであろう。それらは、同時に摂取される、従来の経口投与形態のような個別の製薬担体中に含んでいてもよい。その「組み合わせ」という用語には、また、化合物が、個別の投与形態で提供され、順次に投与されるような場合もさす。例えば、抗精神病薬を錠剤として投与してもよいし、それから適正な時間内に、ＮＫ−１受容体拮抗薬を錠剤のような経口投与形態か速く溶解する経口投与形態のいずれかで投与してもよい。「速く溶解する経口製剤」は、患者の舌に置かれたとき、経口投与形態が約１０秒以内に溶けることを意味する。ここで、用語「精神分裂症の症状」は妄想性、混乱性、緊張性、未分化で残存性の精神分裂病、例えば、分裂病様障害、分裂情動性症状、妄想性症状、短期の精神病性症状、分割された精神病性症状、物質誘発性精神病性症状、また別に指定されていない精神病性症状を含んでいる。精神分裂症の症状に一般に関連する他の状態には、（例えば、レッシュナイハン症候群のような）自己有害挙動および自殺行為を含んでいる。ここで用いられる「治療」という用語は、前記症状の治療と、防止または予防的治療との両方に言及する。本発明で用いるための好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許明細書番号０５７７３９４、国際特許明細書番号９５／０８５４９，９５／１８１２４，９５／２３７９８および９６／０５１８１および国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１６３０に記載のクラスの化合物から選択される。そのような化合物の調製は、前述の公報に充分に記載されている。本発明で用いるのに特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、以下のものを含む：２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−３（Ｓ） −（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−４−（３ −（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ） −フェニル−モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；または、薬学的に許容できるその塩。本発明で用いることができるＮＫ−１受容体拮抗薬の調製のための詳しい記載をここに記載の引例に見ることができる。ＮＫ−１受容体拮抗薬との組み合わせで用いる適切な抗精神病薬には、フェノチアジン、チオキサンチン、複素環のジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及び抗精神病薬のインドロンクラスを含んでいる。フェノチアジンの適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンを含んでいる。チオキサンチンの適切な例としては、クロルプロチキセンとチオチキセンを含んでいる。ジベンザゼピンの例は、クロザビンである。ブチロフェノンの例は、ハロベリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。他の抗精神病薬は、ロクサピン、スルピリド及びリスペリドンを含んでいる。ＮＫ−１受容体拮抗薬と組み合わせて用いられる場合の抗精神病薬は、薬学的に許容し得る塩、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシレート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸エステル、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナトゲン酸塩（ｅｎａｔｈａｔｅ）、フルフェナジンデカン酸塩（ｄｅｃａｎｏａｔｅ）、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロクザビンコハク酸塩及びモリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）塩酸塩の形態であってもよい。ペルフェナジン、クロルブロチキセン、クロザビン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、非塩形態で一般に使用されている。ＮＫ−１受容体拮抗薬との組み合わせに使用する抗精神病薬の他の種類は、ドーパミン受容体拮抗薬、特にＤ２、Ｄ３およびＤ４ドーパミン受容体拮抗薬、およびムスカリンのｍｌ受容体アゴニストを含んでいる。Ｄ３ドーパミン受容体拮抗薬の例は、化合物のＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミン受容体拮抗薬の例は、ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリンｍｌ受容体アゴニストの例は、キサノメライン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）である。ＮＫ−１受容体拮抗薬と組み合わせて用いる抗精神病薬の別の種類は、５−ＨＴ_2A受容体拮抗薬であり、その例としては、ＭＤＬ１００９０７とフアナンセリン（ｆａｎａｎｓｅｒｉｎ）が含まれる。また、ＮＫ−１受容体拮抗薬と組み合わせでの使用に、セロトニン・ドーパミン・拮抗薬（ＳＤＡ）があり、それは、５−ＨＴ_2Aとドーパミン受容体拮抗薬活性を併有すると考えられ、例えばオランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）とジペラジドン（ｚｉｐｅｒａｓｉｄｏｎｅ）を含んでいる。本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬の適当な薬学的に許容できる塩は、例えば、化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、燐酸または硫酸のような薬学的に許容できる非毒性酸の溶液と混合することにより形成することのできる酸付加塩を含む。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基を有ずる４級アンモニウム塩も含む。化合物が酸性基、例えばカルボン酸基を有する場合、本発明は、その塩、好ましくは非毒性の薬学的に許容できるその塩、例えば、そのナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩も含む。本発明によるＮＫ−１受容体拮抗薬との組み合わせに使用される抗精神病薬の適切な薬学的に許容し得る塩類は、上記ＮＫ−１受容体拮抗薬の塩類に関して記述された塩類を含んでいる。好ましくは、本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬を含む組成物は、錠剤、ピル、カプセル、ウエハース等のような単位投与形態である。さらに、本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬は、即時製剤用の顆粒または粉末として、体積の決まった溶液または懸濁液として存在することができる。また、本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬は、既製の体積の決まった溶液または懸濁液として存在することができる。好ましい形態は錠剤およびカプセルである。錠剤のような固形組成物の調製のためには、主活性成分を薬学的キャリア、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはガムのような従来の錠剤化成分、および他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化合物または非毒性の薬学的に許容できるその塩の均質混合物を含む固形予備調製組成物を形成する。これらの予備調製組成物が均質であると言う場合、組成物を、錠剤、ピルおよびカプセルのような等しく効果的な単位投与形態に容易に分割し得るように活性成分が組成物中に均一に分散していることを意味する。次に、この固形予備調製組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含む前記種類の単位投与形態に分割する。新規組成物の錠剤またはピルは、被覆または他の方法で配合して、長期作用の利点を提供する投与形態を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは、内部投与および外部投与化合物を含むことができ、後者が前者を包む形態である。２つの成分は、胃内部での分解に抵抗性を示し、内分成分を無傷で十二指脳内を通過させる、または放出遅延させるのに役立つ腸溶性層により分離することができる。そのような脳溶性層または被覆のために種々の材料を用いることができ、そのような材料は多くのポリマー酸、およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。本発明の新規組成物を経口投与のために組み込むことのできる液体形態は、水溶液、適当に風味付けしたシロップ、水性または油性懸濁液、および、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油または大豆油のような食用油との風味付エマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルを含む。水性懸濁液のための適当な分散または懸濁剤は、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンのような合成および天然ガムを含む。本発明の組成物は、従来の技術、例えば、吸収性ウエハーを用いて口腔前庭を通して投与することもできる。経口投与用の錠剤、ピル、カプセルまたはウエハースの形態の組成物が特に好ましい。さらに、本発明は、ＮＫ−１受容体拮抗薬と抗精神病薬からなる薬剤組成物の調製方法を提供する。その方法は、薬学的に許容し得る担体あるいは賦形剤とともに、ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗精神病薬を取り入れることからなる。単一あるいは別々に薬剤組成物のいずれかを組み合わせて投与した場合、ＮＫ −１受容体拮抗薬および抗精神病薬は、所望する効果の発現と一致した割合で存在する。特に、ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗精神病薬の重量割合は、０．００１対１と１０００対１の間が適当であり、特に０．０１対１と１００対１の間が適当であろう。ＮＫ−１受容体拮抗薬の最小投与レベルは、１日当たり約１ｍｇであり、好ましくは、１日に当たり約５ｍｇ、特に好ましくは、１日当たり１０ｍｇである。ＮＫ−１受容体拮抗薬の最大投与レベルは、１日当たり約１０００ｍｇであり、好ましくは、１日当たり約１０００ｍｇ、特に好ましくは、１日当たり約５００ミリグラムである。化合物は、毎日１〜３回、好ましくは１日に１回投与する。抗精神病薬の最小投与レベルは、薬剤の選択に依存して変化するであろうが、ほとんどの有効な化合物は、典型的に１日当たり約０．５ｍｇであり、それほど有効ではない化合物は、１日当たり約２０ｍｇである。抗精神病薬の最大投与レベルは、ほとんどの有効な化合物は、概して１日当たり約３０ｍｇであり、それほど有効ではない化合物は、１日当たり約２００ｍｇである。化合物は、毎日１〜３回、好ましくは１日に１回投与する。精神分裂症の症状を治療または予防するために必要とされるＮＫ−１受容体拮抗薬量は、特定の化合物または選択された化合物によるだけでなく、投与の経路、治療されている状態の性質および患者の年齢や状態で変わり、また、患者の医師か薬剤師の判断に最終的によるであろうということが認識されるだろう。組み合わせて使用された場合、精神分裂病の症状を治療または予防するための使用に要求されるＮＫ−１受容体拮抗薬および抗精神病薬の投与量は、特定の化合物または選択された組成物だけでなく、投与の経路、治療されている状態の性質および患者の年齢や状態に応じて変わり、最終的に患者の医者または薬剤師の判断によるものであろうということを認識するであろう。国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１６３０に記載された本発明に使用する２つの化合物は、以下の方法によって調製することができるであろう。調製１（２Ｓ）−１−ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３ −オンジクロロメタン（７５ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（２０．８０ｍｌ，２２．９０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中に塩化オキサリル（１３．９５ｍｌ，２０．３０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を含む冷却（−７０℃）溶液に滴下した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌し、次にジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３ −ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（欧州特許明細書番号０５２８４９５−Ａに記載の方法により調製；３６．９１ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で２０分間攪拌し、次に−３０℃まで暖めた。混合物を−５０℃に冷却し、トリメチルアミン（５５．９５ｍｌ，４０．４５ｇ，４００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃まで暖め、氷冷ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈した。混合物を氷冷クエン酸水溶液（５％，２×３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を黄色油状物（４２．３ｇ）として得、それをさらに精製することなく直ちに用いた。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５〜７．３（５Ｈ，ｍ），５．８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４（１Ｈ，ｍ），２．６（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），および１．５４（９Ｈ，ｓ）調製２（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルポニル−３−ヒドロキシ−３−（２−メチレン−３−フェノキシプロピル）−２−フェニルピペリジンＴＨＦ中に３−（クロロマグネシオ）−２−（フェニルメチル）−１−プロペンを含む溶液（０．９１Ｍ，３ｍｌ）（Ｌｏｕｗら著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第４８巻，６０８７頁〜６１０４頁，１９９２年，３−クロロ−２−（フェニルメチル）−１−プロペン２．７４ｍｍｏｌから調製）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中に（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −２−フェニルピペリジン−３−オン（調製１）を含む溶液にゆっくり添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（１００：０から８０：２０に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３５〜７．２（６Ｈ，ｍ），６．９〜６．８８（３Ｈ，ｍ），５．４（１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．６６および２．５９（２Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），および１．３６（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４２４（Ｍ＋１）調製３（５Ｒ，６Ｓ）−３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンＴＨＦ（２０ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −３−ヒドロキシ−３−（２−メチレン−３−フェノキシプロピル）−２−フェニルピペリジン（調製２，１．５３ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を含む冷却（−８０ ℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１．４５ｍｌ，３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ，７．２４ｍｌ，３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温め、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素を吹き込むことにより脱気し、還流下に１６時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さを酢酸エチルと２Ｍ水酸化ナトリウムとに分けた。有機相を飽和ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、シリカゲルを含むカラム上のクロマトグラフィー（酢酸エチルの割合を０％から５％に増加させて含むヘキサンで溶離）により精製した。フラクションを蒸発させて（６Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アサ−スピロ［４．５］デカンを得た。¹ ＨＮＭＲ（３６ＯＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２〜７．２１（３Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．４８Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．９３Ｈｚ），２．５（１Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｍ），および１．４６（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３２９（Ｍ＋２Ｈ−^tＢＵＯＣＯ）調製４（５Ｒ，６Ｓ）−３−ケト−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中に（５Ｒ，６Ｓ）−３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製３；０．６６５ｇ）を含む冷却（−８０℃）溶液に、オゾンと酸素との混合物を４５分間吹き込んだ。溶液を窒素でパージした後、硫化ジメチル（０．５ｍｌ）を添加し、次に、窒素雰囲気下に室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残さを酢酸エチルと水とに分けた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させ、残さをシリカゲルを含むカラム上のクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチルの割合を０％から１０％に増加させて含むヘキサンで溶離）した。フラクションを蒸発させて表記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．３７〜７．２６（３Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｓ），４．１５および４．０９（２Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．０Ｈｚ），２．７４および２．４８（２Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．６３（２Ｈ，ｍ），および１．４４（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３３２（Ｍ＋１）調製５（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリフルオロメチルスルホニロキシ−６−フェニル−１− オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク− ３−エンＴＨＦ中に１Ｍナトリウムヘキサメチルジシラジド（０．３８ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を含む冷却（−８０℃）溶液に、ＴＨＦ（３ｍｌ）中に（５Ｒ，６Ｓ）−３−ケト−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製４；０．１０５ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）を含む溶液を流加した。溶液を−８０℃で１時間攪拌し、次に、ＴＨＦ（３ｍｌ）中に２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］− ５−クロロピリジン（０．１６３ｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。溶液を−８０℃で３０分間攪拌し、次に室温で３０分間攪拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルの添加によりクエンチした。乾燥（ＭｇＳＯ₄）した有機相をシリカゲルを含むカラム上のクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチルの割合を０％から５％に増加させて含むヘキサンで溶離）した。フラクションを蒸発させて表記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３〜７．２２（３Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｓ），４．５６および４．２６（２Ｈ，ＡＢｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．９７Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，４．２２Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．２８〜２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．７６（２Ｈ，ｍ），および１．３７（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４６４（Ｍ＋１）調製６（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エンＴＨＦ（１０ｍｌ）中に（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリフルオロメチルスルホニロキシ−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デク−３−エン（調製５；０．４８２ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．２６４ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）、炭酸リチウム（０．０７６ｇ）およびヘキサメチルジスタンナン（０．９６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を含む脱気した溶液に、トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０６ｇ）を添加した。溶液を脱気し、次に窒素雰囲気下に６０℃で５時間加熱した。水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、乾燥した有機相をシリカゲルを含むカラム上のクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチルの割合を０％から５％に増加させて含むヘキサンで溶離）した。フラクションを蒸発させて表記化合物を結晶性固形物として得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１〜７．０（３Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，Ｓ），４．４８および４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１６，１３．４Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．５Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．１９（９Ｈ，ｓ），および０．０（６Ｈ，ｓ）調製７（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オールＯ−トリメチルシリルプロパルギルアルコール（２４．５１ｍｌ，２０．４７ｇ，１６０ｍｌ）を、臭化エチルマグネシウムの冷却（−１０℃）溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１６０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。混合物を０℃で２０分間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。混合物を−１０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オン（調製１；４２．３ｇ）を含む溶液を３０分間かかって滴下した。（内部温度−５℃未満）。混合物を室温で１４時間攪拌し、水（３００ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。併せた有機フラクションをブライン（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さを酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，１６０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、水（３００ｍｌ）を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出し、併せた有機フラクションを水（３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させて粗い表記化合物をオレンジ色油状物（４５ｇ）として得た。粗い物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（９０：１０から２５：７５に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を琥珀色油状物（３２．２ｇ）として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５３〜７．５５（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．３５（３Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），３．９９〜４．０３（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７７〜２．８１（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１２〜２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９１〜１．９９（２Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８３（１Ｈ，ｍ），および１．３９（９Ｈ，ｓ）調製８２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールクロロホルム（２８０ｍｌ）中に４−トリフルオロメトキシフェノール（３５．６ｇ，０．２ｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に、クロロホルム（５０ｍｌ）中に臭素（３２ｇ，０．２ｍｏｌ）を含む溶液を滴下した。溶液を０℃で１時間攪拌し、室温で２時間攪拌した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）を添加し、有機相をさらに水（４００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を除去し、残さを減圧下に蒸留することにより精製して表記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），および５．５３（１Ｈ，ｓ）調製９２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（調製８；５ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化ベンジル（３．５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を周囲温度で１５時間攪拌した。反応液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）中に抽出した。併せた有機フラクションを水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下に蒸発させた。シリカ上でヘキサン中の２％および５％酢酸エチルで溶離することにより精製して表記化合物を透明油状物（６．７ｇ，９６％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．４７（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ），および７．７５（６Ｈ，ｍ）調製１０Ｚ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール鉛（リンドラ−触媒、２ｇ）で毒した炭酸カルシウム上パラジウムを、酢酸エチル（３００ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ３−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール（調製７；３２ｇ，９６．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を水素雰囲気（１気圧）下に４時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を油状物（３２ｇ，１００％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５〜７．２５（３Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｓ），２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９２〜１．７８（３Ｈ，ｍ），および１．３２（９Ｈ，ｓ）ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３３４（Ｍ＋１）調製１１（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エンＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１８．２ｍｌ，１１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７００ｍｌ）中にＺ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール（調製１０；３２ｇ，９６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３０．２ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を含む溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し次に室温で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（９５：５から８０：２０に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を無色固形物(２３．４ｇ，７７％)として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４ＨＺ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４ＨＺ），６．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，２．０Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，２．０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，Ｓ），４．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１，２．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１，２．０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｍ），および１．３７（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３１６（Ｍ＋１）調製１２２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン臭化ベンジル（６６．１７ｍｌ，９５．３５ｇ，０．５６ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）中に４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（９０．２６ｇ，０．５１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０．９７ｇ，１．２ｍｏｌ）を含む混合物に添加し、混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を水（１．５１）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。併せた有機フラクションを炭酸ナトリウム水溶液（飽和，５００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を無色固形物（１３３．５ｇ，９９％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３９（５Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），および５．０５（２Ｈ，ｓ）調製１３２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼンクロロホルム中のヨウ素（７１．９６ｇ，０．２８ｍｏｌ）を、ジクロロメタン中に２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（調製１２，７３．０６ｇ，０．２７ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸銀（７１．５７ｇ，０．３２ｍｏｌ）を含む混合物に滴下し、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，２×ｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチルで溶離することにより精製して表記化合物を、１１％の未反応２ −ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼンを含む無色油状物（１０８．０３ｇ）として得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４０（５Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），および５．１４（２Ｈ，ｓ）調製１４（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デタ−３−エントルエン（２５ｍｌ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン（調製６；６．４３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１６３ｇ）、ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール（調製９；７．７ｍｍｏｌ）を脱気してから、トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．３７ｇ）を添加した。溶液を完全に脱気してから、１１０℃で１４時間加熱した。溶液を水と酢酸エチルとに分け、乾燥した有機相をシリカゲルを含むカラム上のクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチルの割合を０％から４％に増加させて含むヘキサンで溶離）して表記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３３（９Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．ＩＨｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｓ），５．１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３８（５Ｈ，ｍ）調製１５（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン（調製１４）（３．８８ｇ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）に溶解させた。炭素上水酸化パラジウム（１．００ｇ）を添加し、懸濁液を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に７２時間振とうした。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上の中圧クロマトグラフィーに付して、ヘキサン／酢酸エチル（７５：２５）で溶離することにより精製して（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５ −（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（１９１ｍｇ）：¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３ＨＺ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．８７〜１．５８（４Ｈ，ｍ）；および１．５０（９Ｈ，ｓ）および（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ −５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（２．３ｇ）：¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ），および７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）を得た。調製１６（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（調製１３，２１．８ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）、（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン（調製１１，７．０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６．１８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（９．３５ｇ，０．２２ｍｏｌ）および蟻酸カリウム（５．６４ｇ，６７．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を耐火石材弁で脱気（５×）した。酢酸パラジウム（４９１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を耐火石材弁で脱気（５×）した。混合物を６０℃で１５時間攪拌し、次に、２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（調製１３，４．３２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、蟻酸カリウム（２．７８ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をさらに添加した。混合物を６０℃で２２時間攪拌し、冷却し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、水（６００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。併せた有機フラクションをブライン（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／ジクロロメタン（７５：２５から０：１００に増加）で溶離し、続いてジクロロメタン／酢酸エチル（９５：５）で溶離することにより精製して表記化合物（９．４２ｇ，７３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４０〜７．２０（８Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｍ），および１．４２（９Ｈ，ｓ）調製１７（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン炭素上パラジウム（１０％，０．５９ｇ）を、メタノール−水（９９：１，２００ｍｌ）中に（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１６，６．１０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に７２時間攪拌した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／酢酸エチル（９９：１から９０：１０に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．５８（４Ｈ，ｍ），および１．５０（９Ｈ，ｓ）調製１８（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１５）（２９０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、炭酸銀（１７９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次に（１−ヨードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィド（ＣｏｈｅｎＴ．およびＭａｔｚＪ．Ｒ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０年，第１０２巻，６９０２頁）（１８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を室温で１分間かかって添加した。混合物を５５℃で４時間攪拌し、次に炭酸銀のさらなる部分（１７９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および（１−ヨードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィド（１８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃でさらに３時間攪拌し、冷却し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（９０：１０から８０：２０に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物（１２０ｍｇ，３２％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５５〜７．４４（４Ｈ，ｍ），７．３６〜７．２３（７Ｈ，ｍ），７．１３〜７．０２（２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０３〜３．９２（１Ｈ，ｍ），３．６７〜３．４９（２Ｈ，ｍ），２．９４〜２．７９（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．９Ｈｚ），２．１５〜２．０１（２Ｈ，ｍ），１．７６〜１．５９（３Ｈ，ｍ），１．５３〜１．４５（４Ｈ，ｍ），および１．３６（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）６４２（Ｍ＋１）調製１９（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン調製１８の方法に従って（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５− （トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１７）から調製した。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５７（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６〜７．１９（７Ｈ，ｍ），７．１６〜７．０６（２Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１３（１Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８０〜３．６０（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７．９ＨＺ），２．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３，４．６Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，９．８Ｈｚ），１．７５〜１．３８（７Ｈ，ｍ），および１．４４（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）６４２（Ｍ＋１）調製２０（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニル）アザ−スピロ［４．５］デカンナフタレン（１２０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、新しく切断した金属リチウム（７．０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で２０分間超音波処理してリチウムナフタレニドの暗緑色溶液を生成した。この溶液を−７８℃に冷却し、次にＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１８）（１２０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を１分間かかって添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次に水（５ｍｌ）およびエーテル（１０ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層をエーテル（１０ｍｌ）で抽出した。併せた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（９０；１０から８０：２０に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物（５８．６ｍｇ，５９％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ³）δ７．５８〜７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３６〜７．１７（４Ｈ，ｍ），７．１０〜７．０１（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０５〜３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７６〜３．５５（３Ｈ，ｍ），２．９２〜２．７９（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ），２．１８〜２．０６（２Ｈ，ｍ），１．８０〜１．６７（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），および０．８６〜０．７３（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５３４（Ｍ＋１）調製２１（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンナフタレン（１２０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、新しく切断した金属リチウム（７．０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物を室温で２０分間超音波処理してリチウムナフタレニドの暗緑色溶液を生成した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中に（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）− ３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１９，１３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下に−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中にリチウムナフタレニドを含む溶液を、濃い緑色が消えなくなるまで滴下した。次に反応混合物を１分間攪拌し、水（５ｍｌ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。エーテル（１０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水相をエーテルのさらなる部分（１０ｍｌ）で抽出し、併せた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物（８７ｍｇ，７８％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５９（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７〜７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１１〜７．０３（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２９〜４．２１（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８３〜３．６８（３Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３，４．１Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７．２Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，５．２Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，９．９Ｈｚ），１．８０〜１．６３（３Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），および０．８２〜０．７６（４Ｈ，ｍ）.ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５３４（Ｍ＋１）化合物Ａ（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル −１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製２０，４９２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に攪拌下に滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）でｐＨを１０．０に調節し、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／メタノール／アンモニア（水溶液）（９６：４：０．４から９４：６：０．６に増加）で溶離することにより精製した。残さをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷中で冷却し塩化水素エーテル溶液（１Ｍ，１．８ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で５分間攪拌し、次に、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをエーテル（２０ｍｌ）／エタノール（０．５ｍｌ）から結晶化し、固形物を集め、減圧下に乾燥して表記化合物を無色固形物（３５４ｍｇ，８９％）として得た。融点：２１４〜２１６℃ 。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．５９（２Ｈ，ｍ），７．５２（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４３（１Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），２．２９〜１．７８（６Ｈ，ｍ），０．８０（２Ｈ，ｍ），および０．６６（２Ｈ，ｍ）.ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４３４（Ｍ＋１）。実測値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，５．５１；Ｎ，３．０８：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₃ＮＯ₃．ＨＣｌとしての必要値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，５．７９；Ｎ，２．９８％化合物Ｂ（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン化合物Ａについて用いた方法により調製２１の化合物から調製した。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５０〜７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３６〜７．２６（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６２〜３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４．２Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，２．８Ｈｚ），２．３０〜１．９３（４Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．７１〜１．４９（３Ｈ，ｍ），０．７６〜０．６５（２Ｈ，ｍ），および０．６５〜０．５４（２Ｈ，ｍ）.ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４３４（Ｍ＋１）本発明で用いられるさらなる化合物およびそのジアステレオマーは以下の方法により調製することができる：説明１２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）べンズアルデヒド炭酸銀（１．２ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中に２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）および（１−ヨードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィド（ＣｏｈｅｎＴ．およびＭａｔｚＪ．Ｒ．著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０年，第１０２巻，６９０２頁）（１．２ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を４０℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し濾過し、酢酸エチルで充分に洗った。混合物を水酸化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（９５：５）で溶離することにより精製して表記化合物を黄色油状物（１９１ｍｇ，２７％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５１〜１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４４〜１．４８（２Ｈ，ｍ），７．２５〜７．３５（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），および１０．２６（１Ｈ，ｓ）説明２２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド新しく切断した金属リチウム（９７ｍｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中にナフタレン（１．７７ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を室温で３０分間超音波処理して、リチウムナフタレニドの暗緑色溶液を生成した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−（１−フェニルチオシクロプロプー１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説明１，９６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）にリチウムナフタレニドを含む溶液を、濃い緑色が消えなくなるまで滴下した。次に、反応液を５分間攪拌し、水（６ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（８０：２０）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物（４ｍｇ，６％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８６（４Ｈ，ｍ），３．８２〜３．９（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），および１０．３６（１Ｈ，ｓ）説明３２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール硝酸鉄（ＩＩＩ）九水和物（１．９７ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中に４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２ｇ，１１．２４ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を還流下に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させ、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上の短いカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／ＥｔＯＡＣ（７０：３０）で溶離することにより精製して表記化合物を黄色油状物として（２．２５ｇ，８９％）得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０．５３（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ），および７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）説明４２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ニトロベンゼン説明１の方法に従って説明３の化合物から調製した。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５０〜７．２４（６Ｈ，ｍ），１．５７〜１．５３（２Ｈ，ｍ），および１．４４〜１．４０（２Ｈ，ｍ）説明５２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン説明２の方法に従って説明４の化合物から調製した。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（１Ｈ，ｍ），および０．７９（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２３４（Ｍ＋１）説明６２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン鉄粉末（１３．５ｇ，２４１ｍｍｏｌ）を、水（３００ｍＬ）および酢酸（７５ｍＬ）中に２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ニトロベンゼン（説明４，１１．２７ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に添加し、混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、エーテルで洗った。濾液をエーテルで抽出し、併せた有機フラクションを水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（９０：１０から８０：２０に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を黄色固形物（８ｇ，７８％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３４〜７．２３（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ），６．６０〜６．５６（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４９〜１．４６（２Ｈ，ｍ），および１．３９〜１．３５（２Ｈ，ｍ）説明７２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン説明２の方法に従って説明６の化合物から調製した。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（１Ｈ，ｍ），および０．７９（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２３４（Ｍ＋１）説明８２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン水（１０ｍＬ）中に亜硝酸ナトリウム（３．５５ｇ，５１ｍｍｏｌ）を含む氷冷溶液を、塩酸水溶液（５Ｍ，３００ｍＬ）中に２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン（説明７，４．８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に、内部温度を０℃に維持しつつ、攪拌下に滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に水（１０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（８．５５ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）を、内部温度を０℃に維持しつつ、滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、室温まで暖め、窒素発生が停止するまで攪拌した。混合物をエーテルで抽出し、有機フラクションをチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（９８：２から９５：５に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物（６．２３ｇ，８８％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｍ），および０．８３（４Ｈ，ｍ）説明９２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドトルエン（２．５ｍＬ）中に２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（説明８，０．３４４ｇ，１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、窒素を吹き込むことにより１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）を添加し、混合物を窒素を吹き込むことによりさらに５分間脱気し、次に一酸化炭素を１０分間混合物に吹き込んだ。混合物を５０℃に暖め、トルエン（５ｍＬ）中に水素化トリブチル錫（０．３ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、一酸化炭素を吹き込みつつ、シリンジポンプを通して２ｍＬ／時間の割合で添加した。混合物を冷却し、エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、フッ化カリウム水溶液（５０％）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（８０：２０）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８６（４Ｈ，ｍ），３．８２〜３．９（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），および１０．３６（１Ｈ，ｓ）説明１０（±）−（２ＲＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オンジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３２．０ｍＬ，３５．３ｇ，０．４５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中に塩化オキサリル（１８．７ｍＬ，２７．５ｇ，０．２２ｍｏｌ）を含む冷却（−７０℃）溶液に滴下した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌し、次にジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（欧州特許明細書番号０５２８４９５−Ａに記載の方法により調製；５０ｇ，０．１８ｍｏｌ）を滴下した。混合物を− ７０℃で１時間攪拌し、次にトリメチルアミン（１２５．８ｍＬ，９１．３ｇ，０．９ｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、水（２５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、２５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機フラクションをブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離することにより精製して表記化合物を黄色油状物（４５．０ｇ，９１％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５〜７．３（５Ｈ，ｍ），５．８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４（１Ｈ，ｍ），２．６（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），および１．５４（９Ｈ，ｓ）説明１１（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２ −フェニルピペリジン−３−アミン水（１５０ｍＬ）中にヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｇ，０．２４ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５５．６７ｇ，０．４１ｍｏｌ）を含む溶液を、エタノール（３００ｍＬ）中に（±）−（２ＲＳ）−１ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オン（説明１０，４５ｇ，０．１６ｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機フラクションをブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをエタノール（４００ｍＬ）に溶解し、ラニーニッケル（５０ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下に一晩振とうし、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（１００：０から８５：１５に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物（１０．９ｇ，２４％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３０（３Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），１．９０〜１．６４（４Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），および１．２６（２Ｈ，ｂｒｓ）化合物Ｃ（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン二塩酸塩２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説明９，５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（５ｍＬ）中の（±） −（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−３−アミン（説明１１，５８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、クエン酸（８９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および３Å分子ふるいに添加し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。ホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を塩酸水溶液（０．１Ｍ，２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃ に冷却し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、酢酸エチルを添加した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、２×２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（水溶液）（９６：４：０．４）で溶離することにより精製した。残さをエタノール（２ｍＬ）に溶解し、氷中で冷却し、塩化水素エーテル溶液（１Ｍ，０．２４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残さをエタノールから再結晶して表記化合物を無色固形物（２０ｍｇ、２０％）として得た。融点：１６９〜１７１℃。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．６４（１Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５４（３Ｈ，ｍ），および７．６７（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４０７（Ｍ＋１）本発明で用いられる特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、性能のあるＮＫ− １受容体拮抗薬である化合物、すなわち、１０ｎＭ未満、望ましくは２ｎＭ未満、好ましくは１ｎＭ未満のＮＫ−１受容体親和性（ＩＣ₅₀）を有する化合物である。本発明で用いられるクラスの経口活性で長期間活性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、以下のアッセイを組み合わせて用いることにより特定される：アッセイ１：ＮＫ−１受容体結合Ｃａｓｃｉｅｒｉら著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９２年，第４２巻，４５８頁に記載のアッセイ条件を変形して用いてヒトＮＫ− １受容体を発現する無傷チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてＮＫ−１受容体結合アッセイを行う。典型的には、受容体は、細胞当たり３×１０⁵ 個の受容体の水準で発現される。細胞は、単層培養で培養され、酵素非含有分離溶液（ＳｐｅｃｉａｌｉｔｙＭｅｄｉａＩｎｃ．製）を用いてプレートから分離され、アッセイで用いる前に洗う。¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ⁸−物質Ｐ（０．１ｎＭ，２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ製）を、試験化合物（ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ５μｌ中に溶解）の存在または不存在下に５×１０⁴ＣＨＯ細胞と共にインキュベートする。リガンド結合は、５ｍＭＭｎＣｌ₂、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．０２％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社製）、５０μｇ／ｍｌキモスタチン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ製）、０．１ｎＭフッ化フェニルメチルスルホニル、２μｇ／ｍｌペプスタチン、２μｇ／ｍｌロイペプシンおよび２．８μｇ／ｍｌフロイルサッカリンを含む、ｐＨ７．５の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ０．２５ｍｌ中で行う。平衡が達成されるまで（＞４０分）、室温でインキュベーションを行い、Ｔｏｍｔｅｋ９６ウエルハーベスターを用いて、０．１％ポリエチレンイミン中に予め浸しておいたＧＦ／Ｃフィルターで濾過することにより受容体−リガンド複合体を収穫する。過剰の物質Ｐ（１μＭ）を用いて非特異的結合を測定すると、全結合の１０％未満が示される。アッセイ２：ジャービル足タッピング本発明で用いられるＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、不安誘起剤（例えば、ペンタガストリン）により、もしくは、ＧＲ７３６３２のようなＮＫ−１受容体作用薬の中枢注入により誘発される、または足衝撃のような不快な刺激により、もしくは、単一ハウス閉込により引き起こされるジャービルにおける足タッピングを抑制する性能により、Ｒｕｐｎｉａｋ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４年，第２６５巻，１７９頁の方法に基づいて、特定することができる。雄または雌のモンゴリアンジャービル（３５〜７０ｇ）を、イソフルラン／酸素混合物の吸入により麻酔して、試験化合物またはビヒクルを静脈内注入体積５ｍｌ／ｋｇで投与するように頚静脈を露出させる。また、試験化合物は経口または皮下あるいは腹腔内経路で投与することができる。次に、頭骨を露出させるために頭部の中心線において皮膚切開を行う。不安誘起剤（例えば、ペンタガストリン）または選択的ＮＫ−１受容体作用薬（例えば、ＧＲ７３６３２（ｄＡｌａ［_L−Ｐｒｏ⁹，Ｍｅ−Ｌｅｕ¹⁰］−物質Ｐ−（７−１１））を、ブレグマ下４．５ｍｍの深さまでカフ付２７ゲージ針を垂直に挿入することにより脳室内に直接注入する（例えば、試験物質により、皮内静脈５μｌ中３ｐｍｏｌ）。頭部切開を閉じ、透明パースペックス観察箱（２５ｃｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ）において麻酔から回復させる。次に後足のタッピングの時間および／または強度を、約５分間連続的に記録する。また、試験化合物が、足衝撃または単一閉込のような不快な刺激により引き起こされる足タッピングを抑制する性能を、同様の定量試験を用いて研究することができる。アッセイ３：シロイタチ嘔吐個々に閉じ込めた雄シロイタチ（１．０〜２．５ｋｇ）に、試験化合物と一緒に強制餌を経口で与える。１０分後、約１００ｇの缶詰キャットフードを与える。経口投与から６０分後、シスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を、短時間のハロタン麻酔下に挿入された頚静脈カテーテルを介して静脈内投与する。次に、カテーテルを除去し、頚静脈をつなぎ、皮膚切開を閉じる。シロイタチは麻酔から迅速に回復し、１０〜２０分で動き回る。麻酔からの回復中、およびシスプラチン注入から４時間の間、動物を連続的に観察し、その時間後、動物を人道的に殺す。シスプラチン投与後４時間中において起こる吐き気および嘔吐の数を、熟練観察者により記録する。アッセイ４：分離誘発発声雄および雌のモルモットの子供を、研究時間中、母親および同腹子と共に家族群で閉じ込める。子供が２週齢になり離食した後，実験を始める。実験開始前、子供を、母親分離に続く激しい発声反応が再生されることを確認するためにスクリーニングする。子供を個々に、ホーム籠から物理的に単離された室内の観察籠（５５ｃｍ×３９ｃｍ×１９ｃｍ）に１５分間入れ、このベースライン期間中の発声時間を記録する。５分より長く発声する動物のみを、薬剤チャレンジ研究に用いる（入手される子供の約５０％がこの基準に達することができない）。試験の日に、各子供は、試験化合物またはビヒクルを経口投与または皮下または腹腔内投与され、次に、直ちに母親および兄弟と共にホーム籠に３０〜６０分間（試験化合物の経口薬物動態に依存して、経口投与後４時間まで）戻してから、前述のように１５分間、集団から単離する。薬剤治療日における発声時間を、各動物の予備処理ベースライン値の百分率として表す。同じ被検体を、週１回で６週間まで再試験する。６〜８匹の動物は、各試験化合物を各試験投与量で受け取る。ここで用いられる「ＣＮＳ−透過性」という用語は、以下に定義されるジャービルにおけるＮＫ−１受容体拮抗薬誘発足タッピングを抑制することのできるＮＫ−１受容体拮抗薬を意味する。本質的に、麻酔下にＮＫ−１受容体作用薬ＧＲ７３６３２（ｄＡｌａ［_L−Ｐｒｏ⁹，Ｍｅ−Ｌｅｕ¹⁰］−物質Ｐ−（７−１１））を脳室に直接注入することによりジェービルにおいて誘発される後足のタッピングは、ＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬をＧＲ７３６３２チャレンジの直前に静脈内投与すると抑制され、麻酔からの回復に続いて５分間の後足のタッピングはＩＤ₅₀≦３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ⁵⁰≦１ｍｇ／ｋｇにより抑制される。別の方法において、ＧＲ７３６３２チャレンジの１時間前にＮＫ−１受容体拮抗薬を経口投与し、麻酔からの回復に続いて５分間の足タッピングはＩＤ₅₀≦３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇにより抑制される。本発明において用いられるＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、以下に定義するモルモットの子供による分離誘発発声の弱化にも有効である。本質的に、母親および同腹子からの分離により誘発されるモルモットの子供における発声反応は、単離３０分前にＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬を皮下投与すると弱化され、単離の最初の１５分中の発声はＩＤ₅₀≦２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇ、特にＩＤ₅₀≦５ｍｇ／ｋｇにより弱化される。別の方法において、ＮＫ−１受容体拮抗薬は単離４時間前に経口投与され、単離の最初の１５分中の発声はＩＤ₅₀≦２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇ、特にＩＤ₅₀≦５ｍｇ／ｋｇにより弱化される。本発明で用いられるＮＫ₁拮抗薬の好適な一連の選択を以下に示す：（ｉ）放射性リガンド結合研究（アッセイ１）におけるヒトＮＫ₁受容体についての親和性の決定；ＩＤ₅₀≦１０ｎＭ、好ましくはＩＤ₅₀≦２ｎＭ、特にＩＤ₅₀ ≦１ｎＭの化合物を選択する。（ｉｉ）ＮＫ₁作用薬の中枢注入（アッセイ２）により誘発されるジャービルの足タッピングを抑制する性能により化合物がＣＮＳを透過する性能を決める；中枢ＮＫ₁作用薬チャレンジの直前に投与する場合は、静脈内ＩＤ₅₀≦３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは静脈内ＩＤ₅₀≦１ｍｇ／ｋｇ、またはチャレンジ１時間前には経口ＩＤ₅₀≦３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは経口ＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇで足タッピングを抑制する化合物を選択する。 (ｉｉｉ)中枢ＮＫ₁作用薬チャレンジ２４時間前での静脈内投与後のジャービル足タッピングアッセイにおける化合物の作用の中枢継続時間を決定する；前期工程（ｉｉ）で決めたＩＤ₅₀と比べて２５倍以下の性能損失を示す化合物を選択するが、２４時間の予備処理後は静脈内ＩＤ₅₀ ≦１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは静脈内≦５ｍｇ／ｋｇである。（ｉｖ）薬物動態分析、すなわち経口投与後のジャービル足タッピングアッセイの活性によりおよび／またはシロイタチにおけるシスプラチン誘発嘔吐（アッセイ３）を抑制する性能により化合物の経口生物学的利用性を決める；経口ＩＤ₉₀ ≦３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは経口ＩＤ₉₀≦１ｍｇ／ｋｇの化合物を選択する。本発明において用いられる特に好ましい化合物は、工程（ｉ）〜（ｉｖ）を用いて、その後に工程（ｖ）を行うことにより特定される：（ｖ）従来の抗精神病薬に感受性であるアッセイの化合物の活性（モルモットの子供における窮迫発声の抑制）（アッセイ４）を決める；ＩＤ₅₀≦２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇの化合物を選択する。本発明で用いられるさらに好ましい化合物は、さらに、非特異的タンパク結合を示すようにヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の存在下にインキュベートしたときに親和性において５倍以下のシフトを示す工程（ｉ）のＮＫ−１受容体結合基準を満たす化合物から選択することができる。本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬の一例は化合物２−（Ｒ）−（１− （Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−モルホリンであり、その調製は国際特許明細書番号ＷＯ９５／１６６７９に記載されている。前述のアッセイにおいて、この化合物は以下の活性を有する：ヒトＮＫ−１受容体結合：ＩＤ₅₀＝0.1nM ジャービル足タッピング（５分間）：静脈内ＩＤ₅₀＝0.36mg/kg ジャービル足タッピング（２４時間）：静脈内ＩＤ₅₀＝0.33mg/kg シロイタチ嘔吐：経口ＩＤ₉₀＜3mg/kg モルモット発声：経口ＩＤ₅₀＝0.73mg/kg （４時間予備処理）以下の実施例は、本発明による薬剤組成物を説明する。実施例１ＮＫ−１拮抗薬５０〜３００ｍｇを含む錠剤量 mg ＮＫ−１拮抗薬 50.0 100.0 300.0 微結晶性セルロース 80.0 80.0 80.0 変性植物コーンスターチ 80.0 80.0 80.0 ラクトース 189.5 139.5 139.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 活性成分、セルロース、ラクトースおよび一部のコーンスターチを混合し、１０％コーンスターチペーストを用いて造粒する。得られる粒子をふるいにかけ、乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次に、得られる粒子を、錠剤当たり５０ｍｇ、１００ｍｇおよび３００ｍｇのＮＫ−１受容体拮抗薬を含む錠剤になるように圧縮する。ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗精神病薬の組み合わせからなる薬剤組成物は、個別の有効成分で調製してもよく、また、１つの組成物中に有効成分を組み合わせて調製していてもよい。そのような組み合わせの調製において、ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗精神病薬の割合は、有効成分の選択に依存するだろう。実施例２ＮＫ−１拮抗薬５０−３００ｍｇとハロペリドール５−１０ｍｇを含む錠剤量 mg ＮＫ−１拮抗薬 50.0 50.0 100.0 100.0 300.0 300.0 ハロペリドール 5.0 10.0 5.0 10.0 5.0 10.0 微晶質のセルロース 80.0 80.0 80.0 80.0 80.0 80.0 加工食品コーンスターチ 80.0 80.0 80.0 80.0 80.0 80.0 ラクトース 184.5 179.5 134.5 129.5 134.5 129.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5実施例３ＮＫ−１拮抗薬５０−３００ｍｇおよびクロールプロマジン塩酸塩２５ｍｇを含む錠剤量 mg ＮＫ−１拮抗薬 50.0 100.0 300.0 クロルプロマジン塩酸塩 25.0 25.0 25.0 微晶質のセルロース 80.0 80.0 80.0 加工食品コーンスターチ 80.0 80.0 80.0 ラクトース 164.5 114.5 114.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 有効成分、セルロース、ラクトースおよびコーンスターチの一部を混合し、その後１０％のコーンスターチ・ペーストで造粒した。得られた顆粒をふるいにかけ、乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドした。得られた顆粒を加圧して、１錠剤当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇのＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬を含む錠剤にした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/5386 Ａ６１Ｋ 31/5386 31/661 31/661 Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 211/56 Ｃ０７Ｄ 211/56 // Ｃ０７Ｄ 401/06 401/06 491/107 491/107 (31)優先権主張番号９７１３７１５．２ (32)優先日平成９年６月27日(1997．6．27) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９７１６４９１．７ (32)優先日平成９年８月４日(1997．8．4) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９７２１１９１．６ (32)優先日平成９年10月７日(1997．10．7) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者カーテイス，ネイル・ロイイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者エリオツト，ジエイソン・マシユーイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ハリソン，テイモシーイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ハリングワース，グレゴリー・ジヨンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ジヤクソン，フイリツプ・ステイーブンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者クラゴウスキー，ヤヌス・ヨセフイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ルプニヤツク，ナデイア・メラニイイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者スオード，アイリーン・メリーイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者スウエイン，クリストフアー・ジヨンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ウイリアムズ，ブライアン・ジヨンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．精神分裂症状を治療または予防するための経口投与に適した薬剤製造に対する、経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−ｌ受容体拮抗薬の使用。２．抗精神病薬に非反応であるか、抗精神病薬に忌避に示す患者に、精神分裂症状を治療または予防するための、経口投与に適した薬剤製造に対する経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−ｌ受容体拮抗薬の使用。３．精神分裂症状を治療または予防するための薬剤製造に対する、同時投与、個別投与または連続投与のためのＮＫ−１受容体拮抗薬および抗精神病薬の使用。４．薬学的に許容し得る担体または賦形剤とともに、経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬からなる精神分裂症状の治療用の経口薬剤組成物。５．少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体または賦形剤とＮＫ−１拮抗薬および抗精神病薬からなる薬剤組成物。６．精神分裂症状の治療または予防において、同時使用、個別使用、連続使用のための組み合わせ調製品としての、ＮＫ−１受容体拮抗薬および抗精神病薬からなる製品。７．経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の有効量を、精神分裂の症状の治療の必要な患者に経口投与することからなる、精神分裂症状の治療または予防方法。８．経口的に有効な、長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の有効量を、患者に経口投与することからなる、抗精神病薬に非反応であるか、抗精神病薬に忌避に示す患者対する精神分裂症状の治療または予防方法。９．相互に有効なききめをもたらす量のＮＫ−１受容体拮抗薬と抗精神病薬を、精神分裂症状の治療が必要な患者に投与することからなる、精神分裂症状の治療または予防方法。１０．ＮＫ−１受容体拮抗薬が、ＥＰ−Ａ−５７７３９４、ＷＯ−Ａ−９５０８５４９、ＷＯ−Ａ−９５１８１２４、ＷＯ−Ａ−９５２３７９８、ＷＯ−Ａ− ９６０５１８１および国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１６３０に記載された化合物の種類から選択される、請求項１、２あるいは３による使用、請求項４または５による化合物、請求項６による製品、あるいは請求項７、８または９による方法。１１．ＮＫ−１受容体拮抗薬が２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−３（Ｓ） −（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−４−（３ −（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ） −フェニル−モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ −１Ｈ，４Ｈ−１，２，４ートリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；又は薬学的に許容できるその塩である、請求項１、２あるいは３による使用、請求項４または５による化合物、請求項６による製品、あるいは請求項７、８または９による方法。１２．精神分裂症状が、偏執性、混乱性、緊張性、未分化又は残留性の精神分裂病、精神分裂症的な症状、分裂情動性の症状、妄想性の症状、短期の精神病性症状、分割された精神病の症状、物質誘発性精神病性症状および精神病の症状、別に指定されない精神病性症状から選択される、請求項１、２あるいは３による使用、請求項４または５による化合物、請求項６による製品、あるいは請求項７、８または９による方法。