DE69434891T2 - Verwendung von NMDA-Antagonisten zur Behandlung von Schmerzen - Google Patents

Verwendung von NMDA-Antagonisten zur Behandlung von Schmerzen Download PDF

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Description

  • Bezugnahme auf verwandte Anmeldung
  • Diese Anmeldung ist eine Continuation-in-part der auf übliche Weise zugeordneten ebenfalls anhängigen US-Patentanmeldung Nr. 08/027,177, angemeldet am 5. März 1993.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Erleichterung von neuropathischen Schmerzen.
  • Chronische Schmerzen sind persistente Schmerzen, die den Ausgang von irgendeiner bekannten oder vermuteten physikalischen Ursache lang überdauert haben. Sie können nach einer bekannten Verletzung oder Erkrankung auftreten oder können ohne bekannte physikalische Gründe auftreten. Sie können auch von bekannten Gewebspathologien begleitet sein, wie z.B. einer chronischen Entzündung, die bei einigen Arten der Arthritis auftritt, oder können lange nach der Heilung des verletzten Gewebes auftreten, von dem vermutet wird oder von dem bekannt ist, dass es sich um den Grund der chronischen Schmerzen handelt. Chronische Schmerzen sind ein sehr allgemeines Konzept und es gibt verschiedene Arten chronischer Schmerzen, die zu dem Muskelskelettsystem, den inneren Organen, der Haut und dem Nervensystem in Beziehung stehen.
  • Neuropathische Schmerzen können als Form der chronischen Schmerzen auftreten und können auch unter akuten Bedingungen wie folgend auf einen chirurgischen Eingriff oder ein Unfalltrauma auftreten. Neuropathische Schmerzen können als Schmerzen definiert werden, die sich aus einer abnormalen Funktionsweise des peripheren und/oder zentralen Nervensystems ergeben. Eine kritische Komponente dieser abnormalen Funktionsweise ist eine übertriebene Reaktion von zu Schmerz in Beziehung stehenden Nervenzellen, entweder im peripheren oder zentralen Nervensystem. Diese übertriebene Reaktion manifestiert sich in Bezug auf das Verhalten als erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Schmerzen, d.h. als Hyperalgesie oder Allodynie, die beide bei chronischen neuropathischen und akuten entzündlichen Schmerzen auftreten können. Ein Beispiel sind die Schmerzen eines komplexen regionalen Schmerzsyndroms, worin selbst eine leichte Berührung der Haut als unerträglich brennende Schmerzen (Allodynie) gefühlt wird oder ein normaler milder Schmerz als unerträglicher empfunden wird (Hyperalgesie).
  • Es wird angenommen, dass neuropathische Schmerzen eine Konsequenz von einem Schaden an peripheren Nerven oder Regionen des zentralen Nervensystems sind. Abnormale Funktionen von zu Schmerz in Beziehung stehenden Regionen des Nervensystems können jedoch auch bei chronisch entzündlichen Bedingungen wie bestimmten Arten der Arthritis und Stoffwechselstörungen wie Diabetes wie auch bei akuten entzündlichen Zuständen auftreten.
  • Die Langzeitverabreichung von betäubenden Analgetika an Patienten, die an verschiedenen Arten von chronischen Schmerzen leiden, z.B. komplexen regionalen Schmerzsyndrom, Überempfindlichkeit, sympathische Dystrophie, Phantomschmerzsyndrom, Denervierung usw., ist einer Anzahl schwerwiegender Nachteile unterworfen, einschließlich der Entwicklung einer Opiattoleranz und/oder -abhängigkeit, schweren Verstopfungen usw.
  • Das US-Patent 4,769,372 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von chronischen Schmerzen oder chronischem Husten bei einem Patienten, während die Entwicklung einer Verstopfung oder anderer Symptome einer Verdauungsorganhypomotilität verhindert oder abgeschwächt wird, wobei ein Opioidanalgetikum oder Hustenmittel wie Morphin, Meperidin, Oxycodon, Hydromorphon, Codein und Hydrocodon dem Patienten zusammen mit einem Opioidantagonisten verabreicht werden, wie z.B. Naloxon, Naloxonglucuronid und Nalmefenglucuronid. Trotz des Erfolgs dieser therapeutischen Kombination bei der Inhibition der Entwicklung von Verstopfungen oder anderen Symptomen einer Intestinalhypomotilität kann sie die Probleme einer Toleranz und/oder Abhängigkeit nicht lösen, die mit der Langzeitverabreichung von Betäubungsanalgetika assoziiert sind.
  • Andere Ansätze für die Behandlung von chronischen Schmerzen/neuropatischen Schmerzen beinhalten die Verabreichung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder protonierten Derivats von mindestens einem Mikrotubulusinhibitor wie z.B. Vinblastin, Dexacetoxyvinblastin, Vincristin, Vindesin, Leurosin und N-Formyl-leurosin wie offenbart im US-Patent 4,602,909, (3S,4S)-7-Hydroxy-Δ6-tetrahydro-cannabinol-Homologen und Derivaten, essentiell frei von der (3R,4R)-Form wie offenbart im US-Patent 4,876,276, Gangliosid GM1 wie offenbart in Hayes et al., Pain, 48 (1992) 391-396, Mao et al., Brain Res., 584 (1992) 18-27, 584 (1992) 28-35 und 588 (1992) 144-149 und N-Methyl-D-aspartat-(NMDA)-Rezeptorantagonisten oder Blocker, MK801 (die Verbindung 5-Methyl-10, 11-Dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin) und HA966 (1-Hydroxy-3-aminopyrididon-2) wie offenbart in Mao et al., Brain Res., 576 (1992) 254-262 und Brain Res., 598 (1992) 271-278. Es kann festgehalten werden, dass MK801 zur Verwendung als Therapeutikum aufgrund seiner ausgeprägten zentralnervösen Neurotoxizität ungeeignet ist.
  • US-A-4,446,140 offenbart die Verwendung von Dextromethorphan für die temporäre Reduktion von Mundschmerzen. Optional kann ein konventionelles Analgetikum mit verabreicht werden.
  • US-A-4,316,888 offenbart die Verwendung von Dextromethorphan zur temporären Reduktion von Schmerzen im allgemeinen und Schmerzen, die mit einer gastrointestinalen Dysfunktion im besonderen assoziiert sind.
  • EP-A-0 081 823 wird die Verwendung von Dextromethorphan, optional im Kombination mit einem konventionellen Analgetikum, für die temporäre Reduktion von Menstruationsschmerzen beschrieben.
  • Die nachveröffentlichte Anmeldung EP-A-0 608 893 zeigt eine Zusammensetzung, die eine additive Substanz enthält und mindestens eine nichttoxische Substanz, die den NMDA-Rezeptor blockiert oder die mindestens eine hauptintrazelluläre Konsequenz der NMDA-Rezeptoraktivierung blockiert. Unter den nichttoxischen Substanzen, die den NMDA-Rezeptor blockieren, befinden sich Morphinane wie z.B. Dextromethorphan und Dextrorphan oder ihre Mischungen.
  • Dextrorphan, der Hauptmetabolit des Antikonvulsivums Dextromethorphan, und Ketamin sind bekannte N-Methyl-D-aspartat-(NMD)-Rezeptorantagonisten, anders als MK801 haben sie jedoch nur wenige, falls überhaupt irgendwelche neurotoxischen Nebenwirkungen. Bis jetzt gibt es keinerlei Anerkennung oder Erkenntnisse, dass ein nichttoxischer NMDA-Rezeptorantagonist eine günstige Anwendung für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen aufweisen würde. Überraschend wurde nun festgestellt, dass ein nichttoxischer NMDA-Rezeptorantagonist wie z.B. Dextrorphan signifikant verbessernde Wirkungen auf bestimmten Arten von chronischen Schmerzen ausübt, die sich aus einer Nervenverletzung ergeben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer neuropathische Schmerzen abschwächenden Menge von mindestens einer nichttoxischen Substanz bereitgestellt, die den NMDA-Rezeptor blockiert, ausgewählt aus Dextrorphan und/oder Dextromethorphan oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon für die Herstellung eines Medikaments zur Abschwächung neuropathischer Schmerzen bei einem Säuger, der entweder Schmerzen hat oder einem schmerzauslösenden Ereignis unterzogen werden soll.
  • Der Ausdruck "N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor" soll so verstanden werden, dass er alle Bindungsstellen-Subkategorien beinhaltet, die mit dem NMDA-Rezeptor assoziiert sind, z.B. di Glycin-Bindungsstelle, die Phenylcyclidin-(PCP)-Bindungsstelle usw., wie auch den NMDA-Kanal. So betrachtet die Erfindung hier die Verwendung von nichttoxischen Substanzen, die eine NMDA-Rezeptorbindungsstelle blockieren, z.B. Dextrorphan.
  • Die Bezeichnung "nichttoxisch" wie hier verwendet soll in einem relativen Sinn verstanden werden und soll jede Substanz bezeichnen, die von der United States Food and Drug Administration ("FDA") zur Verabreichung an Menschen zugelassen wurde oder unter Einhaltung etablierter Kriterien der Zulassung durch die FDA zur Verabreichung an Menschen zugänglich ist. Die Bezeichnung "nichttoxisch" wird hier auch verwendet, um die NMDA-Rezeptorantagonisten oder Blockierungsmittel, die in der Praxis der gegenwärtigen Erfindung nützlich sind, von denjenigen NMDA-Rezeptorantagonisten zu unterscheiden, wie z.B. MK801, deren Toxizitäten ihre therapeutische Verwendung effektiv ausschließen.
  • Die Bezeichnung "schmerzlindernd" soll hier so verstanden werden, dass sie die Ausdrücke "schmerzunterdrückend" und "schmerzinhibierend" beinhaltet, da die Erfindung auf die Linderung von existierendem Schmerz wie auch auf die Unterdrückung oder Inhibition von Schmerz anwendbar ist, der sich ansonsten aus einem schmerzauslösenden Ereignis ergeben würde.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine graphische Präsentation von Testergebnissen, die die therapeutischen Wirkungen einer Verabreichung von Dextrorphan auf eine Hyperalgesie in CCI-(chronische konstruktive Verletzungs)-Ratten in die Scheide darstellt;
  • 2 ist eine graphische Präsentation von Testergebnissen, die die therapeutischen Wirkungen einer Verabreichung von Ketamin (Referenzverbindung) auf eine Hyperalgesie bei CCI-Ratten in die Scheide darstellt;
  • 3 ist eine graphische Präsentation von Testergebnissen, die eine Linderung von spontanen zu Schmerz in Beziehung stehendem Verhalten bei CCI-Ratten, behandelt mit Dextrorphan oder Ketamin (Referenzverbindung) demonstriert und
  • 4 ist eine graphische Präsentation von Testergebnissen, die die therapeutischen Wirkungen von Dextrorphan oder Ketamin (Referenzverbindung), verabreicht 3 Tage nach der Nervenverletzung, auf das nozizeptive Verhalten bei CCI-Ratten darstellt.
  • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die nichttoxischen Substanzen, die den NMDA-Rezeptor blockieren und als solche bei der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind Morphinane, ausgewählt aus Dextrorphan ((+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan) und Dextromethorphan ((+)-3-Methoxy-N-methylmorphinan), das sich zu Dextrorphan in der Leber verstoffwechselt, ihre Mischungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Eine Aktivierung des NMDA-Rezeptors, eines Subtyps von exzitatorischen Aminosäurerezeptoren, induziert eine Zahl von Veränderungen in der funktionellen Aktivität von Nervenzellen und insbesondere ihrer Fähigkeit für eine Anregbarkeit oder Inhibition in Gegenwart addiktiver Substanzen über einen Anstieg der intrazellulären Ca++-Konzentration. Die Hauptfolgen der NMDA-Rezeptoraktivierung beinhalten die folgenden Sequenzen oder Kaskaden von Ereignissen, die in den Nervenzellen auftreten:
    • a) Translokation und Aktivierung von Proteinkinasen wie z.B. Proteinkinase C → Phosphorylierung von Substratproteinen wie Cytosolenzymen, Kanalproteinen, Rezeptorproteinen usw. → Veränderungen in der funktionalen Aktivität;
    • b) Initiation einer frühen Gen- (c-fos, c-jun, zif-268 usw.) -expression durch entweder erhöhte intrazelluläre Ca++ oder Ca++-aktivierte Proteinkinasen → Expression von funktionellen Genen, die für die Produktion zellulärer Enzyme (wie z.B. Proteinkinasen) verantwortlich sind, Rezeptorproteinen (wie z.B. dem NMDA-Rezeptor), Ionenkanalproteinen (wie z.B. K+-, Na+-, Ca++-Kanälen), Neuropeptiden (wie z.B. Dynorphin) usw. → Veränderungen der funktionellen Aktivität;
    • c) Ca++/Calmodulin (oder andere Ca++-bindende Proteine) induzierte Aktivierung von Enzymen und anderen zellulären Komponenten → Aktivierung von Ca++/Calmodulin-Proteinkinasesystemen wie z.B. Caa++/Calmodulinkinase II → Autophosphorylierung von Enzymen (z.B. Caa++/Calmodulinkinase II) oder anderen funktionellen Proteinen → Veränderungen der funktionellen Aktivität;
    • d) Ca++/Calmodulin induzierte Aktivierung der konstitutiven Stickoxidsynthase wie auch Induktion der induzierbaren Stickoxidsynthase → Produktion von Stickoxid → i) Produktion von cyclischem Guanosinmonophosphat über Aktivierung der Guanosincyclase, was zu einer Aktivierung von Proteinkinasen und einer führen Genexpression führt; ii) direkte Proteinmodifikation wie z.B. von Enzymen, Rezeptor und/oder Kanalproteinen; iii) Lipidmembranmodifikation und/oder Nukleinsäuremodifikation über ein Abfangen freier Radikale; iv) Induktion einer Neurotoxizität auf höheren Stickoxidniveaus; v) retrograde Aktionen in benachbarten Neuronen oder Gliazellen wie z.B. Erleichterung der Glutamatfreisetzung/NMDA-Rezeptoraktivierung und/oder Inhibition von post-synaptischen NMDA-Rezeptoren → Veränderungen der funktionellen Aktivität;
    • e) Interaktionen mit dem cyclischen Adenosinmonophosphat/Proteinkinase A-System, dem Phospholipase C-Inositoltriphosphat-Ca++/Diacylglycerol-Proteinkinase-System, dem Phospholipase A2-Arachidonsäure/Prostanoide/Leukotrien-System → Veränderungen in der funktionellen Aktivität, induziert durch second messenger-Systeme außer den NMDA-Rezeptor/Ca++/Ca++-Calmodulin/Proteinkinase-Systemen; und
    • f) Interaktionen mit anderen exzitatorischen Aminosäurerezeptor-Subtypen einschließlich non-NMDA-Rezeptoren und metabotropen Rezeptoren wie auch intrazelluläre Ereignisse folgend auf die Aktivierung dieser exzitatorischen Aminosäurerezeptor-Subtypen → Veränderungen der funktionellen Aktivität, induziert durch die non-NMDA und metabotrope Rezeptoraktivierung.
  • Eine Substanz, die den NMDA-Rezeptor blockiert, wird effektiv alle vorstehenden hauptintrazellulären Sequenzen von Ereignissen verhindern.
  • Die Verabreichung von Dextrorphan, Dextromethorphan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon kann auf dem Weg der oralen Verabreichung oder durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, in die Scheide, epidurale oder intracerebroventriculäre Injektion geschehen. Die neuropathische schmerzlindernde Substanz wie oben definiert kann dem Patienten verabreicht werden direkt bevor der Patient einem schmerzauslösenden Ereignis, wie z.B. einem chirurgischen Eingriff, unterzogen oder exponiert wird (d.h. präventive Analgesie) oder während der Patient Schmerzen erlebt. Effektive Dosierungsniveaus können breit variieren, z.B. von 0,25 bis 250 mg/Tag, jedoch werden tatsächliche Mengen natürlich von dem Zustand und den Umständen des behandelten Patienten abhängen. Wie der Fachmann auf dem Gebiet anerkennen wird, müssen viele Faktoren, die die Wirkung des neuropathischen schmerzlindernden Mittels wie vorher definiert verändern, in die Betrachtung durch den behandelnden Arzt einbezogen werden, wie z.B. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Diät und Zustand des Patienten, Verabreichungszeit, -rate und -weg usw. Optimale Dosierungen für einen gegebenen Bedingungssatz können von dem Fachmann auf dem Gebiet unter Verwendung konventioneller Dosierungsbestimmungstests im Hinblick auf die hier bereitgestellten experimentellen Daten sichergestellt werden.
  • Die neuropathische schmerzlindernde Substanz wie vorher definiert wird üblicherweise mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Bestandteilen gemäß bekannter und etablierter Praxis formuliert werden. So kann die neuropathische schmerzlindernde Substanz wie vorher definiert als Flüssigkeit, Pulver, Elixier, injizierbare Lösung usw. formuliert werden. Formulierungen für die orale Verwendung können als harte Gelatinekapseln bereitgestellt werden, worin die neuropathische schmerzlindernde Substanz wie vorher definiert mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin die neuropathische schmerzlindernde Substanz wie vorher definiert mit einem ölartigen Medium, wie z.B. flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt ist.
  • Wäßrige Suspensionen können die neuropathische schmerzlindernde Substanz wie vorher definiert in Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienzien wie Suspensionsmitteln, z.B. Natriumcarboxylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragagacanthgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmitteln wie z.B. natürlich auftretendem Phosphatid, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukten eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit Teilestern, abstammend von Fettsäuren und einem Hexitol, z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit Teilestern, abstammend von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, enthalten. Solche wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehr Konservierungsmittel enthalten, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehr Färbemittel, ein oder mehr Geschmacksmittel und ein oder mehr Süßmittel, wie z.B. Saccharose, Saccharin oder Natrium- oder Calciumcyclamat.
  • Dispersionsfähige Pulver und Körnchen, die für die Präparation einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen die neuropathische schmerzlindernde Substanz wie vorher definiert in Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, einer Suspensionshilfe und ein oder mehr Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel werden durch die bereits erwähnten beispielhaft dargestellt. Zusätzliche Exzipienzien, z.B. Süßmittel, Geschmacksstoffe und Färbemittel, können ebenfalls vorliegen. Sirupe und Elixiere können mit Süßmitteln formuliert werden, beispielsweise Glycerin, Sorbit oder Saccharose. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Färbemittel enthalten.
  • Die neuropathische schmerzlindernde Substanz wie vorher definiert wird vorteilhafterweise in einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung bereitgestellt, von denen viele Arten bekannt sind, z.B. beschrieben in den US-Patenten 4,788,055, 4,816,264, 4,828,836, 4,834,965, 4,834,985, 4,996,047, 5,071,646 und 5,133,974.
  • Es liegt auch im Umfang der Erfindung, neuropathische Schmerzen durch Verabreichung der neuropathischen schmerzlindernden Substanz an den Patienten vor, mit oder folgend auf die Verabreichung von indizierten Dosierungsniveaus eines Lokalanästhetikums zu behandeln, wie z.B. Bupivicainhydrochlorid, Chlorprocainhydrochlorid, Dibucain, Dibucainhydrochlorid, Etidocainhydrochlorid, Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Mepivaciainhydrochlorid, Piperocainhydrochlorid, Prilocainhydrochlorid, Procainhydrochlorid, Propoxycainhydrochlorid, Tetracain oder Tetracainhydrochlorid und/oder einem nicht steroiden antientzündlichen Arzneimittel, wie z.B. Diflusenal, Ibuprofen, Indomethacin, Natrium-Meclofenamat, Mefenaminsäure, Naproxen, Natrium-Naproxen, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac oder Natrium-Tolmetin. Das Lokalanästhetikum wird allgemein direkt oder nahe an dem Nerv, der verletzt ist, angewandt werden.
  • Die folgenden Beispiele sind für die Erfindung illustrativ. Das in den Experimenten verwendete Tiermodell wie unten beschrieben ist dasjenige für neuropathische Schmerzen. Da die untersuchten Symptome während der ersten 10 Tage nach der ursprünglichen Ischiasnerven-Konstriktionsverletzung manifestiert und gemessen wurden, betreffen diese Studien einen akuten Schmerzzustand, eine frühe Stufe neuropathischer Schmerzen. Da jedoch beim Menschen Monate und Jahre nach der ursprünglichen Verletzung sehr ähnliche Symptome auftreten, werden diese Feststellungen vermutlich auch auf chronische neuropathische Schmerzzustande zutreffen.
  • Beispiele 1 bis 3
  • Diese Beispiele demonstrieren die Wirksamkeit von Dextrorphan (Beispiel 1) und Ketamin (Beispiel 2) (Referenzverbindung) bei der Verhinderung der Entwicklung von nozizeptivem Verhalten (Hyperalgesie und spontan mit Schmerz in Beziehung stehendem Verhalten) bei Ratten mit einer peripheren Mononeuropathie, induziert durch eine lose Ligation des gemeinen Ischiasnervs, d.h. einer chronisch konstriktiven Verletzung (CCI), unter Verwendung von Verfahren für eine Ischiasnervligation wie beschrieben von Bennett et al., Pain, 33 (1988) 87-107 und Mao et al., Brain Res., 576 (1992) 254-262.
  • Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten (Hilltop), die 400-500 g zum Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffs wogen, wurden in diesen Beispielen verwendet. Die Tiere waren individuell in Käfigen aus rostfreiem Stahl mit einem 12 h Lichtzyklus (Licht von 0.700 bis 19.00 h) untergebracht. Nährstoffe und Laborfutter standen ad libitum zur Verfügung. Den Tieren wurden intrathekal (IT) Katheter implantiert und ihr rechter gemeiner Ischiasnerv wurde unter Natriumpentobarbital (50 mg/kg, intraperitoneal) Anästhesie ligiert. Für die IT-Katheterimplantation wurde ein Segment eines Polyethylenröhrchens (PE 10), gespült mit 0,4 % Gentamicinlösung, durch einen kleinen Einschnitt in der Atlanto-Occipitalmembran inseriert und vorsichtig 8,5 cm kaudal bis zu der lumbosakralen Vergrößerung vorgebracht. Der Katheter wurde mit einer Schädelschraube mit einem dentalen Acrylzement festgestellt und das rostrale Ende wurde mit Kit versiegelt. Für die Ligation des Nervs wurde der rechte gemeine Ischiasnerv auf einem Niveau proximal zu der Ischiasverzweigung exponiert und von dem Bindegewebe getrennt. Der Nerv wurde dann lose mit vier Chromdarm (4-0) Ligaturen verbunden. Der Hauteinschnitt wurde mit einer 4-0 Seidennaht geschlossen. Allen CCI-Ratten wurden postoperativ Kaliumpenicillin (30.000 IU/Ratte) intramuskulär injiziert, um eine Infektion zu verhindern.
  • Eine Hyperalgesie gegenüber Strahlungswärme wurde bei den CCI-Ratten unter Verwendung der von Mao et al., Brain Res., 584 (1992) 28-35 und 576 (1992) 254-262 beschriebenen Verfahren bewertet.
  • Die Schmerzgrenze wurde durch Messung der Fußrückzugslatenz, definiert als Zeit vom Beginn der Strahlungswärme bis zum Zurückziehen des Fußes, definiert. Die Grundlinienlatenz wurde auf 10-11s eingestellt und die Cut-off-Zeit wurde auf 15s eingestellt, um einen Gewebeschaden zu verhindern. Drei Testversuche wurden für jede der Rattenhinterfüße durchgeführt. Die mittlere Rückzugslatenz (MWL) der drei Testversuche wurde verwendet, um die Fußrückzugslatenz-Unterschiedsbewertungen zu berechnen (MWL von nicht ligiertem Hinterfuß minus MWL von ligiertem Hinterfuß). Spontane nozizeptive Verhalten wurden für jede CCI-Ratte unter Verwendung eines spontanen Schmerzverhalten-Einteilungsverfahrens wie beschrieben bei Mao et al., Brain Res., 584 (1992) 28-35 und 576 (1992) 254-262 quantifiziert. Man ließ jede Ratte sich frei in einem oben offenen transparenten Kunststoffzylinder (Durchmesser 19 cm × Höhe 30 cm) bewegen und folgend auf eine Anpassungsperiode von 5 min wurde die kombinierte Dauer von zwei Verhaltensmustern über drei konsekutive 5-minütige Beobachtungszeitspannen aufgezeichnet: (1) Plazieren von nur der medialen Kante oder der Hacke des ligierten Hinterfußes auf dem Grund und (b) Anheben des Hinterfußes. Für die statistische Bewertung wurde die durchschnittliche Bewertung von jedem Tier über drei Beobachtungsperioden verwendet.
  • Dextrorphan (12,5, 25, 50 oder 100 nmol in 10 μl), Ketamin (Referenzverbindung) in Dosierungen mit gleichem Volumen und äquimolar oder ein Salzvehikel mit gleichem Volumen wurden IT in 24-stündigen Intervallen für die ersten 4 aufeinanderfolgenden Tage beginnend 1 h nach dem chirurgischen Eingriff und endend 30 min vor dem Test am Tag 3 nach dem chirurgischen Eingriff (n = 6/Gruppe) verabreicht. Eine thermale Hyperalgesie wurde 1 Tag vor dem chirurgischen Eingriff bewertet (Grundlinie) und dann an den Tagen 3, 5, 7 und 10 nach dem Eingriff. Die Injektion in die Scheide vurde langsam über eine 10- bis 15-sekündige Zeitspanne unter Verwendung einer 50 μl Hamilton-Spritze verabreicht und darauf folgte 10 μl (Leervolumen des Katheters) Salzlösung, um das Arzneimittel in den Subarachnoidraum zu spülen.
  • Die Fußrückzugslatenz-Unterschiedsbewertungen für die CCI-Ratten, die mit Dextrorphan behandelt wurden, über die 10-tätige Bewertungsperiode nach dem chirurgischen Eingriff werden in 1 dargestellt und die Bewertungen für die CCI-Ratten, die mit intrathekalem Ketamin behandelt wurden, sind in 2 dargestellt. Die Latenz-Unterschiedsbewertung, die auf der y-Achse dargestellt ist, wurde durch Subtraktion von ipsilateralen Fußrückzugslatenzen von kontralateralen Fußrückzugslatenzen erhalten, und die Standardfehler sind als vertikale Linien präsentiert.
  • Wie durch diese Bewertungen angezeigt, waren die Fußrückzugslatenz-Unterschiedsbewertungen am Tag 3 nach der Nervenligation verläßlich höher (3-4s) bei CCI-Ratten, die eine Salzlösungsbehandlung erhielten, im Vergleich zu ihren Grundlinienbewertungen und blieben für die gesamte 10-tätige Zeitspanne nach dem chirurgischen Eingriff höher. Multiple intrathekale Behandlungen mit entweder Dextrorphan (1) oder Ketamin (2) reduzierten verläßlich die Fußrückzugslatenz-Unterschiedsbewertungen im Vergleich zu denjenigen der mit Salzlösung behandelten CCI-Ratten an den Tagen 3, 5 und 7, jedoch abgesehen von den 12,5 nmol Dosisgruppen nicht am Tag 10 nach dem chirurgischen Eingriff. Diese Reduktion einer thermalen Hyperalgesie setzte sich selbst nach Rücknahme von Dextrorphan vor Tag 4 folgend auf die Nervenligation fort. Der Fußrückzugslatenz-Unterschied zwischen den beiden Hinterfüßen der CCI-Ratten war auf eine Reduktion der Fußrückzugslatenz in dem ligierten Hinterfuß zurückzuführen, da die Rückzugslatenz des nicht ligierten Hinterfußes im Vergleich mit Grundlinienlatenzen unverändert war, was die Gegenwart einer thermalen Hyperalgesie bei CCI-Ratten anzeigte. Das Fehlen einer verläßlichen Reduktion der thermalen Hyperalgesie in den verbleibenden Arzneimittelbehandlungsgruppen am Tag 10 nach dem chirurgischen Eingriff kann auf die kleine Probengröße (n = 6) jeder Gruppe zurückzuführen sein. Die Reduktion der thermalen Hyperalgesie war für beide Verbindungen am Tag 3 nach dem chirurgischen Eingriff (Dextrorphan und Ketamin; 100 = 50 = 25 nmol > 12,5 nmol) teilweise dosisabhängig, jedoch nicht an den verbleibenden Testtagen (1 und 2).
  • Konsistent mit ihren Wirkungen auf die thermale Hyperalgesie reduzierten multiple Behandlungen mit Dextrorphan oder Ketamin (12,5, 50 nmol für jede Verbindung) auch die spontanen Schmerzeinteilungsbewertungen bei CCI-Ratten am Tag 5 folgend auf die Nervenligation (3), was eine Abschwächung von spontanen mit Schmerz in Beziehung stehendem Verhalten anzeigt. Spontane Schmerzbewertungsraten am Tag 10 nach dem chirurgischen Eingriff waren jedoch nicht signifikant zwischen der Salzlösungsgruppe und jeder der Arzneimittelbehandlungsgruppen unterschiedlich. Dies war vermutlich auf die geringe Probengröße (n = 7/Gruppe) zurückzuführen, da spontane Schmerzbewertungseinteilungen bei der Salzlösungsgruppe im Vergleich mit der Behandlungsgruppe, zusammengefaßt für vier Arzneimittelbehandlungsgruppen deutlich zuverlässig höher waren.
  • Beispiel 4
  • Dieses Beispiel demonstriert die therapeutische Wirksamkeit von Dextrorphan und Ketamin (Referenzverbindung) auf das nozizeptive Verhalten bei CCI-Ratten. Anders als bei den Beispielen 1 bis 3, die eine Prävention illustrieren, repräsentierten diese Wirkungen die Umkehr von schmerzbezogenem Verhalten, ausgelöst durch eine konstriktive Verletzung des Ischiasnervs.
  • Sieben Gruppen (n = 7/Gruppe) von CCI-Ratten erhielten eine einzelne IT-Behandlung mit entweder Dextrorphan oder Ketamin (12,5, 50 und 100 nmol für jede Verbindung) oder eine IT-Salzlösungsinjektion am Tag 3 nach der Nervenligation. Wie in 4 dargestellt, zeigten die CCI-Ratten bei allen 7 Gruppen eine thermale Hyperalgesie vor der Behandlung am Tag 3 nach der Chirurgie, demonstriert durch zuverlässig höhere Fußrückzugslatenz-Unterschiedsbewertungen im Vergleich mit den Grundlinienlatenz-Unterschiedsbewertungen. 30 Minuten nach jeder Behandlung waren die Fußrückzugslatenz-Unterschiedsbewertungen verläßlich niedriger bei CCI-Ratten, die mit 50 oder 100 nmol (jedoch nicht 12,5 nmol) Dextrorphan oder Ketamin behandelt wurden, im Vergleich mit denjenigen, die eine einzelne Salzlösungsbehandlung erhielten. Die Reduktion der thermalen Hyperalgesie war fast vollständig, da sich Latenzunterschiedsbewertungen bei CCI-Ratten, behandelt mit Dextrorphan oder Ketamin (50 oder 100 nmol) von ihren Grundlinienbewertungen nicht signifikant unterschieden, was eine deutliche Reduktion der thermalen Hyperalgesie bei diesen CCI-Ratten durch akute einfache Behandlung mit Dextrorphan oder Ketamin anzeigte.

Claims (18)

  1. Therapeutische Zusammensetzung, umfassend eine neuropathischen Schmerz lindernde Menge einer Mischung aus Dextromethorphan und Dextrorphan oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, weiterhin umfassend ein Lokalanästhetikum.
  2. Therapeutische Zusammensetzung, umfassend eine neuropathischen Schmerz lindernde Menge einer Mischung aus Dextromethorphan und Dextrorphan oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon mit der Maßgabe, dass diese keine abhängig machende Substanz umfasst.
  3. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lokalanästhetikum Bupivicainhydrochlorid, Chlorprocainhydrochlorid, Dibucain, Dibucainhydrochlorid, Etidocainhydrochlorid, Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Mepivaciainhydrochlorid, Piperocainhydrochlorid, Prilocainhydrochlorid, Procainhydrochlorid, Propoxycainhydrochlorid, Tetracain oder Tetracainhydrochlorid ist.
  4. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lokalanästhetikum Lidocain ist.
  5. Therapeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, weiterhin umfassend mindestens ein nicht steroidales antientzündliches Arzneimittel.
  6. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein nicht steroidales antientzündliches Arzneimittel Diflusenal, Ibuprofen, Indomethacin, Natrium-Meclofenamat, Mefenaminsäure, Naproxen, Natrium-Naproxen, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac oder Natrium-Tolmetin ist.
  7. Therapeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung in einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung bereitgestellt wird.
  8. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei die Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung der Weg einer oralen Verabreichung ist oder durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, Verabreichung in die Scheide, epidurale oder intracerebroventriculäre Injektion ist.
  9. Verwendung einer therapeutischen Zusammensetzung, umfassend mindestens eines aus Dextrorphan, Dextromethorphan oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon für die Erzeugung eines Medikaments zur Linderung von neuropathischen Schmerzen bei einem Säuger.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, umfassend eine Mischung aus Dextromethorphan und Dextrorphan oder dem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
  11. Verwendung gemäß den Ansprüchen 9 und 10, weiterhin umfassend ein Lokalanästhetikum.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lokalanästhetikum Bupivicainhydrochlorid, Chlorprocainhydrochlorid, Dibucain, Dibucainhydrochlorid, Etidocainhydrochlorid, Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Mepivaciainhydrochlorid, Piperocainhydrochlorid, Prilocainhydrochlorid, Procainhydrochlorid, Propoxycainhydrochlorid, Tetracain oder Tetracainhydrochlorid ist.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lokalanästhetikum Lidocain ist.
  14. Verwendung gemäß den Ansprüchen 9 bis 13, weiterhin umfassend mindestens ein nicht steroidales antientzündliches Arzneimittel.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass ein nicht steroidales antientzündliches Arzneimittel Diflusenal, Ibuprofen, Indomethacin, Natrium-Meclofenamat, Mefenaminsäure, Naproxen, Natrium-Naproxen, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac oder Natrium-Tolmetin ist.
  16. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 15, wobei die Zusammensetzung in einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung bereitgestellt wird.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung eine intravenöse, intramuskuläre, subkutane, Verabreichung in die Scheide, epidurale oder intracerebroventriculäre Injektion ist.
  18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 17, wobei der Säuger entweder Schmerzen hat oder einem schmerzauslösenden Ereignis unterworfen werden soll.
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Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
ES2268686T3 (es) * 1994-09-22 2007-03-16 Richard Alan Smith Combinacion de dextrometorfano con quinidina o sulfato de quinina para tratar diversos trastornos de dificil cura.
US5840731A (en) * 1995-08-02 1998-11-24 Virginia Commonwealth University Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain
WO1997007750A1 (en) * 1995-08-30 1997-03-06 Weg Stuart L Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
AUPN605795A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
WO1997035584A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
ES2142703B1 (es) * 1996-07-09 2001-01-01 Univ Oviedo Farmacos inhibidores de calmodulina para su uso como analgesicos.
CA2264182A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
US5891885A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
US5919826A (en) * 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
EP0966286B1 (de) * 1997-01-09 2003-07-30 G.D. Searle & Co. Verbesserung der opioid-toleranz durch hemmung der induzierbaren stickstoffoxid-synthase zur behandlung von schmerzen
JP4514241B2 (ja) * 1997-01-22 2010-07-28 コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド ｄ−メタドン、非オピオイド鎮痛剤
AU7472898A (en) * 1997-05-07 1998-11-27 Algos Pharmaceutical Corporation Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
TR200001828T2 (tr) * 1997-12-22 2000-11-21 Euro-Celtique, S.A. Opioid dozaj şekillerinin kötüye kullanımını önlemeye yönelik bir yöntem.
SI1685839T1 (sl) 1997-12-22 2013-08-30 Euro-Celtique S.A. Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista
SE9801494D0 (sv) * 1998-04-28 1998-04-28 Astra Pharma Prod Novel use
US6211171B1 (en) 1998-05-19 2001-04-03 Dalhousie University Use of antidepressants for local analgesia
GB2339534A (en) * 1998-07-16 2000-02-02 Edko Trading Representation Epidural or intrathecal administration of NSAID's
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
SE9901237D0 (sv) * 1999-04-06 1999-04-06 Astra Ab Novel use
US6329398B1 (en) * 1999-09-07 2001-12-11 Stephen M. Zappala Preemptive analgesic agent and methods of use
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ES2374717T3 (es) 1999-10-29 2012-02-21 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada.
US6207674B1 (en) 1999-12-22 2001-03-27 Richard A. Smith Dextromethorphan and oxidase inhibitor for weaning patients from narcotics and anti-depressants
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
PL357158A1 (en) 2000-02-08 2004-07-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
NZ520554A (en) 2000-02-08 2005-08-26 Euro Celtique S Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
JP2004512354A (ja) 2000-10-30 2004-04-22 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ヒドロコドン放出制御製剤
CA2440284A1 (en) * 2001-03-08 2002-09-19 Emory University Ph-dependent nmda receptor antagonists
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
PT2266558T (pt) 2001-06-07 2017-07-21 Analgesic Neuropharmaceuticals Llc Tratamento da dor neuropática com o antagonista dos recetores de n-metil-d-aspartato (nmda) dextrometorfano
DK1416842T3 (da) * 2001-07-18 2009-03-16 Euro Celtique Sa Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
DE60232417D1 (de) 2001-08-06 2009-07-02 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
US6638981B2 (en) * 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
DK1321139T3 (da) * 2001-12-21 2007-01-02 Chiesi Farma Spa 2-indanylaminoderivater til behandling af kronisk, akut eller inflammatorisk smerte
KR20040098050A (ko) 2002-04-05 2004-11-18 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 옥시코돈 및 날록손을 포함하는 약제학적 제제
TW200403066A (en) * 2002-04-30 2004-03-01 Novartis Ag New uses of substituted aminoalkanephosphonic acids
US20040010018A1 (en) * 2002-05-15 2004-01-15 Rueter Lynne E. Treatment of neuropathic pain
TWI326214B (en) 2002-07-17 2010-06-21 Avanir Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders
US20080039461A1 (en) * 2002-09-05 2008-02-14 Protter Andrew A Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase
PT1551372T (pt) * 2002-09-20 2018-07-23 Alpharma Pharmaceuticals Llc Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados
US20070298999A1 (en) * 2003-02-10 2007-12-27 Zaijie Wang Method for treating pain with a calmodulin inhibitor
US20100113563A1 (en) * 2004-01-30 2010-05-06 Zaijie Wang Method for Treating Pain with a Calmodulin Inhibitor
US7256200B2 (en) * 2003-02-10 2007-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois, A Body Corporate And Politic Of The State Of Illinois Method and composition for potentiating an oplate analgesic
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
CA2522471A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Pain Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of pain comprising opioid antagonists
TWI347201B (en) * 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
EP1470818B1 (de) * 2003-04-25 2006-07-26 Neuro3D Verwendung von Piperazin- Phenothiazin- Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit neuroprotektiven und/oder neurotropischen Wirkungen auf das ZNS und/oder PNS
US20060205761A1 (en) * 2003-06-06 2006-09-14 Catherine Abbadie Ccr-2 antagonists for treatment of neuropathic pain
EP2298303A1 (de) 2003-09-25 2011-03-23 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische kombinationen von hydrocodon und naltrexon
US20050089559A1 (en) * 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
US7454007B2 (en) * 2004-03-26 2008-11-18 Samsung Electronics Co., Ltd. Telecommunication switch using generic API to support multiple protocol-specific signal control functions
EP1604666A1 (de) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioide zur Behandlung der chronischen obstruktiven Lungenkrankheit
ES2653568T3 (es) 2004-06-12 2018-02-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso
US20060004050A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-05 Speicher Brian T Compositions and methods for the prevention or treatment of pain and other nervous system disorders
US20060019969A1 (en) * 2004-07-24 2006-01-26 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Use of compounds active on the sigma receptor for the treatment of allodynia
US20060052370A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-09 Meyerson Laurence R Methods and compositions for treating nociceptive pain
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
EP1702558A1 (de) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Verfahren und Vorrichtung zur Darmtätigkeitserfassung
CA2604052C (en) * 2005-04-06 2014-07-08 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cns-related conditions
NZ565416A (en) * 2005-07-28 2011-03-31 Chiesi Farma Spa Therapeutic combination comprising a NMDA receptors blocker and a narcotic analgesic substance
EP1986639A4 (de) * 2006-02-03 2010-04-28 Avanir Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzungen aus dextromethorphan und chinidin zur behandlung von depression, angstzuständen und neurodegenerativen erkrankungen
US7960436B2 (en) * 2006-06-05 2011-06-14 Valeant Pharmaceuticals International Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
US8158156B2 (en) * 2006-06-19 2012-04-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Abuse-deterrent multi-layer pharmaceutical composition comprising an opioid antagonist and an opioid agonist
AU2007275033A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophobic abuse deterrent delivery system
US8993593B2 (en) * 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
CA2661462C (en) * 2006-08-23 2015-09-29 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
TW200815004A (en) * 2006-09-19 2008-04-01 Chi Mei Foundation Hospital Local anesthetic composition containing dextrorotatory morphinan derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
ES2388355T3 (es) 2006-11-03 2012-10-11 Durect Corporation Sistemas de suministro transdémico que comprenden bupivacaína
JP2010511052A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル カリウムチャネル調節因子としての１，４ジアミノ二環式レチガビンアナログ
US8367684B2 (en) * 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
CA2693032A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Emory University Nmda receptor antagonists for neuroprotection
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
AU2008346870A1 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
CA2730211C (en) * 2008-07-07 2016-11-08 Euro-Celtique S.A. Use of opioid antagonists for treating urinary retention
EP2405915B1 (de) 2009-03-10 2018-10-24 Euro-Celtique S.A. Unmittelbare freisetzung pharmazeutischer zusammensetzungen mit oxycodon und naloxon
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
AU2011223807B2 (en) * 2010-03-02 2016-05-12 Fervent Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for treating or preventing symptoms of hormonal variations
MY166034A (en) 2010-12-22 2018-05-21 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
JP5638151B2 (ja) 2010-12-23 2014-12-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形
US9149533B2 (en) 2013-02-05 2015-10-06 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
NZ716267A (en) 2013-07-23 2017-05-26 Euro Celtique Sa A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
CN113041451B (zh) * 2015-05-11 2023-06-09 亚克安娜治疗学有限公司 药物输送系统和方法
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
EP3558424A4 (de) 2016-12-21 2020-07-01 Alcyone Lifesciences, Inc. Arzneimittelverabreichungssysteme und -verfahren
WO2023215277A1 (en) * 2022-05-02 2023-11-09 Undaunted Bio, Inc. Trimeprazine for use in treating trigeminal neuralgia and for reducing pain related thereto
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316888A (en) * 1980-04-15 1982-02-23 Nelson Research & Development Co. Method and composition of reducing pain
CA1194799A (en) * 1981-12-10 1985-10-08 Eric L. Nelson Method and composition for reducing menstrual pain
US4446140A (en) * 1981-12-10 1984-05-01 Nelson Research & Development Company Method and composition for treating mouth pain
US4816450A (en) * 1986-09-15 1989-03-28 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases
US4806543A (en) * 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
IT1226800B (it) * 1988-09-16 1991-02-19 Prodotti Formenti Composizioni farmaceutiche orali contenenti sali di destrorfano.
US4994467A (en) * 1989-05-31 1991-02-19 Zimmerman Andrew W Treating autism and other developmental disorders in children with NMDA receptor antagonists
US5013540A (en) * 1989-11-30 1991-05-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Using NMDA receptor antagonists to reduce damage due to laser treatment
GB9100028D0 (en) * 1991-01-02 1991-02-20 Ici Plc Compounds
US5164398A (en) * 1991-04-01 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Ibuprofen-antitussive combinations
GB9208511D0 (en) 1991-05-09 1992-06-03 Ici Plc Compounds
EP0647137B1 (de) 1992-06-22 2008-08-13 The Regents Of The University Of California Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5352683A (en) * 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain

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