DE3115086A1 - "dextromethorphan enthaltende pharamzeutische zusammensetzung und die verwendung von dextromethorphan zur schmerzbekaempfung" - Google Patents

"dextromethorphan enthaltende pharamzeutische zusammensetzung und die verwendung von dextromethorphan zur schmerzbekaempfung"

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DE3115086A1
DE3115086A1 DE19813115086 DE3115086A DE3115086A1 DE 3115086 A1 DE3115086 A1 DE 3115086A1 DE 19813115086 DE19813115086 DE 19813115086 DE 3115086 A DE3115086 A DE 3115086A DE 3115086 A1 DE3115086 A1 DE 3115086A1
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Description

"Dextromethorphan enthaltende pharmazeutische Zusaamen^ Setzung und die Verwendung von Dextromethorphan zu: /^ Schmersbekämpfung " \^Γ'ΪΓ-"
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Schmerzbekämpfung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur vorübergehenden Schmerzlinderung für Menschen, die unter gastrointestinalen Dysfunktionen, wie Magengeschwüren, leiden.
Ein Magengeschwür ist die Umschreibung für eine Diskontinuität in der Oberfläche der gastrointestinalen Schleimhaut, die in Bereichen auftritt, welche durch Säure-Pepsin bespült werden. Magengeschwüre werden nach ihrer Ortung klassifiziert, d.h. sie können gastrisch, duodenal, ösophageal oder marginal sein..
Das Hauptsymptom chronischer Duodenalgeschwür-Erkrankungen sind Schmerzen in der Oberbauchgegend (Epigastrium). Das
lehrbuchentsprechende periodische Schmerzsymptom von nichtstrahlendem epigastrischem Schmerz, das gekennzeichnet ist durch Einsetzen 1 bis 3 Stunden nach dem Essen, durch Linderung infolge Nahrungsaufnahme und antazider Mittel, oder durch Erbrechen, Ausbleiben vor dem Frühstück, wobei jedoch häufig der Patient erwacht und über wenige Wochen eine Konzentration an täglichen Schmerzen und dann wieder längere schmerzfreie Intervalle erfährt, findet sich in der Tat bei mindestens 50 % der Duodenalgeschwür-Patienten. Viele Patienten geben unterschiedliche Beschreibungen des Charakters der Schmerzen, zum Beispiel klagen sie über Unbehagen, Herzbrennen, Krämpfe, brennenden und nagenden Schmerz.
Die Ursache von Geschwürschmerzen ist unbekannt. Es gibt zahlreiche, schlecht kontrollierbare Studien, die über Schmerzlinderung mit mechanischer oder chemischer Entfernung von Säure berichten, und einige kontrollierbare Studien, . die Zweifel hinsichtlich der schmerzlindernden Eigenschaften von Antaziden aufwerfen.
Die endoskopische Beobachtung versagt, wenn der subjektive 11 Schmerzgrad" mit Größe oder Tiefe des Geschwürs korreliert werden soll.
Dextromethorphan wurde bisher in Hustenmitteln verwendet. Diese Mittel sind in einer ganzen Reihe von rezeptfreien (OTC) und von rezeptpflichtigen (Rx) Produkten zur Erleichterung von Husten auf dem Markt und enthalten typischerweise das Hydrobromid des Dextromethorphans. Von der Technik wurde bisher übereinstimmend angegeben, daß dieses Mittel keine analgetische Aktivität zeigt.
Im Gegensatz zu der seit langem bestehenden Annahme, daß Dextromethorphan keine analgetische Aktivität zeigt, wurde im Rahmen der Erfindung festgestellt, daß Dextromethorphan bei der temporären Schmerzlinderung und insbesondere bei Schmerzen geeignet ist, die mit gastrointestinaler.Dysfunktion verbunden sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur temporären Schmerzlinderung bei Tieren, das die Verabreichung einer schmerzlindernden Menge Dextromethorphan an ein schmerzleidendes Lebewesen vorsieht.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur temporären Linderung von Schmerzen, die mit gastrointestinaler Dysfunktion bei Menschen verbunden sind, und sieht die Verabreichung einer wirksamen, schmerzlindernden Menge von
Dextromethorphan-hydrobromid an einen aufgrund von gastrointestinaler Dysfunktion schmerzleidenden Menschen vor.
"Verfahren" schließt die gewerblichen Schritte zur Herstellung, Zubereitung und sonstigen Vorbereitung vor der Verabreichung mit ein.
Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Mittel, die eine wirksame, schmerzreduzierende Menge Dextromethorphan und vorzugsweise Dextromethorphanhydrobromid in Kombination mit einem oder mehreren Bestandteilen der folgenden Substanzen enthält: 1.) einer wirksamen, die Magensäuresekretion inhibierenden Menge eines Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, wie Cimethidin; oder
2) einer wirksamen, säureneutralisierenden Menge eines antaziden Mittels, oder
3) einer wirksamen, säureneutralisierenden Menge eines anticholinergischen Stoffes, wie Atropin, Belladonna, Homatropin, Methscopolamin-bromid und Scopolaminhydrobromid; oder
4) einer wirksamen gasreduzierenden Menge eines Antiflatulenz, wie Simethicon.
- -ro -
Dextromethorphan (d-3-Methoxy-N-methylmorphinan) isfdas d-Isomere des Codeinanalogen von Levophornal. Bisher ist jedoch in der Technik für dieses Isomere - und anders als für das l^-Isomere - übereinstimmend angenommen und berichtet worden, daß es keine analgetischen Eigenschaften besitzt. Die Verbindung ist aus der Technik in Mitteln zur Unterdrückung von Husten (Antihustenmitteln) bekannt und steht im Handel zur Verfügung; z.B. US-PS 26 76 177 u. Hofliger et al., HeIv. Chim. Acta 39, 2053 (1956). Das Hydrobromidsalz des Dextromethorphans wird weit verbreitet in oral ■ zu verabreichenden rezeptfreien (OTC) Antihustenmitteln verwendet. Es wird auch als Antihustenmittel in Kombination mit Antihistaminen bei verSchreibungspflichtigen (Rx) Produkten für Arzneimittel gegen Erkältungen angewendet.
Dextromethorphan kann erfindungsgemäß in täglichen Dosierungen zwischen etwa 1 mg und 1.000 mg und vorzugsweise zwischen etwa 10 mg und etwa 500 mg, je nach Alter und Gewicht des zu behandelnden Lebewesens und der Art des zu behandelnden Schmerzes, angewendet werden. Eine typische Tagesdosismenge, die für einen Menschen geeignet ist, liegt zwischen etwa 1 mg und etwa 200 mg und vorzugsweise zwischen etwa 10 mg und 100 mg. Zum Beispiel liegt eine typische Dosierung von Dextromethorphan-hydrobromid, die temporär zur Linderung
von mit gastrointestinaler Dysfunktion verbundenem Schmerz bei einem erwachsenen Mann wirksam ist/ bei etwa 10 mg bis etwa 50 mg, verabreicht 1- bis 4mal pro Tag in gleichen Dosierungen.
Antazide, die erfindungsgemäß in Kombination mit Dextromethorphan eingesetzt werden können, sind herkömmliche Antazide, die bekannt sind und verbreitet zur Behandlung einer Reihe von gastrointestinalen Dysfunktionen aufgrund übermäßiger Säure verwendet werden, einschließlich Säureverdauungsstörungen, Herzbrennen, saurer Magen und Ulcus. Typische Antazide sind beispielsweise Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid. Antazide können erfindungsgemäß in Kombination mit Dextromethorphan in Dosismengen eingesetzt werden, die den herkömmlicherweise angewendeten Mengen zur Behandlung einer Reihe von auf überschüssige Säure zurückzuführenden gastrointestinalen Dysfunktionen (wie oben erwähnt) entsprechen.
Anticholinergische Stoffe, die erfindungsgemäß in Kombination mit Dextromethorphan verwendet werden können, schließen jene Anticholinergika mit ein, die üblicherweise zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Typische anticholinergische Stoffe für diesen Zweck sind beispielsweise Atropin, Belladonna, Homatropin, Methscopolamin-bromid
und Scopolamin-hydrobromid. Anticholinergisehe Stoffe können erfindungsgemäß in Kombination mit Dextromethorphan
j in Dosismengen verwendet werden, die den üblichen Mengen
zur Behandlung von Magengeschwüren entsprechen.
j Histamin-H_-Rezeptor-Antagonisten, die erfindungsgemäß in Kombination mit Dextromethorphan verwendet werden, schließen
j jene Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten ein, die üblicherweise zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden, wie zum Beispiel Cimetidin und andere Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Ranitidin und Tiquinamid. Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten können erfindungsgemäß mit Dextromethorphan in Dosierungen angewendet werden, die den zur Behandlung von Magengeschwüren üblicherweise ver-' wendeten Mengen entsprechen.
Mittel gegen Blähungen (Antiflatulentien), die erfindurigsgemäß in Kombination mit Dextromethorphan verwendet werden können, schließen jene Antiflatulentien mit ein, die üblicherweise zur Behandlung von gastrointestinaler Dysfunktion eingesetzt werden, wie zum Beispiel Simethicon. Antiflatulentien können erfindungsgemäß mit Dextromethorphan in Dosierungen eingesetzt werden, die üblicherweise zur Behandlung von gastrointestinaler Dysfunktion verwendet werden.
-JA -
Zur therapeutischen Anwendung wird Dextromethorphan normalerweise als eine pharmazeutische Zusammensetzung in basischer Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure und in Verbindung mit einem hierfür geeigneten pharmazeutischen Träger verabreicht. Zu solchen Additionssalzen gehören die der Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel- und Maleinsäure, vorzugsweise die Hydrobromide..
Andere pharmakologisch aktive Verbindungen können in bestimmten Fällen dem Mittel einverleibt werden. Vorteilhaft wird das Mittel in einer für die gewünschte Verabreichungsweise geeigneten Form einer Dosiereinheit zubereitet, zum Beispiel als Tablette, Kapsel, Oralsuspension, injizierbare Lösung oder als Salbe zur topischen Anwendung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer zur oralen Anwendung geeigneten Form formuliert werden, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, wäßrige oder ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emul-
sionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere. ;
i Zur oralen Anwendung vorgesehene Mittel können nach einer ■
aus der Technik zur Herstellung pharmazeutischer Zusammen- j Setzungen bekannten Methode zubereitet werden, und solche
ι Mittel können ein oder mehrere Stoffe enthalten, die aus j
ff-
der Gruppe der Süßungsmittel, Geschmacksverbesserer, Farbmittel und Konservierungsstoffe ausgewählt sind, um eine pharmazeutisch elegante und schmackhafte Zubereitung zu erhalten. Tabletten, die den aktiven Bestandteil in Abmischung mit nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Korrigentien enthalten, sind zur Tablettenherstellung geeignet. Diese Korrigentien können inerte Verdünnungsstoffe, zum Beispiel Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Desintegrierstoffe, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum, und geschmeidigmachende Mittel, zum Beispiel Magnesiumstearat oder Stearinsäure, sein. Die Tabletten brauchen nicht überzogen werden, um die Auflösung und Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und hierdurch eine Langzeitwirkung zu liefern.
Formulierungen zur oralen Anwendung können auch als harte ! Gelatinekapseln hergestellt werden, in denen der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt ist, oder als weiche Gelatinekapseln, in denen der aktive Bestandteil mit einem ülmedium gemischt ist, zum Beispiel mit Erdnußöl, flüssigem Paraffin- oder Olivenöl.
Wäßrige Suspensionen enthalten die aktiven Bestandteile in Abmischung mit Korrigentien, die zur Herstellung wäßriger Suspensionen geeignet sind. Solche Korrigentien sind Suspendiermittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Gummi-Tracant und Gummi arabicum; Dispergier- oder Netzmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel, Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel des Äthylenoxids mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaäthylenoxyäthanol, oder Kondensationsprodukte des Äthylenoxids mit Teilestern sein, die sich von Fettsäuren und einem Hexitol ableiten, zum Beispiel Polyoxyäthylensorbitolmonooleat, oder das Kondensations-1 produkt aus Äthylenoxid mit Teilestern sein, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, zum Beispiel Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Diese wäßrigen Suspensionen j können auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe, zum '
j Beispiel Äthyl-, n-Propyl- oder p-Hydroxybenzoat, ein oder i mehrere Färbmittel, ein oder mehrere Geschmacksverbesserer j und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Sucrose, Saccharin oder Natrium- oder Calciumcyclamat, enthalten.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Wasserzusatz geeignet sind, stellen den aktiven Bestandteil in Abmischung mit einem
-Ji-
Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind bereits oben durch Beispiele vorgestellt worden. Zusätzliche Korrigentien, zum Beispiel Süßungsmittel, Geschmacksverbesserer und Färbmittel, können ebenfalls enthalten sein.
Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmittel^· zum Beispiel Glycerin, Sorbitol oder Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulzenz, ein Konservierungs-, Geschmacks- und Färbmittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren Präparation, zum Beispiel als sterile injizierbare wäßrige Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann nach bekannter Technik unter Verwendung solcher geeigneter, oben erwähnter Dispergiermittel oder Netzmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Präparation kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral-akzeptablen Verdünnungsmittel oder -Lösungsmittel sein, zum Beispiel als Lösung in 1,3-Butandiol vorliegen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können so tablettiert oder anderweitig formuliert werden, daß je 100 Gewichtsteile der Zusammensetzung zwischen 5 und 95 Gewichtsteile des j aktiven Bestandteils und vorzugsweise zwischen 25 und 85
--rf -
Gewichtsteile des aktiven Bestandteils zugegen sind. Die Form der Dosiereinheit enthält im allgemeinen zwischen etwa 100 mg und etwa 500 mg des aktiven Bestandteils der oben angegebenen Formulierung.
Aus der voranstehenden Beschreibung der Formulierung wird ersichtlich, daß die Zusammensetzung dieser Erfindung topisch, oral oder parenteral verabreicht werden kann. Der Begriff "parenteral" wird hier benutzt, um subkutane Injektion, intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Infusion bzw. Infusionstechniken einzuschließen.
Die wissenschaftliche Grundlage der hier offenbarten Erfindung ist nicht vollkommen geklärt; es wird jedoch angenommen, daß Dextromethorphan in der Lage ist, seine schmerzlindernde Aktivität durch Wirkungen auf spezielle schmerzvermittelnde Rezeptoren im Körper zu entfalten, insbesondere im Gastrointestinalbereich, die mit endogenen Peptiden in Verbindung stehen, die neuerdings als bei der Schmerzübertragung bei Tieren, einschließlich Menschen, beteiligt erkannt.wurden, welche Peptide als Enkephaline bekannt sind.
Der hier mehrfach benutzte Begriff "Tiere" bezieht sich ganz allgemein auf solche Lebewesen und schließt den Menschen mit ein. Die Redewendung "mit gastrointestinaler Dysfunktion ver-
bundener Schmerz" bezieht sich auf Schmerzzustände/ die mit einer großen Vielfalt von gastrointestinalen Leiden und Zuständen auftreten, einschließlich solcher Erkrankungen oder Zustände, wi.e zum Beispiel Ööureverdauungsstürungen, Herzbrennen, saurem Magen, Gasbildung in Verbindung mit den vorstehenden Zuständen und peptischen Ulcus-Erkrankungen der Speiseröhre, des Magens und des Zwölffingerdarms, einer großen und verschiedenartigen Kategorie von Dyspepsien unbekannten Ursprungs, einschließlich Magenkrebs, Wuchererkrankungen des Magnes, einschließlich lymphoma; Crohnsche Krankheit, das eosinophile Granulom, Tuberkulose, Syphilis und Sarcoidosis, abdominale Lesionen, chronische Pankreatitis, Gallenerkrankungen, Kolliken, Zollinger-ellison Syndrom und andere Erkrankungen und Zustände des Gastrointestinaltraktes. Der abkürzend benutzte Begriff "Magengeschwür" soll deshalb weit ausgelegt werden und entsprechend historischer Gepflogenheit Erkrankungen und Zustände, wie die oben bezeichneten, mit einschließen.
Die folgenden Beispiele dienen nur der Erläuterung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung, ohne daß der Gegenstand der Erfindung hierdurch eingeschränkt werden soll.
fG
- yf-
Beispiel 1
Der Patient, ein Mann mit der Diagnose eines Duodenalgeschwürs, wurde um 1:30 morgens mit Magenschmerzen wach. 20 mg Dextromethorphan-hydrobromid-Pulver wurden in 100 cm3 Wasser gelöst und dem Patienten oral gegeben. Der Patient berichtete, daß der Schmerz innerhalb von 5 min nachließ, und der Patient schlief wieder ein. Der Patient wurde um 4:05 morgens wieder mit Magenschmerzen wach. 10 mg Dextromethorphan-hydrobromid-Pulver wurden in 50 ml Wasser gelöst und oral gegeben. Der Patient berichtete, daß der Schmerz innerhalb von 10 min nachließ, und schlief wieder ein. Der Patient wurde um 6:00 morgens wiederum mit Magen-Kchmorzen wach. 20 mq DoxtromoLhorphan-hydrobromid-Pulver •wurden in 100 cm3.Wasser gelöst und dem Patient oral gegeben. Nach dem Bericht des Patienten ließ der Schmerz innerhalb von 5 min nach.
Beispiel 2
Der Patient, ein Mann mit der Diagnose eines Duodenalgeschwürs, wurde um 1:00 nachmittags mit Brustschmerzen wach. Der Patient nahm oral zwei im Handel erhältliche herkömmliche Antazidtabletten, die den Schmerz jedoch nicht linderten.
-JA -
Um 2:30 morgens wurde dem Bericht zufolge der Schmerz noch stärker, und zwei weitere Antazid-Tabletten wurden genommen, brachten jedoch keine Schmerzlinderung. Das Unbehagen dauerte bis 4:00 morgens fort, als der Patient oral 20 mg Dextromethorphan-hydrobromid in einem üblichen Sirup nahm. Der
j Patient berichtete, daß der Schmerz innerhalb von 15 min j nachließ.

Claims (9)

  1. ΤΤΤ5Ό86
    PATENTANWALT=
    DIpl.-Ing. Ol AF '1J:!"1:1.:
    DlpWng. HANS Γ.., ■'·"
    Dipl.-Ing. JÜRüL.l VJ\~\
    Dipl.-Chem. Dr. ü. ROlItR or.,, inoi
    Pienzenauerstraße 2 München, den 9. C32. 1981
    8000 MÜNCHEN 80
    NELSON RESEARCH & DEVELOPMENT CO.
    Unsere Akte: N 803 HU
    (Neue) Patentansprüche
    T. Pharmazeutische Zusammensetzung aus einer wirksamen, schmerzlindernden Menge Dextromethorphan oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben, zusammen mit mindestens einem Mitglied aus der Gruppe der Antazide, Antiflatulentien, Anticholinergika und Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten.
  2. 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekenn ζ eichne t, daß sie eine wirksame Magensäure neutralisierende Menge eines Antazids enthält.
  3. 3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Dextromethorphan in Form seines Hydrobromid-Salzes enthält.
  4. 4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine wirksame, gasinhibierende Menge Simethicon enthält.
  5. 5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekenn ζ eichnet, daß sie eine wirksame, gasinhibierende Menge eines Antiflatulenz enthält.
  6. 6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame, säureneutralisierende Menge eines anticholinergischen Stoffes enthält.
  7. 7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame, die Magensäuresekretion inhibierende Menge eines Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten enthält.
  8. 8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Dextromethorphan in Form von Dextromethorphanhydrobromid vorliegt und daß sie außerdem eine wirksame, die Magensäuresekretion inhibierende Menge Cimetidin enthält.
  9. 9. Verwendung von Dextromethorphan zur Schmerzbekämpfung für Patienten, die unter mit gastrointestinaler Dysfunktion verbundenen Schmerzen leiden.
    Dr.Ro/bm
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