JP3348230B2 - 尿失禁の治療用のデキシトルメトルファン又はデキシトルオルファンの使用 - Google Patents

尿失禁の治療用のデキシトルメトルファン又はデキシトルオルファンの使用

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、尿失禁の治療薬に関する。
背景技術 尿失禁は、尿が不随的に失われるかなり普遍的な医学
的な問題である。尿失禁は、一過性であるか、又は持続
的である。一過性の尿失禁の普通の原因は、感染、萎縮
性尿道炎、利尿剤の投与及びせん妄を含む。持続性尿失
禁は、四つのタイプに分類される。（１）咳こみ、くし
ゃみ、笑い又は他の物理的な活動中の不随的な排尿を含
むストレス失禁、（２）排尿への急激な又は強い欲求に
伴う不随的な排尿を含む切迫失禁、（３）膀胱の過度の
拡大に伴う不随的な排尿を含むオーバーフロー失禁、及
び（４）上記のタイプの少なくとも二つの組合せを含む
混合失禁。
持続性尿失禁は、けい性又は活動亢進性の膀胱平滑
筋、例えば失禁を生ずる排尿筋から生ずる。或る場合で
は、この失禁は、脊髄損傷、パーキンソン病、多発性硬
化症又は二三の再発性膀胱感染症により生ずる。失禁の
治療は、手術、又は種々の薬理学的剤例えば抗コリン作
動薬例えばオキシブチニン、アトロピン、プロパンテリ
ン、テロジリン、ジシクロミンなど、交感神経作用薬剤
例えばエフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニル
プロパノールアミンなど、三環系抗うつ薬例えばアミト
リプチリン、イミプラミン、ドキセピンなど、エストロ
ゲン又は直接作用性抗けいれん薬剤例えばフラボサート
の任意のものの投与を含む。失禁の治療に加えて、これ
らの薬理学的剤は、他の強力な生理学的反応、例えば興
奮（交感神経作用薬）、及び口渇、し眠、めまい感又は
幻覚（抗コリン作動薬又は三環系抗うつ薬）を生じさせ
る。
尿失禁を治療するのに有用であると記載されている他
の化合物は、例えば、米国特許第4645758、4865843、50
80905、5236956、5233053、5252589、5258390、527216
3、5340805、5340819、5340826及び5266596号に記載さ
れている。米国特許第5192751号は、尿失禁の治療にお
ける或る競合的Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMD
A）受容体拮抗剤の使用を記載している。非競合的NMDA
受容体拮抗剤MK−801が、排尿の頻度の増加を生じさせ
ることを報告していることをここで注意したい（Vera
ら、Neurosci.Lett.134、135−138（1991））。
デキシトルメトルファン（dextromethorphan）及びそ
の主要な代謝物であるデキシトルオルファン（dextroph
an）は、指示された投与量のレベルにおいて、あるとし
ても少ない副作用を有する非競合的NMDA受容体拮抗剤で
ある。デキシトルメトルファン及びデキシトルオルファ
ンは、鎮咳剤として、慢性の痛みの治療のために（米国
特許第5352683号）そして麻薬性鎮痛薬に対する許容度
及び／又は依存性の発達を阻害するために、使用されて
きた。驚くべきことに、非競合的NMDA受容体拮抗剤であ
るデキシトルメトルファン及びデキシトルオルファンが
尿失禁の治療に有用であることが見いだされた。
発明の開示 本発明はデキシトルメトルファン、デキシトルオルフ
ァン及びこれらの製薬上許容できる塩からなる群から選
ばれる少なくとも１種のモルフィナンを友好成分とする
尿失禁の治療薬である。
本発明の尿失禁治療薬は上記のモルフィナンに、抗コ
リン作動薬、交感神経作用薬、三環系抗うつ薬、抗けい
れん薬、直接作用性膀胱平滑筋し緩薬、エストロゲン、
エストロゲン様活性を有する化合物、及びこれらの任意
の組合せからなる群から選ばれる１種以上の薬理学的活
性剤を組合せた態様も包含する。
本発明の尿失禁治療薬は製薬上許容できる媒体に含ま
せて、また持続性放出投与物の形態で、さらには経口、
静脈内、筋肉内、皮下、経皮又はくも膜下に投与される
形態で用いうる。
また本発明にいう尿失禁治療薬は排尿の頻度を減少さ
せるための治療や間質性膀胱炎の治療にも有効に用いら
れる。
図面の簡単な説明 添付図面において、図１は、ラットにおける絶対排尿
圧に対するデキシトルメトルファンの静脈内投与の治療
上の効果を示すテスト結果のグラフである。
図２は、ラットにおける排尿頻度に対するデキシトル
メトルファンの静脈内投与の治療上の効果を示すテスト
結果のグラフである。
発明を実施するための最良の形態 デキシトルメトルファン（（＋）−３−メトキシ−Ｎ
−メチルモルフィナン）及びデキシトルオルファン
（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナ
ン）、これらの混合物及び製薬上許容できる塩は、本発
明の方法に従って利用される。従って、デキシトルメト
ルファン、デキシトルオルファン、これらの混合物及び
／又は製薬上許容できる塩は、制約されない神経性又は
反射性の神経性の膀胱を有する患者の排尿に伴う膀胱の
不安定性の症状、例えば切迫、頻度、尿のもれ、切迫失
禁、ストレス失禁、オーバーフロー失禁、混合失禁又は
排尿困難の除去のために、投与の任意の周知の経路によ
って投与される。デキシトルメトルファン、デキシトル
オルファン、これらの混合物及び／又は製薬上許容でき
る塩は、また、間質性膀胱炎、膀胱の容量の減少をもた
らす未知の発病因子の慢性炎症性の症状、並びに重大な
膀胱過敏症状の治療に有用である。デキシトルメトルフ
ァン、デキシトルオルファン、これらの混合物及び／又
は製薬上許容できる塩の投与は、膀胱を鎮め、そして排
尿の頻度を減少させるように働く。
デキシトルメトルファン、デキシトルオルファン、こ
れらの混合物及び／又は製薬上許容できる塩の投与は、
経口、又は経皮、又は静脈内、筋肉内、皮下、くも膜
下、硬膜外又は脳−心室内注入によりなされうる。有効
な投与量レベルは、広く変化し、例えば、約0.25−約25
0mg/日であるが、しかし実際の量は、もちろん、治療さ
れる患者の状態及び状況に依存するだろう。当業者が認
識するように、本発明の活性物質の作用を変性する多く
のファクター、例えば年令、体重、性別、食事及び患者
の状態、投与の時間、投与の速度及び経路などは、治療
する医者により考慮に入れられるだろう。所定の一連の
条件に対する最適な投与量は、本明細書で与えられる実
験データを考えて従来の投与量決定テストを使用して当
業者によって確認できる。
デキシトルメトルファン、デキシトルオルファン、こ
れらの混合物及び／又は製薬上許容できる塩を含む治療
組成物は、通常、周知且つ確立された実際のやり方に従
って１種以上の製薬上許容できる成分と調合できる。従
って、デキシトルメトルファン、デキシトルオルファ
ン、これらの混合物及び／又は製薬上許容できる塩は、
液体、粉末、エリキシル、注射可能な溶液などとして調
合できる。経口用の用途のための調合物は、デキシトル
メトルファン、デキシトルオルファン、これらの混合物
及び／又は製薬上許容できる塩が、不活性固体希釈剤、
例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオリンと
混合されるハードゼラチンカプセルとして、又はデキシ
トルメトルファン、デキシトルオルファン、これらの混
合物及び／又は製薬上許容できる塩が、油性の媒体、例
えば液体パラフィン又はオリーブ油と混合されるソフト
ゼラチンカプセルとして提供できる。
水性懸濁物は、製薬上許容できる助剤、例えば沈澱防
止剤例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガントガム及びアラビアガム；分散又は湿潤剤例えば
天然ホスファチド例えばレシチン、又はアルカリオキシ
ドと脂肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエチレンス
テアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコ
ールとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレン−オキシ
セタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキト
ールから由来する部分的エステルとの縮合生成物例えば
ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は
エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から
由来する部分的エステルとの縮合生成物例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートと混合されたデキ
シトルメトルファン、デキシトルオルファン、これらの
混合物及び／又は製薬上許容できる塩を含む。これらの
水性懸濁物は、また、１種以上の保存剤例えばエチル−
又は−ｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１
種以上の着色料、１種以上の香料及び１種以上の甘味
料、例えば蔗糖、サッカリン又はナトリウム或いはカル
シウムシクラメートを含むことができる。
水の添加による水性懸濁物の調製に好適な分散可能な
粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、沈澱防止剤及び１
種以上の保存剤と混合されたデキシトルメトルファン、
デキシトルオルファン、これらの混合物及び／又は製薬
上許容できる塩を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及
び沈澱防止剤は、既に上述したものにより例示されてい
る。追加の助剤、例えば甘味料、香料及び着色料も存在
できる。シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグ
リセロール、ソルビトール又は蔗糖と調合できる。これ
らの調合物は、また、粘滑剤、保存剤及び香料及び着色
料も含むことができる。
デキシトルメトルファン、デキシトルオルファン、こ
れらの混合物及び／又は製薬上許容できる塩は、例えば
米国特許第4788055、4816264、4828836、4834965、4834
985、4996047、5071646及び5133974号（これらの内容
は、本明細書に参考として引用される）に記述されてい
るようなその多くの種類が知られている持続放出投与物
の形で有利に提供される。
尿失禁を治療するために有用な任意の他の周知の薬理
学的に活性な剤の投与前、それと同時又はその後に、デ
キシトルメトルファン、デキシトルオルファン、これら
の混合物及び／又は製薬上許容できる塩を投与するの
も、また本発明の範囲内である。これらの剤は、抗コリ
ン作動薬例えばオキシブチニン、アトロピン、プロパン
テリン、テロジリン、ジシクロミンなど、交感神経作用
薬例えばエフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニ
ルプロパノールアミンなど、三環系抗うつ薬例えばイミ
プラミン、ドキセピン、アミトリプチリンなど、エスト
ロゲン又はエストロゲン様活性を有するエストロゲン関
連化合物例えばエストラジオール、エストロンなど及び
抗けいれん薬又は直接作用性膀胱平滑筋し緩剤例えばフ
ラボキサートを含むが、これらに限定されない。これら
の薬理学的に活性な剤の詳細な議論については、「Good
man and Gillman′ｓ Pharmacological Basis of
Therapeutics」Goodmanら編、第７版、1985年、Macmi
llan and Company、New Yorkを参照すること。
以下の実施例は、本発明の説明であり、そしてそれを
制限するものと考えてはならない。
実 施 例 実施例 １ 平均体重263±19gの10匹のメスのSprague−Dawley種
ラットをウレタンにより麻酔した（1.2g/k、sc）。中線
の切開を行って膀胱をあらわにし、膀胱内圧の測定のた
めに23Gのカテーテルを膀胱内に挿入した。J.Pharmcolo
gical.Methods、15、pp.157−167（1986）に記載された
ノン・ストップ経膀胱膀胱内圧測定図を、塩水の0.216m
L/分の充満速度で使用して、膀胱の充満及び排尿の特性
をアクセスした。このようにして行われた連続的な膀胱
内圧測定法により、一連の排尿が記録できた。デキシト
ルメトルファンを、最初のベースラインの排尿のシーケ
ンスが約12分間信頼可能に測定された後、1.0、3.0、1
0、30、50mg/kgの静脈内投与で投与した。これらの記録
から、得られた最大圧の絶対値及び排尿の頻度を測定し
た。１−50mg/kgの範囲の絶対排尿圧に対するデキシト
ルメトルファンの効果を示す用量・反応曲線を図１に示
す。示されたデータは、平均及びSEである。
容量により生ずる排尿反射を、膀胱内圧測定図に対す
るデキシトルメトルファンの容量の増加の効果から分か
るように、用量に感応するやり方で抑制した。特に、10
−30mg/kgの範囲の投与で、容量により生ずる排尿の収
縮が、殆ど完全に抑制された。排尿圧における顕著な持
続された低下は、3mg/kgの用量レベルで生じ、そして50
％の低下は、10mg/kgで明らかである。図１に示される
ように、デキシトルメトルファンのより多い用量で、排
尿圧における低下の速度が減少する。その上、10mg/kg
より多い用量では、薬剤の効果は、バイモダルであり、
抑制前の排尿圧の最初の増大を生ずる。
排尿の頻度に対するデキシトルメトルファンの対応す
る用量・反応効果は、図２に示される。示されるよう
に、排尿の頻度は、圧に比較したとき、用量に応じて次
第に低下する。
実施例 ２ デキシトルメトルファンヒドロブロミドを含むカプセ
ルは、以下の成分を含む。
実施例 ３ デキシトルメトルファンヒドロブロミドを含む錠剤
は、以下の成分を含む。
実施例 ４ デキシトルメトルファンヒドロブロミドを含む徐放性
錠剤は、以下の成分を含む。
上記の態様及び実施例は、本発明の例示である。その
結果、以下の請求の範囲により包含される変化は、当業
者により行われるうることを理解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 489/00 A61K 31/485 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】デキシトルメトルファン、デキシトルオル
    ファン及びこれらの製薬上許容できる塩からなる群から
    選ばれる少なくとも１種のモルフィナンを有効成分とす
    る尿失禁の治療薬。
  2. 【請求項２】モルフィナンが、製薬上許容できる媒体に
    含まれる請求項１の治療薬。
  3. 【請求項３】モルフィナンが、持続性放出投与物の形態
    にある請求項１の治療薬。
  4. 【請求項４】モルフィナンが、経口、静脈内、筋肉内、
    皮下、経皮又はくも膜下に投与される形態にある請求項
    １の治療薬。
  5. 【請求項５】抗コリン作動薬、交感神経作用薬、三環系
    抗うつ薬、抗けいれん薬、直接作用性膀胱平滑筋し緩
    薬、エストロゲン、エストロゲン様活性を有する化合
    物、及びこれらの任意の組合せからなる群から選ばれる
    １種以上の薬理学的活性剤と組合せてなる請求項１の治
    療薬。
  6. 【請求項６】薬理学的活性剤がオキシブチニン、アトロ
    ピン、プロパンテリン、テロジリン、ジシクロミン、エ
    フェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノ
    ールアミン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドキセ
    ピン、エストロゲン及びフラボキサートからなる群から
    選ばれる請求項５の治療薬。
  7. 【請求項７】モルフィナン及び薬理学的活性剤が、製薬
    上許容できる媒体中に含まれる請求項６の治療薬。
  8. 【請求項８】モルフィナン及び薬理学的活性剤が、持続
    性放出投与物の形態にある請求項５の治療薬。
  9. 【請求項９】モルフィナン及び薬理学的活性剤が、経
    口、静脈内、筋肉内、皮下、経皮又はくも膜下に投与さ
    れる形態にある請求項５の治療薬。
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