KR20000068473A - 신규 방법 - Google Patents
신규 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000068473A KR20000068473A KR1019997001861A KR19997001861A KR20000068473A KR 20000068473 A KR20000068473 A KR 20000068473A KR 1019997001861 A KR1019997001861 A KR 1019997001861A KR 19997001861 A KR19997001861 A KR 19997001861A KR 20000068473 A KR20000068473 A KR 20000068473A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- cardiovascular disease
- formula
- estrogen
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 3
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- AUSRRRUBMHIEJD-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypyrrolidine Chemical compound C1CCCN1OC1=CC=CC=C1 AUSRRRUBMHIEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- -1 pi A ferridino Chemical group 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010005184 Blindness transient Diseases 0.000 description 1
- 206010006254 Breast haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 폐경기후 여성의 심혈관 질환의 신규한 치료 방법을 설명한다. 이독시펜이 바람직한 화합물이다.
Description
폐경기시 발생하는 에스트로겐의 감소는 폐경기후 여성에게 있어서 심혈관 질환의 발생률을 증가시키는 중요한 병인학적 요인이다. 폐경기 후의 에스트로겐 치료법은 LDL-콜레스테롤 및 지질단백질 (a) (lp(a))의 혈청 수치 및 피브리노겐의 혈장 수치를 비롯하여 심혈관 질환에 대한 많은 독립적인 위험 요인에 대해 유익하게 작용하는 것으로 나타났다. 참고로 문헌 [Levenson J 외 (1995), Arterioscler Thromb Vasc Biol, 15, 1263-1268, Kroon 외 (1994), Thomb Hemost, 71, 420-423, Ettinger B (1990), Obstet Gynecol Clinics of North America, 17, 741-757, Mendoza S 외 (1994), J Lab Clin Med 123, 837-841]을 참조하라. 이런 결과들은 에스트로겐 치료법이 심혈관 질환의 발생률을 감소시킨다는 역학적 조사 결과를 일부 해명할 수 있다. 그러나, 단독으로 투여된 무저항 에스트로겐은 자궁내막암의 위험을 증가시키고, 유방암 발생 위험을 증가시키는 것과 관련될 수도 있다. 이런 이유와 다루기 힘든 부작용 (주로 유방 통각 및 질에서의 출혈)으로 인해, 여성들은 심장질환 예방에 이로운 효과를 얻도록 충분히 장기간 동안 HRT를 지속할 수 없다. 생식 조직에 원치않는 영향을 주지 않으면서 에스트로겐의 바람직한 심혈관 효과를 유지하는 치료법이 이상적이다. 따라서, 조직-선택적 에스트로겐 아고니스트 또는 길항 성질을 갖는 화합물을 찾으려는 노력을 해왔다. 이런 조직 선택적 작용은 유방 및 자궁 조직에 원치않는 영향을 주지 않으면서 심혈관 질환에 대한 위험 요인에 대한 에스트로겐의 유익한 작용을 유발할 수 있을 것이다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 자궁에 대한 명백한 영향을 주지 않거나, 또는 유방암의 발생 위험을 증가시키지 않거나, 또는 자궁에서의 출혈 및 유방 통각의 빈도수를 증가시키지 않으면서, 폐경기후 여성의 심혈관 질환을 예방 및 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 산부가염의 유효량을 필요한 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
식 중, X는 3- 또는 4-요오도 또는 브로모를 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 R1및 R2는 C1-3알킬, 특히 메틸 또는 에틸기를 나타내거나, 또는 R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 C1-3알킬기를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 통상 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화 헤테로시클릭기를 나타내며, 특히 피롤리디노, 피페리디노, 4-메틸피페리디노 또는 모르폴리노기를 나타낸다.
본 발명은 폐경기후 여성의 심혈관 질환의 치료 및 예방에 유용하다고 밝혀진 조직 선택적 에스트로겐 아고니스트 (agonist)/길항 화합물인 치료제에 관한 것이다.
본 발명은 종래에 제조되어 에스트로겐 수용체-양성 유방암의 치료에 효과적이라고 평가된 일군의 화합물을 사용하여, 폐경기후 여성의 심혈관 질환을 예방 및 치료하는 치료법에 관한 것이다. 이런 화합물들이 상기의 화학식 I 및 미국 특허 제4,839,155호에 개시되어 있다.
설명된 치료법에 있어 바람직한 화합물은 하기의 (E)-1-[2-[4-[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]피롤리딘이다.
이런 화합물들은 에스트로겐 수용체에 결합되어, 연구되고 있는 조직에 따라 에스트로겐 아고니스트 또는 길항 작용을 일으킨다고 알려져 있다. 심혈관 질환에 대한 이로운 효과는 (지질 프로파일 및 피브리노겐의 양을 변경시키는) 간장에서의 에스트로겐 아고니스트 작용에 의해 야기될 것이다. 그러나, 동맥 혈관벽에서의 에스트로겐 아고니스트 작용도 심혈관 질환의 위험을 감소시키는데 기여할 수 있을 것이다.
"심혈관 질환"이란 용어는 심근 경색증, 발작, 앙기나, 간헐성 파행증, 일시적 실명, 일시적 허혈성 발작 (TIA) 및 말초 혈관 질환과 같은 동맥경화성 심혈관 질환을 말한다. 본 발명의 방법은 동맥경화증의 위험을 감소시키고, 증가된 LDL 콜레스테롤 수치를 감소시키는 것과 관련된 혈장 지질 프로파일을 만드는데 유용하다. 부가적으로, 이 방법은 피브리노겐의 혈장 수치 및 lp(a)의 혈청 수치와 같은 독립적인 다른 심혈관성 위험 요인을 감소시키는데 유용하다.
심혈관 질환의 위험을 감소시키는 능력은 폐경기후 여성의 심혈관 질환에 대한 많은 다른 위험 요인에 대해 이독시펜 (idoxifene)의 효과를 연구함으로써 평가된다. 이런 평가에는 여러 지질 프로파일 파라미터, 및 응고 및 피브린용해 표지의 수치가 포함된다.
폐경기후 여성에게 이독시펜의 3가지 다른 복용량 (2.5, 5 및 10 mg/일)을 3달 동안 지속적으로 투여하여 위약 (placebo)을 투여하였을 때와 비교하였다. 치료 전후에 여러 지질 파라미터, 피브리노겐 및 다른 응고/피브린용해 파라미터 값에서의 변화를 측정하였다. 이 연구 결과를 하기에서 설명한다. 모든 변화들을 기준값에서의 변화%로 나타내었다. 위약과의 통계학상 유의 수준 차는*=p〈0.01,**=p〈0.001과 같은 표기법으로 나타내었다.
| 위약 | 2.5 | 5.0 | 10.0 | |
| 총 chol | 0.5 (1.1) | -0.9 (1.1) | -4.2 (1.2)* | -9.8 (1.1)** |
| LDL-chol | 1.3 (1.5) | -1.3 (2.0) | -4.7 (1.7)* | -15.2 (1.6)** |
| HDL-chol | 2.4 (1.4) | 2.7 (1.5) | -1.4 (1.5) | 0.8 (1.7) |
| HDL/LDL 비 | 2.2 (1.6) | 7.1 (2.6) | 5.2 (2.1) | 21.7 (3.1)** |
| 당단백질 (a) | 5.0 (3.0) | -2.0 (6.0) | 1.0 (4.0) | -6.0 (4.0) |
| 트리글리세리드 | 1.3 (3.8) | 1.8 (3.9) | -3.2 (3.6) | 3.8 (3.8) |
| 피브리노겐 | 5.8 (3.0) | -1.7 (2.4) | -8.3 (3.1) | -16.9 (2.4)** |
| D-이량체 | 0.0 (3.1) | 4.7 (4.3) | -2.1 (2.7) | -7.1 (2.7) |
| 인자 VII | 5.4 (2.4) | -10.1 (2.4)** | -9.6 (2.1)** | -11.1 (1.6)** |
동일한 연구에서, 자궁 출혈 및 유방 통각의 빈도수가 위약에 비해 감소하였고, 이독시펜 치료 환자들은 조직학상 정의된 자궁내막 과형성의 경우가 위약 그룹에서 1개 경우인데 비해 전혀 없었다.
이런 결과는, 이독시펜이 사람의 생식 조직에 원치않는 영향을 주지 않으면서도 심혈관 위험 요인에 대한 에스트로겐의 원하는 이로운 효과를 줄 수 있음을 증명한다.
경구 투여시 활성인 본 발명의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염을 예를 들어 시럽, 현탁액제 또는 유제와 같은 액상제, 정제, 캡슐 및 로젠지로 제제화할 수 있다.
액상 제제는 일반적으로 에탄올, 글리세린, 비수성 용매 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 오일), 또는 현탁제, 보존제, 향미료 또는 색소를 함유한 물과 같은 적당한 액상 담체를 포함할 것이다.
정제 형태의 조성물은 고상 제제 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 적당한 제약학상 담체를 사용함으로써 제조될 수 있다. 이런 담체의 예로는 스테아르산 마그네슘, 전분, 락토오스, 수크로스 및 셀룰로오스가 포함된다.
캡슐 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 포함하는 펠렛을 표준 담체를 사용하여 제조한 다음, 경질 젤라틴 캡슐에 채울 수 있고, 별법으로는 분산액 또는 현탁액을 수용성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일과 같은 임의의 적당한 제약학상 담체를 사용하여 제조한 다음, 이 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 채울 수 있다.
비경구 투여시 (즉, 주입물의 주입) 활성인 본 발명의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염은 용액 또는 현탁액제로 제제화할 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 일반적으로 무균 수성 담체 또는 비경구 허용가능한 오일, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스유 또는 참기름 중의 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 포함할 것이다. 별법으로, 이 용액은 동결 건조 후, 투여 직전에 적당한 용매로 재구성될 수 있다.
통상의 좌약 조성물은 좌약 투여시 활성인 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 고분자 글리콜, 젤라틴 또는 코카 버터 또는 다른 저융점 식물성 또는 합성 왁스 또는 지방과 같은 결합제 및(또는)윤활제와 함께 포함한다.
통상의 경피성 제제에는 통상적인 수성 또는 비수성 부형제, 예를 들면 크림, 연고 로션 또는 페이스트, 또는 약용 고약, 패치 또는 막의 형태가 포함된다.
국소 투여용으로 제약학상 허용되는 조성물로는 용액제, 현탁액제, 연고 및 고상 삽입제가 포함된다. 통상의 제약학상 허용가능한 담체로는 예를 들어, 물, 물과 저분자량 알칸올과 같은 수혼화성 용매 또는 식물성유의 혼합물, 및 수용성 안과학상 허용가능한 비독성 고분자, 예를 들면 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체가 있다. 제약학적 제제는 또한 유화제, 보존제, 습윤제 및 바딩제 (bodying agent)와 같은 비독성 보조 물질, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜; 4급 암모늄 화합물과 같은 항박테리아성 성분; 염화 알칼리 금속과 같은 완충 성분; 메타중아황산 나트륨과 같은 항산화제; 및 소르비탄 모노라우레이트와 같은 다른 통상적인 성분들을 포함할 수도 있다.
상기 조성물은 단위 복용 형태인 것이 바람직하다. 제약학상 복용 단위의 본 발명의 화합물의 복용량은 활성 화합물을 0.01 내지 200 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 범위 중에서 선택된 비독성 유효량일 것이다. 선택된 복용량은 심혈관 질환의 치료 또는 예방이 필요하거나 혈장 콜레스테롤 수치가 낮은 환자에게 경구, 비경구, 국소 투여, 주사에 의해 일일 1 내지 6회, 또는 주입에 의해 연속으로 투여될 수 있다. 사람에게 투여하는 경구 복용 단위는 화합물 성분을 10 내지 500 mg 함유하는 것이 바람직하다. 비경구 투여에서는 더 적은 복용량을 사용하는 것이 일반적이다. 경구 투여는 안전하고, 효과적이고, 환자에게 편리할 경우 사용된다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여할 때, 허용가능하지 않은 독물학상 작용이 전혀 나타나지 않을 것이라고 기대된다.
〈실시예 1〉
화학식 I의 활성 화합물의 경구 투여를 위한 경구 복용 형태를 예를 들어, 하기에서 제시된 비율로 사분, 혼합 및 경질 젤라틴 캡슐에로의 충전에 의해 제조한다.
성분 양
(E)-1-[2-[4-[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]
페녹시피롤리딘 100 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
락토오스 100 mg
〈실시예 2〉
수크로스, 황산 칼슘 이수화물 및 화학식 I의 경구용 활성 화합물을 혼합해서 10 % 젤라틴화 용액과 과립화하였다. 이 습윤 과립을 사분하고, 건조하고, 전분, 탈크 및 스테아르산과 혼합하고, 사분하고, 정제로 압형하였다.
성분 양
(E)-1-[2-[4-[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]
페녹시피롤리딘 75 mg
황산 칼슘 이수화물 100 mg
수크로스 15 mg
전분 8 mg
탈크 4 mg
스테아르산 2 mg
〈실시예 3〉
(E)-1-[2-[4-[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]피롤리딘 50 mg을 정상 염수 25 ml 중에 분산시켜서 주사용 제제를 제조하였다.
Claims (6)
- 화학식 I의 화합물 유효량을, 여성의 폐경기후 심혈관 질환의 치료 및 예방을 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 여성의 폐경기후 심혈관 질환의 치료 및 예방 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (E)-1-[2-[4-[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]피롤리딘인 방법.
- 제1항에 있어서, 폐경기후 심혈관 질환이 심근 경색증 또는 발작인 것인 방법.
- 여성의 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서의, 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제4항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (E)-1-[2-[4-[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]피롤리딘인 상기 화합물의 용도.
- 제4항에 있어서, 질환이 심근 경색증 또는 발작인, 상기 화합물의 용도.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2543996P | 1996-09-06 | 1996-09-06 | |
| US60/025,439 | 1996-09-06 | ||
| US5066697P | 1997-06-24 | 1997-06-24 | |
| US60/050,666 | 1997-06-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000068473A true KR20000068473A (ko) | 2000-11-25 |
Family
ID=26699738
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019997001861A KR20000068473A (ko) | 1996-09-06 | 1997-09-03 | 신규 방법 |
| KR1019997001860A KR20000068472A (ko) | 1996-09-06 | 1997-09-03 | 골다공증을 비롯한 폐경기후 질환의 치료 방법 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019997001860A KR20000068472A (ko) | 1996-09-06 | 1997-09-03 | 골다공증을 비롯한 폐경기후 질환의 치료 방법 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0929216A4 (ko) |
| JP (2) | JP2002515047A (ko) |
| KR (2) | KR20000068473A (ko) |
| CN (2) | CN1236299A (ko) |
| AR (1) | AR008155A1 (ko) |
| AU (2) | AU4247397A (ko) |
| BR (2) | BR9711676A (ko) |
| CA (2) | CA2264943A1 (ko) |
| CO (2) | CO4920218A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ76699A3 (ko) |
| IL (1) | IL128645A0 (ko) |
| NO (2) | NO991097L (ko) |
| PL (2) | PL332038A1 (ko) |
| TR (2) | TR199900506T2 (ko) |
| TW (1) | TW411273B (ko) |
| WO (2) | WO1998009619A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998034608A1 (en) * | 1997-02-11 | 1998-08-13 | Novo Nordisk A/S | Methods for treatment or prophylaxis of menopausal symptoms |
| GB9827121D0 (en) * | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Orion Corp | Agent for lowering endothelin levels |
| DE19905961A1 (de) * | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Stefan Neubauer | Verwendung von Östrogenen zur Behandlung der Herzinsuffizienz |
| US6528681B2 (en) * | 2000-04-05 | 2003-03-04 | Bristol-Meyers Squibb Pharma Company | Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators |
| IL145876A0 (en) | 2000-10-17 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Methods and kits for improving vascular health |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2196003A (en) * | 1986-09-11 | 1988-04-20 | Nat Res Dev | Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives |
| AU672234B2 (en) * | 1992-09-15 | 1996-09-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Non-metabolizable clomiphene analogs for treatment of tamoxifen-resistant tumors |
| US5681835A (en) * | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
| US5604248A (en) * | 1994-05-05 | 1997-02-18 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs |
| US5470883A (en) * | 1994-05-23 | 1995-11-28 | Stromberg; Brent V. | Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate |
| JPH11510479A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-09-14 | ネオルックス コーポレイション | タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療 |
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| US6069175A (en) * | 1996-11-15 | 2000-05-30 | Pfizer Inc. | Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis |
-
1997
- 1997-08-29 AR ARP970103968A patent/AR008155A1/es unknown
- 1997-09-03 JP JP51283898A patent/JP2002515047A/ja active Pending
- 1997-09-03 KR KR1019997001861A patent/KR20000068473A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-03 WO PCT/US1997/015475 patent/WO1998009619A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-03 CA CA002264943A patent/CA2264943A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-03 AU AU42473/97A patent/AU4247397A/en not_active Abandoned
- 1997-09-03 AU AU44097/97A patent/AU4409797A/en not_active Abandoned
- 1997-09-03 BR BR9711676A patent/BR9711676A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-03 BR BR9711681A patent/BR9711681A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-03 KR KR1019997001860A patent/KR20000068472A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-03 EP EP97940773A patent/EP0929216A4/en not_active Withdrawn
- 1997-09-03 PL PL97332038A patent/PL332038A1/xx unknown
- 1997-09-03 WO PCT/US1997/015474 patent/WO1998009519A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-03 TR TR1999/00506T patent/TR199900506T2/xx unknown
- 1997-09-03 CZ CZ99766A patent/CZ76699A3/cs unknown
- 1997-09-03 CA CA002264775A patent/CA2264775A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-03 PL PL97332278A patent/PL332278A1/xx unknown
- 1997-09-03 TR TR1999/00504T patent/TR199900504T2/xx unknown
- 1997-09-03 CN CN97199492A patent/CN1236299A/zh active Pending
- 1997-09-03 CN CN97199493A patent/CN1236313A/zh active Pending
- 1997-09-03 EP EP97942388A patent/EP0927029A4/en not_active Withdrawn
- 1997-09-03 JP JP51283798A patent/JP2002515046A/ja active Pending
- 1997-09-03 IL IL12864597A patent/IL128645A0/xx unknown
- 1997-09-04 CO CO97051287A patent/CO4920218A1/es unknown
- 1997-09-04 CO CO97051289A patent/CO5070658A1/es unknown
- 1997-12-11 TW TW086112930A patent/TW411273B/zh active
-
1999
- 1999-03-05 NO NO991097A patent/NO991097L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-03-05 NO NO991096A patent/NO991096D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998009619A1 (en) | 1998-03-12 |
| TW411273B (en) | 2000-11-11 |
| NO991096L (no) | 1999-03-05 |
| IL128645A0 (en) | 2000-01-31 |
| PL332278A1 (en) | 1999-08-30 |
| JP2002515047A (ja) | 2002-05-21 |
| KR20000068472A (ko) | 2000-11-25 |
| TR199900506T2 (xx) | 1999-07-21 |
| EP0927029A1 (en) | 1999-07-07 |
| BR9711676A (pt) | 1999-08-24 |
| PL332038A1 (en) | 1999-08-16 |
| TR199900504T2 (xx) | 1999-06-21 |
| NO991096D0 (no) | 1999-03-05 |
| CO4920218A1 (es) | 2000-05-29 |
| NO991097D0 (no) | 1999-03-05 |
| AU4247397A (en) | 1998-03-26 |
| CO5070658A1 (es) | 2001-08-28 |
| CA2264775A1 (en) | 1998-03-12 |
| EP0927029A4 (en) | 2001-06-13 |
| CN1236299A (zh) | 1999-11-24 |
| NO991097L (no) | 1999-03-05 |
| AU4409797A (en) | 1998-03-26 |
| BR9711681A (pt) | 1999-08-24 |
| JP2002515046A (ja) | 2002-05-21 |
| CN1236313A (zh) | 1999-11-24 |
| AR008155A1 (es) | 1999-12-09 |
| EP0929216A4 (en) | 2001-04-04 |
| WO1998009519A1 (en) | 1998-03-12 |
| CA2264943A1 (en) | 1998-03-12 |
| CZ76699A3 (cs) | 1999-08-11 |
| EP0929216A1 (en) | 1999-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3348230B2 (ja) | 尿失禁の治療用のデキシトルメトルファン又はデキシトルオルファンの使用 | |
| KR100278946B1 (ko) | 혈청 콜레스테롤을 저하시키는데 유용한 벤조티오펜 | |
| EP1438957B1 (en) | Raloxifene in the treatment of postmenopausal osteoporosis | |
| US5462950A (en) | Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore | |
| CA1322527C (en) | Compositions and methods of effecting contraception | |
| RU2157203C2 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования эндометриоза | |
| KR100849919B1 (ko) | 에스트로겐 대체 요법으로 치료중인 여성의 호르몬결핍증을 치료하기 위한 에스트로겐 및 안드로겐의 조합 | |
| JP2001213776A (ja) | エストロゲンに反応する状態を治療するための組成物と方法 | |
| JPH07304661A (ja) | １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体類を使用する子宮内膜炎及び子宮類線維腫疾患の抑制法 | |
| JP2002527392A (ja) | 末梢的に作用する抗掻痒アヘン剤 | |
| AU692490B2 (en) | Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding | |
| JPH07304662A (ja) | １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる血清コレステロールの低下法 | |
| KR20000068473A (ko) | 신규 방법 | |
| JP2000513331A (ja) | 鬱病の治療におけるパロキセチン | |
| CA2578552A1 (en) | Medicinal composition for percutaneous perospirone administration | |
| EP0660713B1 (en) | Use of angiotensin ii antagonists in the treatment of left ventricular hypertrophy | |
| EP0543855A1 (en) | Use of aryl hydroxyurea compounds for the treatment of atherosclerosis | |
| JP2001523639A (ja) | プロゲストゲン−抗プロゲストゲンレジメン | |
| WO1999000019A1 (en) | Methods of treating the symptoms of atrophic vaginitis and altered sexual behavior in postmenopausal women | |
| MXPA99002214A (en) | Novel methods | |
| WO1999000018A1 (en) | Methods of treating symptoms of impaired memory, concentration and cognition in postmenopausal women | |
| JPH02233616A (ja) | 低用量ベナゼプリル／チアジド利尿薬組成物 | |
| WO1998049896A1 (en) | A method of treating vasomotor symptoms | |
| JPH08245381A (ja) | 子宮内膜炎抑制用製剤 | |
| JPS6231682B2 (ko) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |