JPH07304662A - １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる血清コレステロールの低下法 - Google Patents
１，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる血清コレステロールの低下法Info
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- JPH07304662A JPH07304662A JP7111813A JP11181395A JPH07304662A JP H07304662 A JPH07304662 A JP H07304662A JP 7111813 A JP7111813 A JP 7111813A JP 11181395 A JP11181395 A JP 11181395A JP H07304662 A JPH07304662 A JP H07304662A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ヒトの血清コレステロールを低下させる新規
製剤を提供する。 【構成】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］で示される
１，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体類、あ
るいはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する製剤。 【効果】 ヒトの血清コレステロールレベルを低下さ
せ、高類脂質血症／高コレステロール血症の治療に効果
的である。
製剤を提供する。 【構成】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］で示される
１，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体類、あ
るいはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する製剤。 【効果】 ヒトの血清コレステロールレベルを低下さ
せ、高類脂質血症／高コレステロール血症の治療に効果
的である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１，１，２−トリフェニ
ルブタ−１−エン誘導体群がヒトにおける血清コレステ
ロールの低下に有用であるという発見に関する。
ルブタ−１−エン誘導体群がヒトにおける血清コレステ
ロールの低下に有用であるという発見に関する。
【０００２】
【従来の技術】すべての哺乳類細胞は細胞膜の構造成分
として、また非ステロール最終生成物のためにコレステ
ロールを必要とする。しかし、コレステロールを細胞膜
において有用なものにしている、水に不溶性であるとい
うこの性質が潜在的に致死的なものともしている。例え
ば動脈壁内など、コレステロールが不適当な場所に蓄積
すると容易に動員されず、その存在がアテローム性動脈
硬化斑の発達につながる。低密度リポタンパク（ＬＤ
Ｌ’Ｓ）に関連している高い血清コレステロール濃度は
アテローム性動脈硬化症の発達及び進行の主な原因であ
ると示されてきた。
として、また非ステロール最終生成物のためにコレステ
ロールを必要とする。しかし、コレステロールを細胞膜
において有用なものにしている、水に不溶性であるとい
うこの性質が潜在的に致死的なものともしている。例え
ば動脈壁内など、コレステロールが不適当な場所に蓄積
すると容易に動員されず、その存在がアテローム性動脈
硬化斑の発達につながる。低密度リポタンパク（ＬＤ
Ｌ’Ｓ）に関連している高い血清コレステロール濃度は
アテローム性動脈硬化症の発達及び進行の主な原因であ
ると示されてきた。
【０００３】エストロゲンは特に経口で投与するとＬＤ
Ｌの血漿中レベルを低下させ、有益な高密度リポタンパ
ク（ＨＤＬ’Ｓ）濃度を上昇させる。しかし、長期間の
エストロゲン治療は、子宮癌あるいは乳癌の危険性の増
加を含め、様々な病気とかかわってくるため、多くの女
性がこの治療を回避しなければならない。プロゲスチン
及びエストロゲンを組み合わせて投与して癌の危険性を
少なくしようとする最近提案された治療方法により、患
者は受け入れ難い出血を経験する。さらに、プロゲスチ
ンとエストロゲンの組み合わせは、エストロゲンの血清
コレステロール低下効果を鈍らせるようである。エスト
ロゲン治療に関連する、このかなり好ましくない影響
は、好ましくない影響を起こすことなく血清ＬＤＬに望
ましい効果がある高類脂質血症／高コレステロール血症
のための別の治療法の開発の必要性を支持するものであ
る。
Ｌの血漿中レベルを低下させ、有益な高密度リポタンパ
ク（ＨＤＬ’Ｓ）濃度を上昇させる。しかし、長期間の
エストロゲン治療は、子宮癌あるいは乳癌の危険性の増
加を含め、様々な病気とかかわってくるため、多くの女
性がこの治療を回避しなければならない。プロゲスチン
及びエストロゲンを組み合わせて投与して癌の危険性を
少なくしようとする最近提案された治療方法により、患
者は受け入れ難い出血を経験する。さらに、プロゲスチ
ンとエストロゲンの組み合わせは、エストロゲンの血清
コレステロール低下効果を鈍らせるようである。エスト
ロゲン治療に関連する、このかなり好ましくない影響
は、好ましくない影響を起こすことなく血清ＬＤＬに望
ましい効果がある高類脂質血症／高コレステロール血症
のための別の治療法の開発の必要性を支持するものであ
る。
【０００４】エストロゲン受容体と相互作用し、及び／
又は抗エストロゲン結合部位（ＡＥＢＳ）と呼ばれてい
るものと結合する抗エストロゲンとしてよく知られてい
る他の化合物を使用することによる、この必要性を満た
すための試みは十分には成功していない。これはおそら
く、これら化合物が通常、作用薬／拮抗薬混成効果を示
し、エストロゲン治療に関連する同一で逆の効果を受け
るという事実によるものである。化合物タモキシフェン
は抗エストロゲン化合物のこのタイプの例である。
又は抗エストロゲン結合部位（ＡＥＢＳ）と呼ばれてい
るものと結合する抗エストロゲンとしてよく知られてい
る他の化合物を使用することによる、この必要性を満た
すための試みは十分には成功していない。これはおそら
く、これら化合物が通常、作用薬／拮抗薬混成効果を示
し、エストロゲン治療に関連する同一で逆の効果を受け
るという事実によるものである。化合物タモキシフェン
は抗エストロゲン化合物のこのタイプの例である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明はエストロゲン
治療に関連する逆の効果、特にエストロゲン及び大部分
の抗エストロゲン薬によって引き起こされる、よく知ら
れている子宮栄養作用を減少させつつ血清コレステロー
ルレベルを低下させる方法を提供する。このように式
（I）の化合物は高類脂質血症／高コレステロール血症
のための効果的で許容し得る治療を提供するものであ
る。
治療に関連する逆の効果、特にエストロゲン及び大部分
の抗エストロゲン薬によって引き起こされる、よく知ら
れている子宮栄養作用を減少させつつ血清コレステロー
ルレベルを低下させる方法を提供する。このように式
（I）の化合物は高類脂質血症／高コレステロール血症
のための効果的で許容し得る治療を提供するものであ
る。
【０００６】本発明は式（I）：
【化２】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩の治療上効果的
な用量を治療を必要とするヒトに投与することからなる
血清コレステロールを低下させるための方法に関する。
即ち、本発明はヒトにおける血清コレステロールレベル
を低下させる方法に関する。
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩の治療上効果的
な用量を治療を必要とするヒトに投与することからなる
血清コレステロールを低下させるための方法に関する。
即ち、本発明はヒトにおける血清コレステロールレベル
を低下させる方法に関する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は式
（I）：
（I）：
【化３】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩の治療上効果的
な用量を治療を必要とする個体に投与することにより実
施される。
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩の治療上効果的
な用量を治療を必要とする個体に投与することにより実
施される。
【０００８】式（I）の化合物は当業者には公知であ
り、実質上、米国特許５,０４７,４３１号に記載の方法
で製造することができ、この内容は本明細書の一部を構
成する。好ましい式（I）の化合物は、式中のＲ1及びＲ2
がそれぞれメチルであるものである。この化合物は抗エ
ストロゲン薬として既述のドロロキシフェンとして知ら
れ、ホルモン依存性の乳癌の治療（米国特許５,０４７,
４３１号）、及びエストロゲンなどの欠乏から起こる骨
疾患の軽減（米国特許５,２５４,５９４）に有用であ
る。
り、実質上、米国特許５,０４７,４３１号に記載の方法
で製造することができ、この内容は本明細書の一部を構
成する。好ましい式（I）の化合物は、式中のＲ1及びＲ2
がそれぞれメチルであるものである。この化合物は抗エ
ストロゲン薬として既述のドロロキシフェンとして知ら
れ、ホルモン依存性の乳癌の治療（米国特許５,０４７,
４３１号）、及びエストロゲンなどの欠乏から起こる骨
疾患の軽減（米国特許５,２５４,５９４）に有用であ
る。
【０００９】式（I）の化合物の遊離塩基は本発明の方
法に使用できるが、薬学的に許容し得る塩を製造し、使
用することが好ましい。このように、本発明の方法の中
で使用される化合物は広範囲にわたる無機酸、好ましく
は有機酸と薬学的に許容し得る酸又は塩基の付加塩を形
成し、薬化学においてしばしば使用される生理学的に許
容し得る塩も含まれる。このような塩もまた、本発明の
一部を構成する。このような塩の形成に使用される典型
的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、次リン酸などである。モノ脂肪族酸及び
ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂
肪族及び芳香族のスルホン酸もまた使用できる。従っ
て、このような薬学的に許容し得る塩は酢酸塩、フェニ
ル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコ
ルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−
二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などを含む。好ましい塩はクエン酸塩である。
法に使用できるが、薬学的に許容し得る塩を製造し、使
用することが好ましい。このように、本発明の方法の中
で使用される化合物は広範囲にわたる無機酸、好ましく
は有機酸と薬学的に許容し得る酸又は塩基の付加塩を形
成し、薬化学においてしばしば使用される生理学的に許
容し得る塩も含まれる。このような塩もまた、本発明の
一部を構成する。このような塩の形成に使用される典型
的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、次リン酸などである。モノ脂肪族酸及び
ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂
肪族及び芳香族のスルホン酸もまた使用できる。従っ
て、このような薬学的に許容し得る塩は酢酸塩、フェニ
ル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコ
ルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−
二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などを含む。好ましい塩はクエン酸塩である。
【００１０】薬学的に許容し得る酸の付加塩は式（I）
の化合物を等モルあるいは過剰量の酸と反応させること
によって典型的に形成する。反応成分は通常、ジエチル
エーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内で溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去できる。式（I）の化合物の薬学的に許容し得る塩
は通常、これらの化合物から誘導される化合物と比較す
ると溶解度が増大しており、したがってより容易に液体
又はエマルジョンの製剤にすることができることが多
い。製造された式（I）の化合物の遊離塩基又は塩は、
本明細書に記載の方法での治療を必要とする個体に投与
することができる。次の試験例は本発明の方法を示すも
のであるが、限定するものではない。
の化合物を等モルあるいは過剰量の酸と反応させること
によって典型的に形成する。反応成分は通常、ジエチル
エーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内で溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去できる。式（I）の化合物の薬学的に許容し得る塩
は通常、これらの化合物から誘導される化合物と比較す
ると溶解度が増大しており、したがってより容易に液体
又はエマルジョンの製剤にすることができることが多
い。製造された式（I）の化合物の遊離塩基又は塩は、
本明細書に記載の方法での治療を必要とする個体に投与
することができる。次の試験例は本発明の方法を示すも
のであるが、限定するものではない。
【００１１】本発明の方法を示す試験例において、閉経
後モデル用い、このモデルの循環脂質に対する種々の治
療の効果を測定する。７５日生存の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙ ラット（体重範囲２００〜２５０ｇ）
をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ（Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）から得る。ラットはＣｈ
ａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで
左右の卵巣摘出（ＯＶＸ）かＳｈａｍ外科的手法に付
し、１週間後に輸送される。到着したら、ラットを金属
製の吊りかご１つにつき、３又は４匹のグループにして
入れ、一週間自由に餌（カルシウム含有量約０．５％）
と水を飲食させる。最小相対湿度４０％、室温２２．２
±１．７℃に維持する。室内の光周期は１２時間明転
し、１２時間暗転にする。
後モデル用い、このモデルの循環脂質に対する種々の治
療の効果を測定する。７５日生存の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙ ラット（体重範囲２００〜２５０ｇ）
をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ（Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）から得る。ラットはＣｈ
ａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで
左右の卵巣摘出（ＯＶＸ）かＳｈａｍ外科的手法に付
し、１週間後に輸送される。到着したら、ラットを金属
製の吊りかご１つにつき、３又は４匹のグループにして
入れ、一週間自由に餌（カルシウム含有量約０．５％）
と水を飲食させる。最小相対湿度４０％、室温２２．２
±１．７℃に維持する。室内の光周期は１２時間明転
し、１２時間暗転にする。
【００１２】投与療法組織の採集 １週間順化させた後（従って卵巣摘出後２週間であ
る）、検定化合物の日用量の投与を開始する。特記しな
い限り、１７α−エチニル エストラジオール、タモキ
シフェン、及び被検化合物を２０％シクロデキストリン
懸濁液として経口投与する。動物は日用量を４日間投与
する。投与療法に次いでラットを計量し、ケタミン：キ
シラジン（２：１，ｖ：ｖ）混合物で麻酔し、血液サン
プルを心臓穿刺により採取する。次いでＣＯ2で窒息さ
せてラットを屠殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の
湿重量を測定する。
る）、検定化合物の日用量の投与を開始する。特記しな
い限り、１７α−エチニル エストラジオール、タモキ
シフェン、及び被検化合物を２０％シクロデキストリン
懸濁液として経口投与する。動物は日用量を４日間投与
する。投与療法に次いでラットを計量し、ケタミン：キ
シラジン（２：１，ｖ：ｖ）混合物で麻酔し、血液サン
プルを心臓穿刺により採取する。次いでＣＯ2で窒息さ
せてラットを屠殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の
湿重量を測定する。
【００１３】コレステロール分析 血液サンプルを室温で２時間凝固させ、３０００ｒｐｍ
で１０分間遠心分離して血清を得る。血液コレステロー
ルはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＭａｎｎｈｅｉｍＤｉａｇ
ｎｏｓｔｉｃｓ高性能コレステロール分析を用いて測定
する。簡単に述べると、コレステロールをコレスト−４
−エン−３−オン及び過酸化水素に酸化する。次に過酸
化水素をペルオキシダーゼの存在下でフェノール及び４
−アミノフェナゾンと反応させ、ｐ−キノン イミン 染
料を生成する。この染料は分光光度計により５００ｎｍ
で測定する。次いで標準曲線からコレステロール濃度を
計算する。Ｂｉｏｍｅｋ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｗｏｒ
ｋｓｔａｔｉｏｎにより全分析は自動化されている。卵
巣切除した動物に対する血清コレステロールの低下及び
１７α−エチニル エストラジオール及び／又はタモキ
シフェンに対する子宮重量の減少は、本法において使用
している化合物が血清コレステロールを有益に低下させ
る可能性があることを示している。本発明の方法のため
に式（I）の化合物は１日に１〜４回、継続的に投与す
る。
で１０分間遠心分離して血清を得る。血液コレステロー
ルはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＭａｎｎｈｅｉｍＤｉａｇ
ｎｏｓｔｉｃｓ高性能コレステロール分析を用いて測定
する。簡単に述べると、コレステロールをコレスト−４
−エン−３−オン及び過酸化水素に酸化する。次に過酸
化水素をペルオキシダーゼの存在下でフェノール及び４
−アミノフェナゾンと反応させ、ｐ−キノン イミン 染
料を生成する。この染料は分光光度計により５００ｎｍ
で測定する。次いで標準曲線からコレステロール濃度を
計算する。Ｂｉｏｍｅｋ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｗｏｒ
ｋｓｔａｔｉｏｎにより全分析は自動化されている。卵
巣切除した動物に対する血清コレステロールの低下及び
１７α−エチニル エストラジオール及び／又はタモキ
シフェンに対する子宮重量の減少は、本法において使用
している化合物が血清コレステロールを有益に低下させ
る可能性があることを示している。本発明の方法のため
に式（I）の化合物は１日に１〜４回、継続的に投与す
る。
【００１４】本明細書中の「効果的な用量」なる用語
は、血清コレステロールの低下が可能である本発明の方
法の化合物の量を意味する。本発明に従って投与される
化合物の特定の投与量は、例えば投与する化合物、投与
経路、患者の状態、治療している病理学的状態の程度等
の症例を取り巻く特定の状況に応じて決定する。代表的
な日用量は非毒性投与レベルである約０．２５ｍｇ〜約
４００ｍｇ／日の本発明化合物を含む。好ましい日用量
は通常約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日であろう。
は、血清コレステロールの低下が可能である本発明の方
法の化合物の量を意味する。本発明に従って投与される
化合物の特定の投与量は、例えば投与する化合物、投与
経路、患者の状態、治療している病理学的状態の程度等
の症例を取り巻く特定の状況に応じて決定する。代表的
な日用量は非毒性投与レベルである約０．２５ｍｇ〜約
４００ｍｇ／日の本発明化合物を含む。好ましい日用量
は通常約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日であろう。
【００１５】本発明化合物は口腔、直腸、経皮、皮下、
静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与することが
できる。これらの化合物は投与に先立って好ましく製剤
され、その選択は関与する医師により決定される。典型
的には式（I）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤
と組み合わせて医薬製剤を形成する。このような製剤
中、全活性成分は０．１％〜９９．９％重量を構成す
る。「薬学的に許容し得る」なる用語は、担体、希釈
剤、添加剤及び／又は塩が、製剤の他の成分と適合しな
ければならず、製剤の受容体に対して有毒であってはな
らないということを意味する。
静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与することが
できる。これらの化合物は投与に先立って好ましく製剤
され、その選択は関与する医師により決定される。典型
的には式（I）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤
と組み合わせて医薬製剤を形成する。このような製剤
中、全活性成分は０．１％〜９９．９％重量を構成す
る。「薬学的に許容し得る」なる用語は、担体、希釈
剤、添加剤及び／又は塩が、製剤の他の成分と適合しな
ければならず、製剤の受容体に対して有毒であってはな
らないということを意味する。
【００１６】式（I）の化合物を含む医薬製剤は、よく
知られている、容易に入手できる材料を用いて、当業者
には公知の方法によって製造することができる。例え
ば、式（I）の化合物は一般的な添加剤、希釈剤、又は
担体と製剤にすることができ、錠剤、カプセル剤、懸濁
剤、粉末剤などに形成することができる。このような製
剤に適当な添加剤、希釈剤、及び担体の例には次のもの
が含まれる：デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸
誘導体などの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセル
ロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、
ゼラチン、及びポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、
グリセロールなどの湿潤剤、炭酸カルシウム及び重炭酸
ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延
剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、セチ
ルアルコール、グリセリンモノステアラートなどの界面
活性剤、カオリン、ベントナイトなどの吸着担体、タル
ク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム、及び固形のポリエチルグリコールなどの滑沢剤。
知られている、容易に入手できる材料を用いて、当業者
には公知の方法によって製造することができる。例え
ば、式（I）の化合物は一般的な添加剤、希釈剤、又は
担体と製剤にすることができ、錠剤、カプセル剤、懸濁
剤、粉末剤などに形成することができる。このような製
剤に適当な添加剤、希釈剤、及び担体の例には次のもの
が含まれる：デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸
誘導体などの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセル
ロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、
ゼラチン、及びポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、
グリセロールなどの湿潤剤、炭酸カルシウム及び重炭酸
ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延
剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、セチ
ルアルコール、グリセリンモノステアラートなどの界面
活性剤、カオリン、ベントナイトなどの吸着担体、タル
ク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム、及び固形のポリエチルグリコールなどの滑沢剤。
【００１７】本化合物はまた、簡便な経口投与のための
エリキシル又は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮下又は
静脈を経路とする非経口投与に適当な液体として製剤に
することができる。さらに、本化合物は持効性製剤に充
分に適合させることができる。特定の生理学的場所にお
いてのみ、又はできれば特定の生理学的場所において、
できる限り一定期間活性成分が放出されるように構成す
ることができる。例えば高分子物質又はワックス類でコ
ーティング、薬袋及び保護マトリックスを製造すること
ができる。式（I）の化合物は通常、簡便な製剤で投与さ
れよう。次の製剤例は単なる例示であって本発明の範囲
の限定を意図するものではない。
エリキシル又は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮下又は
静脈を経路とする非経口投与に適当な液体として製剤に
することができる。さらに、本化合物は持効性製剤に充
分に適合させることができる。特定の生理学的場所にお
いてのみ、又はできれば特定の生理学的場所において、
できる限り一定期間活性成分が放出されるように構成す
ることができる。例えば高分子物質又はワックス類でコ
ーティング、薬袋及び保護マトリックスを製造すること
ができる。式（I）の化合物は通常、簡便な製剤で投与さ
れよう。次の製剤例は単なる例示であって本発明の範囲
の限定を意図するものではない。
【００１８】
【実施例】次の製剤中の「活性成分」なる用語は、式
（I）の化合物又はその塩を意味する。製剤１ ：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０−６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 上記の製剤は、与えられた合理的な変更に応じて変化さ
せてもよい。
（I）の化合物又はその塩を意味する。製剤１ ：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０−６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 上記の製剤は、与えられた合理的な変更に応じて変化さ
せてもよい。
【００１９】錠剤は次の成分を用いて製造する。製剤２ ：錠剤 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ セルロース（微結晶） ２００−６５０ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０−６５０ ステアリン酸 ５− １５ 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。
【００２０】別法として、各製剤中に活性成分を０．２
５−４００ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し充分に混合する。Ｎｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したこの粉末とポリビニルピ
ロリドンの溶液を混合する。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチル デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合した
後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
５−４００ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し充分に混合する。Ｎｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したこの粉末とポリビニルピ
ロリドンの溶液を混合する。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチル デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合した
後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
【００２１】各製剤の５ｍｌ用量中に薬物を０．２５−
４００ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤 成 分 用量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−４００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、
及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
４００ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤 成 分 用量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−４００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、
及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
【００２２】次の成分を含むエアロゾル溶液を製造す
る。製剤５ ：エアロゾル剤 成 分 用量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブ単位をこの
容器に取り付ける。
る。製剤５ ：エアロゾル剤 成 分 用量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブ単位をこの
容器に取り付ける。
【００２３】坐剤は次のように製造する。製剤６ ：坐剤 成 分 用量（ｍｇ／坐剤） 活性成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分はＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し
て、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸
グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２
ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
て、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸
グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２
ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
【００２４】次のように静脈製剤を製造する。製剤７ ：静脈液剤 成 分 用 量 活性成分 ２０ｍｇ 等張食塩水 １,０００ｍｌ 上記成分の溶液を患者に１分間に約１ｍｌの速度で静脈
投与する。
投与する。
Claims (3)
- 【請求項１】 活性成分として式（１）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する、ヒ
トの血清コレステロールレベルを低下させるための製
剤。 - 【請求項２】 Ｒ1及びＲ2がそれぞれメチル、又はそれ
らの薬学的に許容し得る塩である請求項１の製剤。 - 【請求項３】 前記化合物の塩がクエン酸塩である請求
項１又は２の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/241,262 US5426123A (en) | 1994-05-11 | 1994-05-11 | Method for lowering serum cholesterol with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives |
| US241262 | 2002-09-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07304662A true JPH07304662A (ja) | 1995-11-21 |
Family
ID=22909953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7111813A Withdrawn JPH07304662A (ja) | 1994-05-11 | 1995-05-10 | １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる血清コレステロールの低下法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5426123A (ja) |
| EP (1) | EP0681837A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07304662A (ja) |
| CA (1) | CA2149093A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6395494B1 (en) * | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| DE69435137D1 (de) * | 1993-05-13 | 2008-10-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
| US5441986A (en) * | 1994-07-19 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases |
| JPH11510479A (ja) | 1995-06-07 | 1999-09-14 | ネオルックス コーポレイション | タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療 |
| US5726207A (en) * | 1996-02-28 | 1998-03-10 | Pfizer Inc. | Protection of ischemic myocardium against reperfusion damage |
| US6114395A (en) * | 1996-11-15 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | Method of treating atherosclerosis |
| US6034102A (en) * | 1996-11-15 | 2000-03-07 | Pfizer Inc | Atherosclerosis treatment |
| US6069175A (en) * | 1996-11-15 | 2000-05-30 | Pfizer Inc. | Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis |
| US6077871A (en) * | 1997-11-26 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Droloxifene pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3046719C2 (de) * | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
| DE4401554A1 (de) * | 1993-02-16 | 1994-08-18 | Freund Andreas | Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen, die bei Imbalancen von Plasmalipiden auftreten |
| DE4320898A1 (de) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Denecke Rainer Dr Med Vet | Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen, die bei Imbalancen von Plasmalipiden auftreten |
-
1994
- 1994-05-11 US US08/241,262 patent/US5426123A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-10 JP JP7111813A patent/JPH07304662A/ja not_active Withdrawn
- 1995-05-10 EP EP95303144A patent/EP0681837A1/en not_active Withdrawn
- 1995-05-10 CA CA002149093A patent/CA2149093A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0681837A1 (en) | 1995-11-15 |
| CA2149093A1 (en) | 1995-11-12 |
| US5426123A (en) | 1995-06-20 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020806 |