JPH08231394A - 骨損失抑制用製剤 - Google Patents
骨損失抑制用製剤Info
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- JPH08231394A JPH08231394A JP8007234A JP723496A JPH08231394A JP H08231394 A JPH08231394 A JP H08231394A JP 8007234 A JP8007234 A JP 8007234A JP 723496 A JP723496 A JP 723496A JP H08231394 A JPH08231394 A JP H08231394A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 骨損失を抑制する製剤を提供する。
【解決手段】 式（I）：
【化１】
［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩を含んでなる製剤。
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩を含んでなる製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する利用分野】本発明は、ヒトにおける骨損
失の抑制の方法に関する。
失の抑制の方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】骨損失のメカニズムは完全には理解され
ていないが、骨損失疾患は新しい健康な骨の形成と古い
骨の吸収の不均衡により起こり、その歪みが骨組織の正
味の損失を生じさせる。この骨損失は、骨のミネラル含
量とタンパク質マトリックス成分の両方の減少を伴う。
結局、このような骨損失により、おもに大腿骨及び前腕
や椎骨の骨折の割合が増加する。これらの骨折は、次
に、一般的な病状を悪化させ、身長及び運動能力を著し
く損失させ、多くの場合、合併症に起因する死亡率を高
める。
ていないが、骨損失疾患は新しい健康な骨の形成と古い
骨の吸収の不均衡により起こり、その歪みが骨組織の正
味の損失を生じさせる。この骨損失は、骨のミネラル含
量とタンパク質マトリックス成分の両方の減少を伴う。
結局、このような骨損失により、おもに大腿骨及び前腕
や椎骨の骨折の割合が増加する。これらの骨折は、次
に、一般的な病状を悪化させ、身長及び運動能力を著し
く損失させ、多くの場合、合併症に起因する死亡率を高
める。
【０００３】骨損失は、閉経後の女性、子宮を摘出した
患者、コルチコステロイドの長期間の投与を受けている
か又は受けた患者、クッシング症候群に冒されている患
者、及び性器発育異常の患者を含む広い範囲の被験者に
おいて起こる。骨修復又は骨置換が骨折、偽関節、欠損
症、プロテーゼ、移植などの場合に局所的に必要とな
る。さらにこのような必要性は、骨粗鬆症、変形性関節
炎、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱水症、多発性骨
髄腫及び他の形態の癌などのような全身的な骨の疾患の
場合にも生ずる。
患者、コルチコステロイドの長期間の投与を受けている
か又は受けた患者、クッシング症候群に冒されている患
者、及び性器発育異常の患者を含む広い範囲の被験者に
おいて起こる。骨修復又は骨置換が骨折、偽関節、欠損
症、プロテーゼ、移植などの場合に局所的に必要とな
る。さらにこのような必要性は、骨粗鬆症、変形性関節
炎、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱水症、多発性骨
髄腫及び他の形態の癌などのような全身的な骨の疾患の
場合にも生ずる。
【０００４】あいにく、副作用が無視し得るか又は存在
しない、哺乳類における骨損失を抑制し得る効果的な医
薬の必要性が存在している。
しない、哺乳類における骨損失を抑制し得る効果的な医
薬の必要性が存在している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、骨損失を抑
制する方法の提供を目的とする。
制する方法の提供を目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、ベンゾフラン
誘導体群がヒトにおける骨損失の抑制に有用であるとい
う発見に関するものであり、式（I）:
誘導体群がヒトにおける骨損失の抑制に有用であるとい
う発見に関するものであり、式（I）:
【化３】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2は、
それぞれメチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を示し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素で
ある］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得る
塩の、骨損失を抑制する量を治療を必要とする哺乳類に
投与することからなる。
それぞれメチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を示し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素で
ある］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得る
塩の、骨損失を抑制する量を治療を必要とする哺乳類に
投与することからなる。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の方法は式（I）：
【化４】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩の効果的な量を治療を必要とする哺乳類に投与する
ことを含んでなる骨損失を抑制する方法に関する。
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩の効果的な量を治療を必要とする哺乳類に投与する
ことを含んでなる骨損失を抑制する方法に関する。
【０００８】本発明は、式（I）の化合物が骨損失の抑
制に有用であるという発見に関するものである。本発明
によって提供される治療の方法は、動物、好ましくはヒ
トに骨損失を抑制する量の式（I）の化合物、又はその
薬学的に許容し得る塩を投与することによって実施する
ことができる。この方法には、医学治療的及び／又は予
防的処置の両者を適切に含むものである。普通、式
（I）の化合物は、一般的な添加剤、希釈剤又は担体と
共に製剤にし、カプセルに入れるか、又は錠剤に圧縮す
るか、又は便利な経口投与のためにエリキシル又は溶液
剤として製剤にするか、又は筋肉又は静脈を経路として
投与する。本化合物はまた経皮的に投与もできる。
制に有用であるという発見に関するものである。本発明
によって提供される治療の方法は、動物、好ましくはヒ
トに骨損失を抑制する量の式（I）の化合物、又はその
薬学的に許容し得る塩を投与することによって実施する
ことができる。この方法には、医学治療的及び／又は予
防的処置の両者を適切に含むものである。普通、式
（I）の化合物は、一般的な添加剤、希釈剤又は担体と
共に製剤にし、カプセルに入れるか、又は錠剤に圧縮す
るか、又は便利な経口投与のためにエリキシル又は溶液
剤として製剤にするか、又は筋肉又は静脈を経路として
投与する。本化合物はまた経皮的に投与もできる。
【０００９】本発明の方法はまた、エストロゲンと独立
してか、又は組み合わせて式（I）の化合物を投与する
ことを包含する。本明細書中に用いるエストロゲンなる
用語は、１７β−エストラジオールであると一般的に考
えられている自然で作用する分子の活性スペクトルにほ
ぼ等しいすべての化合物を意味するものである。このよ
うな化合物の例には、エストリオール、エストロン、エ
チニルエストラジオール、プレマリン（登録商標）（天
然原料から単離した結合型エストロゲンの市販調製品−
Ａｙｅｒｓｔ）などが含まれる。
してか、又は組み合わせて式（I）の化合物を投与する
ことを包含する。本明細書中に用いるエストロゲンなる
用語は、１７β−エストラジオールであると一般的に考
えられている自然で作用する分子の活性スペクトルにほ
ぼ等しいすべての化合物を意味するものである。このよ
うな化合物の例には、エストリオール、エストロン、エ
チニルエストラジオール、プレマリン（登録商標）（天
然原料から単離した結合型エストロゲンの市販調製品−
Ａｙｅｒｓｔ）などが含まれる。
【００１０】本発明に使用する化合物はすべて、米国特
許第５，３５４，８６１号に記載されているような確立
された方法か又は同様の方法に従って製造でき、同特許
は本明細書の一部を構成する。これら方法の改変は個々
の置換基の反応的な機能に適応させるために必要なこと
もある。このような改変は当業者に明らかであるか、又
は当業者によって容易に確かめられよう。
許第５，３５４，８６１号に記載されているような確立
された方法か又は同様の方法に従って製造でき、同特許
は本明細書の一部を構成する。これら方法の改変は個々
の置換基の反応的な機能に適応させるために必要なこと
もある。このような改変は当業者に明らかであるか、又
は当業者によって容易に確かめられよう。
【００１１】好ましい式（I）の化合物は、式中のＲ1及
びＲ2が独立してメチル又はエチルである化合物か、又
はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピ
ペリジノ、又はモルホリノ基を形成する場合の化合物で
ある。
びＲ2が独立してメチル又はエチルである化合物か、又
はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピ
ペリジノ、又はモルホリノ基を形成する場合の化合物で
ある。
【００１２】代表的な好ましい化合物は以下の化合物で
ある。 ２−（ｐ−クロロベンジル）−３−［ｐ−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ
［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロベンジル）−３−［ｐ
−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル］−６−メトキ
シ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロベンジル）
−３−［ｐ−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−
６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロ
ベンジル）−３−［ｐ−（２−モルホリノエトキシ）フ
ェニル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−
（ｐ−フルオロベンジル）−３−［ｐ−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ
［ｂ］フラン；２−（ｐ−フルオロベンジル）−３−
［ｐ−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル］−６−メ
トキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−フルオロベン
ジル）−３−［ｐ−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−
フルオロベンジル）−３−［ｐ−（２−モルホリノエト
キシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラ
ン。
ある。 ２−（ｐ−クロロベンジル）−３−［ｐ−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ
［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロベンジル）−３−［ｐ
−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル］−６−メトキ
シ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロベンジル）
−３−［ｐ−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−
６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロ
ベンジル）−３−［ｐ−（２−モルホリノエトキシ）フ
ェニル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−
（ｐ−フルオロベンジル）−３−［ｐ−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ
［ｂ］フラン；２−（ｐ−フルオロベンジル）−３−
［ｐ−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル］−６−メ
トキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−フルオロベン
ジル）−３−［ｐ−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−
フルオロベンジル）−３−［ｐ−（２−モルホリノエト
キシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラ
ン。
【００１３】本発明の方法に使用される式（I）の化合
物は、広範囲にわたる有機又は無機の酸と薬学的に許容
し得る酸の付加塩を形成することができ、薬化学におい
てしばしば使用される生理学的に許容し得る塩を含む。
このような塩もまた、本発明の一部を構成する。このよ
うな塩の形成に使用される典型的な無機酸には塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン
酸などである。モノ脂肪族酸及びジカルボン酸、フェニ
ル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキ
シアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族及び芳香族のスル
ホン酸もまた使用できる。従って、このような薬学的に
許容し得る塩は酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息
香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒ
ドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−
１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化
物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グ
リコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロ
ン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イ
ソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テ
レフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、
プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸
塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸
塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、ス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニ
ルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナ
フタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。
物は、広範囲にわたる有機又は無機の酸と薬学的に許容
し得る酸の付加塩を形成することができ、薬化学におい
てしばしば使用される生理学的に許容し得る塩を含む。
このような塩もまた、本発明の一部を構成する。このよ
うな塩の形成に使用される典型的な無機酸には塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン
酸などである。モノ脂肪族酸及びジカルボン酸、フェニ
ル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキ
シアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族及び芳香族のスル
ホン酸もまた使用できる。従って、このような薬学的に
許容し得る塩は酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息
香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒ
ドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−
１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化
物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グ
リコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロ
ン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イ
ソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テ
レフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、
プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸
塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸
塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、ス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニ
ルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナ
フタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。
【００１４】薬学的に許容し得る酸の付加塩は式（I）
の化合物を等モルあるいは過剰量の酸と反応させること
によって典型的に形成する。反応成分は通常、ジエチル
エーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去できる。
の化合物を等モルあるいは過剰量の酸と反応させること
によって典型的に形成する。反応成分は通常、ジエチル
エーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去できる。
【００１５】本化合物の薬学的に許容し得る塩は通常、
それらが由来する化合物と比較すると溶解度が増大して
おり、したがってより容易に液体又はエマルジョンの製
剤にすることができることが多い。
それらが由来する化合物と比較すると溶解度が増大して
おり、したがってより容易に液体又はエマルジョンの製
剤にすることができることが多い。
【００１６】本医薬製剤は、当業者には公知の方法によ
って製造することができる。例えば、式（I）の化合物
は単独で又はエストロゲンと共に、一般的な添加剤、希
釈剤、又は担体と共に製剤にすることができ、錠剤、カ
プセル剤、懸濁剤、粉末剤などに形成することができ
る。このような製剤に適当な添加剤、希釈剤、及び担体
の例には次のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニ
トール及びケイ酸誘導体などの賦形剤及び展開剤、カル
ボキシメチルセルロース及びその他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニル−ピロリ
ドンなどの結合剤、グリセロールなどの湿潤剤、寒天、
炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、パ
ラフィンなどの溶出遅延剤、第四級アンモニウム化合物
などの吸収加速剤、セチルアルコール、グリセリンモノ
ステアラートなどの界面活性剤、カオリン、ベントナイ
トなどの吸着担体、タルク、ステアリン酸カルシウム及
びステアリン酸マグネシウム、及び固形のポリエチルグ
リコールなどの滑沢剤。
って製造することができる。例えば、式（I）の化合物
は単独で又はエストロゲンと共に、一般的な添加剤、希
釈剤、又は担体と共に製剤にすることができ、錠剤、カ
プセル剤、懸濁剤、粉末剤などに形成することができ
る。このような製剤に適当な添加剤、希釈剤、及び担体
の例には次のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニ
トール及びケイ酸誘導体などの賦形剤及び展開剤、カル
ボキシメチルセルロース及びその他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニル−ピロリ
ドンなどの結合剤、グリセロールなどの湿潤剤、寒天、
炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、パ
ラフィンなどの溶出遅延剤、第四級アンモニウム化合物
などの吸収加速剤、セチルアルコール、グリセリンモノ
ステアラートなどの界面活性剤、カオリン、ベントナイ
トなどの吸着担体、タルク、ステアリン酸カルシウム及
びステアリン酸マグネシウム、及び固形のポリエチルグ
リコールなどの滑沢剤。
【００１７】式（I）の化合物はまた、単独で又はエス
トロゲンと共に、便利な経口投与のためのエリキシル又
は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮下又は静脈を経路と
する非経口投与に適当な液体として製剤にすることがで
きる。さらに、本化合物は単独で又はエストロゲンと共
に、持効性製剤などの製剤にすることができる。本製剤
は腸管の特定の部分においてのみか、又は好ましくは腸
管の特定の部分において、できる限り一定期間活性成分
が放出されるように構成することができる。例えば高分
子物質又はワックス類で、コーティング、外被及び保護
マトリックスを作ることができる。
トロゲンと共に、便利な経口投与のためのエリキシル又
は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮下又は静脈を経路と
する非経口投与に適当な液体として製剤にすることがで
きる。さらに、本化合物は単独で又はエストロゲンと共
に、持効性製剤などの製剤にすることができる。本製剤
は腸管の特定の部分においてのみか、又は好ましくは腸
管の特定の部分において、できる限り一定期間活性成分
が放出されるように構成することができる。例えば高分
子物質又はワックス類で、コーティング、外被及び保護
マトリックスを作ることができる。
【００１８】本発明に従って骨損失を抑制するに必要な
式（I）の化合物の特定の投与量は、病状の重さ、投与
経路、及び関連する因子に依存しよう。ヒトにおいて
は、通常許容される効果的な１日の投与量は、約０．１
〜約１０００ｍｇであり、典型的には約５０〜約６００
ｍｇであろう。このような投与量は、１日に１回から約
３回、骨損失を効果的に抑制する必要があるときはさら
に頻繁に患者に投与されよう。
式（I）の化合物の特定の投与量は、病状の重さ、投与
経路、及び関連する因子に依存しよう。ヒトにおいて
は、通常許容される効果的な１日の投与量は、約０．１
〜約１０００ｍｇであり、典型的には約５０〜約６００
ｍｇであろう。このような投与量は、１日に１回から約
３回、骨損失を効果的に抑制する必要があるときはさら
に頻繁に患者に投与されよう。
【００１９】同時にエストロゲンも投与されるとき、通
常許容され、効果的である１日のエストロゲンの投与量
は、約０．０１〜約４．０ｍｇであり、典型的には、約
０．１〜約２．０ｍｇである。これらの投与量もまた、
１日に１回から約３回、必要があればさらに頻繁に患者
に投与されよう。
常許容され、効果的である１日のエストロゲンの投与量
は、約０．０１〜約４．０ｍｇであり、典型的には、約
０．１〜約２．０ｍｇである。これらの投与量もまた、
１日に１回から約３回、必要があればさらに頻繁に患者
に投与されよう。
【００２０】以下の表は本発明の目的のための代表的な
経口用の剤型を示す。これらの例において、「活性成
分」は式（I）の化合物を意味する。
経口用の剤型を示す。これらの例において、「活性成
分」は式（I）の化合物を意味する。
【００２１】
【実施例】カプセル剤 製剤１ ： 硬質ゼラチンカプセルを次の成分を用いて製
造する。 成 分 量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ０．１−１０００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０−６５０ デンプン（流動性粉末） ０−６５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 成分を混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
し、硬質ゼラチンカプセル内に充填する。
造する。 成 分 量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ０．１−１０００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０−６５０ デンプン（流動性粉末） ０−６５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 成分を混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
し、硬質ゼラチンカプセル内に充填する。
【００２２】錠 剤 製剤１の成分を、混合し、圧縮して錠剤にすることがで
きる。若しくは、活性成分をそれぞれ０．１−１０００
ｍｇ含有する錠剤を以下のように製造する。製剤２ ： 成 分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．１−１０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し充分に混合する。Ｎｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したこの粉末とポリビニルピ
ロリドンの溶液を混合する。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加
え、混合した後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
きる。若しくは、活性成分をそれぞれ０．１−１０００
ｍｇ含有する錠剤を以下のように製造する。製剤２ ： 成 分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．１−１０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し充分に混合する。Ｎｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したこの粉末とポリビニルピ
ロリドンの溶液を混合する。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加
え、混合した後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
【００２３】懸濁剤 各製剤の５ｍｌ用量中に薬物を０．１−１０００ｍｇ含
有する懸濁剤を次のように製造する。製剤３ ： 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．１−１０００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、
及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
有する懸濁剤を次のように製造する。製剤３ ： 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．１−１０００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、
及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
【００２４】製剤４ ：配合カプセル剤I 成 分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ５０ プレマリン １ アビセル ｐＨ １０１ ５０ デンプン １５００ １１７．５０ シリコーン油 ２ Ｔｗｅｅｎ８０ ０．５０ Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ ０．２５
【００２５】製剤５ ：配合カプセル剤II 成 分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ５０ ノルエチルノドレル ５ アビセル ｐＨ １０１ ８２．５０ デンプン １５００ ９０ シリコーン油 ２ Ｔｗｅｅｎ８０ ０．５０
【００２６】製剤６ ：配合錠剤 成 分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ５０ プレマリン １ コーンスターチ（ＮＦ:米国国民医薬品集） ５０ ポビドン，Ｋ２９−３２ ６ アビセル ｐＨ １０１ ４１．５０ アビセル ｐＨ １０２ １３６．５０ クロスポビドン ＸＬ１０ ２．５０ ステアリン酸マグネシウム ０．５０ Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ ０．５０
【００２７】以下の試験例は限定的なものではなく、本
発明の方法を例示するものである。試験手順 ６ヶ月生存の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ラッ
ト（体重範囲２７５〜３５０ｇ：Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒ
ａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ，インディアナポリス，インデ
ィアナ州）をこれらの試験に使用する。卵巣摘出（又は
対照のためにＳｈａｍ外科的手法）を販売者により行
う。ラットは手術の翌日に輸送し金属製の吊りかごに入
れる。最小相対湿度４０％で室温を２２．２±１．７℃
に維持する。０６００でオンセットした光で、室内の光
周期は１２時間明にし、１２時間暗にする。ラットは自
由飲食させる（Ｔｅｋｌａｄ ｄｉｅｔ、ＴＤ ８９２
２２、カルシウム０．５％、リン０．４％；マディソ
ン、ウィスコンシン州）。ラットは、実験操作の前にこ
れらの条件に１日順化させる。
発明の方法を例示するものである。試験手順 ６ヶ月生存の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ラッ
ト（体重範囲２７５〜３５０ｇ：Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒ
ａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ，インディアナポリス，インデ
ィアナ州）をこれらの試験に使用する。卵巣摘出（又は
対照のためにＳｈａｍ外科的手法）を販売者により行
う。ラットは手術の翌日に輸送し金属製の吊りかごに入
れる。最小相対湿度４０％で室温を２２．２±１．７℃
に維持する。０６００でオンセットした光で、室内の光
周期は１２時間明にし、１２時間暗にする。ラットは自
由飲食させる（Ｔｅｋｌａｄ ｄｉｅｔ、ＴＤ ８９２
２２、カルシウム０．５％、リン０．４％；マディソ
ン、ウィスコンシン州）。ラットは、実験操作の前にこ
れらの条件に１日順化させる。
【００２８】被験化合物を２０％β−シクロデキストリ
ン（ＣＤＸ）中に懸濁する。２０％ＣＤＸは対照ビヒク
ルとして使用する。１７α−エチニルエストラジオール
（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ.，セントルイ
ス，ミズーリ州から得る）も２０％ＣＤＸ中に溶解し、
これらの試験のための内部標準として使用する。
ン（ＣＤＸ）中に懸濁する。２０％ＣＤＸは対照ビヒク
ルとして使用する。１７α−エチニルエストラジオール
（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ.，セントルイ
ス，ミズーリ州から得る）も２０％ＣＤＸ中に溶解し、
これらの試験のための内部標準として使用する。
【００２９】卵巣摘出から３日目に予防試験のために被
験化合物の投与を開始する。治療試験については、卵巣
摘出手術から約２０〜３５日目に被験化合物の投与を開
始しする。２０％ＣＤＸ、式（I）の化合物（０．１〜
１０ｍｇ／ｋｇ）、及び／又は１７α−エチニル−エス
トラジオール（１００μｇ／ｋｇ）の経口栄養を３５日
間連続して毎日与える。最後の投与した後の晩にラット
を断食させる。ラットはケタセット（Ｋｅｔａｓｅｔ）
（登録商標）とロンパン（Ｒｏｍｐｕｎ）（登録商標）
（それぞれ６７及び６．７ｍｇ／ｋｇ）の混合物で麻酔
し、次の日の朝に心臓穿刺により３ｍｌの血液試料を得
る。次いでラットを二酸化炭素で窒息させ、体重及び子
宮重量を記録する。各ラットから左大腿を切除し洗浄
し、次のＸ線測定のために凍結する。
験化合物の投与を開始する。治療試験については、卵巣
摘出手術から約２０〜３５日目に被験化合物の投与を開
始しする。２０％ＣＤＸ、式（I）の化合物（０．１〜
１０ｍｇ／ｋｇ）、及び／又は１７α−エチニル−エス
トラジオール（１００μｇ／ｋｇ）の経口栄養を３５日
間連続して毎日与える。最後の投与した後の晩にラット
を断食させる。ラットはケタセット（Ｋｅｔａｓｅｔ）
（登録商標）とロンパン（Ｒｏｍｐｕｎ）（登録商標）
（それぞれ６７及び６．７ｍｇ／ｋｇ）の混合物で麻酔
し、次の日の朝に心臓穿刺により３ｍｌの血液試料を得
る。次いでラットを二酸化炭素で窒息させ、体重及び子
宮重量を記録する。各ラットから左大腿を切除し洗浄
し、次のＸ線測定のために凍結する。
【００３０】大腿の末端部をＮｏｒｌａｎｄ ＮＸＲ−
１２００Ｘ線装置を用いて、電圧４７ｋＶ及びコントラ
スト４．５でＸ線検査する。デジタル化されたＸ線画像
をマッキントッシュコンピューターステーションに直接
伝送し、Ｕｌｔｉｍａｇｅ（登録商標）ソフトウェアプ
ログラムを用いてＸ線スキャンの画像解析を行う。０〜
６０の範囲のグレースケールで、成長板に近位の興味あ
る標準領域におけるピクセルの総数を測定することによ
って定量を行う。
１２００Ｘ線装置を用いて、電圧４７ｋＶ及びコントラ
スト４．５でＸ線検査する。デジタル化されたＸ線画像
をマッキントッシュコンピューターステーションに直接
伝送し、Ｕｌｔｉｍａｇｅ（登録商標）ソフトウェアプ
ログラムを用いてＸ線スキャンの画像解析を行う。０〜
６０の範囲のグレースケールで、成長板に近位の興味あ
る標準領域におけるピクセルの総数を測定することによ
って定量を行う。
【００３１】実験群は６〜８のラットで構成される。対
照のラットと処置したラットのデータを分散分析（ＡＮ
ＯＶＡ）という方法によって比較する。
照のラットと処置したラットのデータを分散分析（ＡＮ
ＯＶＡ）という方法によって比較する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ａ６１Ｋ 31/34 31:565） (Ａ６１Ｋ 31/40 31:565） (Ａ６１Ｋ 31/445 31:565） (Ａ６１Ｋ 31/535 31:565）
Claims (2)
- 【請求項１】 活性成分として式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩を含んでなる、骨損失を抑制する製剤。 - 【請求項２】 活性成分として式（I）： 【化２】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩を含み、さらに活性成分としてエストロゲンを含ん
でなる、骨損失を抑制する製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US376955 | 1995-01-20 | ||
| US08/376,955 US5489587A (en) | 1995-01-20 | 1995-01-20 | Benzofurans used to inhibit bone loss |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231394A true JPH08231394A (ja) | 1996-09-10 |
Family
ID=23487183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8007234A Withdrawn JPH08231394A (ja) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | 骨損失抑制用製剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5489587A (ja) |
| EP (1) | EP0722726A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08231394A (ja) |
| CA (1) | CA2167469A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006225303A (ja) * | 2005-02-16 | 2006-08-31 | New Industry Research Organization | ベンゾフラン誘導体を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| WO1996040098A2 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| AU6959898A (en) * | 1997-04-11 | 1998-11-11 | David J. Grainger | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies |
| US7008950B1 (en) | 1997-06-05 | 2006-03-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzofurans as suppressors of neurodegeneration |
| US6465445B1 (en) * | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| US5171582A (en) * | 1985-07-31 | 1992-12-15 | Ghent William R | Treatment of iodine deficiency diseases |
| JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US5354861A (en) * | 1992-11-04 | 1994-10-11 | National University Of Singapore | 2-(benzyl)-3-arylbenzofurans as antitumour and hypocholesterolemic agents |
-
1995
- 1995-01-20 US US08/376,955 patent/US5489587A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-17 EP EP96300344A patent/EP0722726A1/en not_active Withdrawn
- 1996-01-17 CA CA002167469A patent/CA2167469A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-19 JP JP8007234A patent/JPH08231394A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006225303A (ja) * | 2005-02-16 | 2006-08-31 | New Industry Research Organization | ベンゾフラン誘導体を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物 |
| JP4761112B2 (ja) * | 2005-02-16 | 2011-08-31 | 公益財団法人新産業創造研究機構 | ベンゾフラン誘導体を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5489587A (en) | 1996-02-06 |
| EP0722726A1 (en) | 1996-07-24 |
| CA2167469A1 (en) | 1996-07-21 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20030401 |