JPH07215856A - 肺高血圧性疾患を抑制するための医薬組成物 - Google Patents

肺高血圧性疾患を抑制するための医薬組成物

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JPH07215856A
JPH07215856A JP6314539A JP31453994A JPH07215856A JP H07215856 A JPH07215856 A JP H07215856A JP 6314539 A JP6314539 A JP 6314539A JP 31453994 A JP31453994 A JP 31453994A JP H07215856 A JPH07215856 A JP H07215856A
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medicinal composition
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JP6314539A
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Steven Harold Zuckerman
スティーブン・ハロルド・ザッカーマン
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 肺高血圧性疾患を抑制するための医薬組成物
を提供する。 【構成】 式(I)で示される化合物または製薬的に許容
し得るそれらの塩もしくは溶媒和物を活性成分として含
有する、肺高血圧性疾患を抑制するのに適した医薬組成
物。 【化１】 ［式中、R1とR3は独立して水素、CH3、−ＣＯ−（C1〜C
6アルキル）、または−ＣＯ−Ａｒ（Ａｒは置換されて
いることあるフェニル）であり、またR2はピロリジノ、
ヘキサメチレンイミノおよびピペリジノより成る群から
選択される］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】肺高血圧症は、多くの病因から成る、重篤
で、生命を脅かす疾患病態を示す。こういったものに
は、肺、胸郭および横隔膜の先天性異常、弁または心筋
の先天性あるいは後天性疾患、肺の閉塞性疾患が包含さ
れ、また自己免疫疾患、血管炎および膠原病の合併症で
ある場合がある［ルービン(Ｒubin)，チェスト(Ｃhes
t)，１０４：２３６，１９９３］。肺高血圧症を患って
いる患者は、呼吸困難、疲労、失神、および胸痛が包含
される症状を呈すことが多く、肺動脈圧が上昇して、主
要な肺動脈に隆起が生じ、肺門血管が拡張して、胸部Ｘ
線撮影写真では末梢血管の減少を示す［リッチ(Ｒic
h)，アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Ａnn.
Ｉnternal.Ｍed.)，１０７：２１６，１９８７］。
【０００２】肺高血圧症には多くの病因があるが、原発
性肺高血圧症には自己免疫成分が絡んでいるらしく、混
合性結合組織病、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候
群、全身性硬化症および狼瘡を患っている患者における
合併症として報告されている［サトウ(Ｓato)，ヒュー
マン・パソロジー(Ｈum.Ｐath.)，２４：１９９，１９
９３］。原発性肺高血圧症は、男性より１.７倍以上も
女性に多く起こり、一生のうち３０〜４０代の間で最も
頻繁に起こる［リッチ，アナルズ・オブ・インターナル
・メディシン，１０７：２１６，１９８７］。子供を出
産する年代の女性における原発性肺高血圧症の発生率増
大、さらには妊娠や経口避妊剤により疾患が悪化するこ
とがあるという臨床的観察［ミラー(Ｍiller)，アナル
ズ・オブ・リューマティック・ディジーズ(Ａnn.Ｒheu
m.Ｄis.)，４６：１５９，１９８７、およびファーハッ
ト(Ｆarhat)ら，ジャーナル・オブ・ペディアトリクス
(Ｊ.Ｐed.)，２６１：６８６，１９９２］(引用)は、疾
患過程におけるエストロジェンの役割を示唆している。
このことに関しては、潅流したラットの肺において、エ
ストラジオールがトロンボキサン様物質に対する昇圧反
応を強力なものとするということをファーハットらが実
証した［ジャーナル・オブ・ペディアトリクス，２６
１：６８６，１９９２］。しかし、肺高血圧症における
エストロジェンの役割は解明し難く、疾患過程の病因に
よって異なり得る。モノクロタリンピロールを注射する
ことにより進行性肺高血圧症を誘引したラットの肺高血
圧症モデル［レインデル(Ｒeindel)，トキシコロジー・
アンド・アプライド・ファーマコロジー(Ｔox.Ａppl.Ｐ
harm.)，１０６：１７９，１９９０］では、人類におい
てみとめられる病状と同様に、右心室肥大、および大気
道や血管周辺に介在性水腫が顕著となる。エストラジオ
ール処置は、こういったモデルにおいて右心室肥大を減
少し、また介在性水腫を予防し［ファーハットら，ブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Ｂ
r.Ｊ.Ｐharm.)，１１０：７１９，１９９３］、さらに
は摘出したヒツジの肺における低酸素性血管収縮反応を
減弱する［ゴードン(Ｇordon)ら，ジャーナル・オブ・
アプライド・フィジオロジー(Ｊ.Ａppl.Ｐhysiol.)，６
１，２１１６，１９８６］。
【０００３】肺高血圧症に対する現在の療法は不適当で
あり、また血管拡張薬、利尿薬、および抗凝血薬の使用
に大きく依存している［ルービン，ドラッグズ(Ｄrug
s)，４３：３７，１９９２、およびペイレフスキー(Ｐa
levsky)，ＪＡＭＡ，２６５：１０１４，１９９１］。
血管拡張薬は、原発性肺高血圧症を患っている患者の極
一部の人々にだけ有効なのであって、全身性低血圧反応
が複雑になる。プロスタサイクリンの注入や高用量のカ
ルシウムチャンネル遮断薬もまた、限られた効能をもっ
て利用されている。血管拡張療法の効果がない患者に
は、心−肺移植や単なる肺移植が利用されているが、上
記の疾患管理を経験した病院での攻撃的療法にもかかわ
らず、手術による病態と致死性から、こういった方法
は、通常、悪い状態の続く患者に限られる。患者は右心
不全で死亡することが多く、右心不全の徴候がある患者
は、平均６〜１２カ月しか生存できない［ルービン，ド
ラッグズ，４３：３７，１９９２］。
【０００４】従って、肺高血圧性疾患は、療法の不適切
さ、臓器移植の必要性、および予後不良を特徴とし、新
規療法に対する必要性が存在する。
【０００５】本発明は、肺高血圧性疾患を抑制する方法
であって、式Ｉ
【化３】 で示される化合物および製薬的に許容し得るそれらの塩
並びに溶媒和物の有効量を、そのような抑制を必要とす
るヒトに投与することより成る方法を提供する。本発明
はまた、該方法に使用する医薬組成物を提供する。
【０００６】本発明は、選択された２−フェニル−３−
アロイルベンゾチオフェン(ベンゾチオフェン)群、つま
り式Ｉで示される群が、肺高血圧性疾患とその症状を抑
制するのに有用であるという発見に関する。本発明によ
り提供される治療的処置および予防的処置は、肺高血圧
性疾患またはその症状を抑制するのに有効である、式Ｉ
で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
もしくは溶媒和物のある投与量を、必要とするヒトに投
与することにより行う。
【０００７】「抑制」という語は、その一般的に容認さ
れた意味を有し、これには、進行、重篤度、あるいは結
果として現れる症状を妨害すること、予防すること、拘
束すること、および緩徐すること、阻止すること、また
は回復させることが包含される。このように、本発明の
方法は、適切な医学治療的投与および／または予防的投
与の両方を包含する。
【０００８】肺高血圧性疾患には、肺に供給している血
管内での血圧上昇を特徴とする全ての病態が包含され、
また肺動脈塞栓症、心不全、弁膜症、慢性肝疾患、およ
び自己免疫疾患を伴う合併症を増大させることがある。
【０００９】ラロキシフェン(raloxifene)は本発明の好
ましい化合物の１つであるが、これは、式Ｉで示され、
Ｒ1とＲ3が水素、またＲ2が１−ピペリジニルである化
合物の塩酸塩である。
【００１０】通例、式Ｉで示される化合物の少なくとも
一つは、通常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して錠
剤に圧縮成形するか、もしくは経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として製剤化するか、もしくは筋肉
内または静脈内経路で投与する。本化合物は、経皮投与
することができ、また徐放性投与形態等に製剤化するこ
とができる。
【００１１】本発明の方法に使用する化合物は、米国特
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立
されている手順に従って製造することができる［これら
は全て引用によって本明細書に包含される］。通例、そ
の製法は、６−ヒドロキシル基と２−(４−ヒドロキシ
フェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフェンから開始さ
れる。その出発化合物を保護し、アシル化して、脱保護
すると、式Ｉで示される化合物となる。そのような化合
物の製造例は、上述の米国特許に記載されている。「置
換されていることあるフェニル」には、フェニル、およ
びＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(クロロある
いはフルオロ)メチルで一または二置換されているフェ
ニルが包含される。
【００１２】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に
許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸か
ら誘導される塩を使用することもできる。従って、その
ような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル
酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が
包含される。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１３】製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶
剤中で混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以
内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは
常法により溶媒を除去することができる。
【００１４】塩を形成するのに一般に使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム並びにアルカリおよびアルカリ
土類金属水酸化物、炭酸塩、さらには第一、第二および
第三脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが包含される。付加
塩を製造する際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニ
ウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、
エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが包含さ
れる。
【００１５】製薬的に許容し得る塩は、通例、それらが
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
【００１６】当業者に知られている手順により、医薬品
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そ
のような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例に
は、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニト
ール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および
増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニ
ルピロリドンといったような結合剤、グリセロールとい
ったような湿潤剤、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリ
ウムといったような崩壊剤、パラフィンといったような
溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といったような吸
収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステア
レートといったような界面活性剤、カオリンおよびベン
トナイトといったような吸着担体、並びにタルク、ステ
アリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポ
リエチルグリコールといったような滑沢剤。
【００１７】本化合物はまた、経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ活性成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。
【００１８】本発明によれば、肺高血圧性疾患またはそ
の症状を抑制するのに必要な、式Ｉで示される化合物の
個々の用量は、容体の重篤度、投与経路、および関連要
因によって異なり、これらは担当医師により決定される
であろう。通例、一日の許容有効量は約０.１〜約１０
００mg／日、さらに一般的には約５０〜約２００mg／日
である。そのような用量を毎日１〜約３回、もしくはそ
の疾患または症状を有効に処置し、あるいは予防する必
要があればそれ以上の回数で、必要とする対象患者に投
与する。
【００１９】ピペリジノ環といったような塩基性基を有
する医薬品を投与する際はいつもそうであるように、通
常、式Ｉで示される化合物は酸付加塩形態で投与するの
が好ましい。本発明の化合物を女性、特に老人(例え
ば、閉経期後の女性)に投与するのが好ましい。そのよ
うな目的のためには、以下の経口投与剤形を利用でき
る。
【００２０】製 剤 例 以下の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉで示さ
れる化合物を意味する。
【００２１】〈製剤例 １〉 ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。
【００２２】製造したラロキシフェンのカプセル製剤の
具体例を以下に示す。
【００２３】 〈製剤例 ２〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２４】 〈製剤例 ３〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２５】 〈製剤例 ４〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２６】 〈製剤例 ５〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０
【００２７】上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化
に応じて変更することができる。
【００２８】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。
【００２９】 〈製剤例 ６〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００３０】あるいはまた、活性成分を各々０.１〜１
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
【００３１】 〈製剤例 ７〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
【００３２】５ml用量につき、活性成分を各々０.１〜
１０００mg含有する懸濁液を以下のようにして製造す
る。
【００３３】 〈製剤例 ８〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 活性成分を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、お
よび着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加え
る。次いで、水を加え、所望の容量とする。
【００３４】アッセイ 〈アッセイ １〉ファーハットらのジャーナル・オブ・
ペディアトリクス ２６１［６８６，１９９２］(引用に
よって本明細書に包含される)に詳述されている手順で
行う。４〜３０匹のラットを実験動物として用意する。
肝肺静脈を通して潅流することにより、肺を放血する。
気管が換気を持続できるよう、肺動脈にカニューレ挿入
して、その肺のカニューレを潅流ラインとつなぎ、換気
した肺全体を摘出して、潅流チャンバー中に懸濁する。
摘出された、潅流した肺の潅流圧に対する血管収縮神経
物質の効果をシュタットハム(Ｓtatham)の圧力変換器を
用いて測定する。エストラジオールの存在下、トロンボ
キサン様物質により誘因された潅流圧の増加(血管収縮)
を測定すると、式Ｉで示される化合物を用いてのトロン
ボキサン効果を遮断する能力またはトロンボキサン効果
のエストラジオール相乗作用が測定される。
【００３５】トロンボキサン様物質刺激に伴って増加す
る肺の潅流圧減少により、式Ｉで示される化合物の活性
が示される。
【００３６】〈アッセイ ２〉５〜５０匹のラットにモ
ノクロタリンピロールの静脈注射による(ＩＶ)一回量
(３.５mg／kg)を投与して、組織病状、気管支肺胞洗浄
液中におけるデキストリンを結合したフルオレセインの
蓄積(肺水腫の測定)、およびシュタンドハム(Ｓtandtha
m) Ｐ２３ＩＤの圧力変換器を用いての肺動脈圧の測定
により肺疾患を評価する［レインデルら，トキシコロジ
ー・アンド・アプライド・ファーマコロジー，１０６：
１７９〜２００，１９９０］(引用によって本明細書に
包含される)。式Ｉで示される化合物を投与して、ラッ
トに対する効果を評価する。
【００３７】式Ｉで示される化合物を用いて処置した動
物の気管支肺胞洗浄液から得られる、デキストリンを結
合したフルオレセインの取り込みにおける減少により、
式Ｉで示される化合物の活性を示すが、これは肺水腫の
減少を示す。またラットの肺を胸郭から摘出し、変性し
たカルノフスキー(Ｋarnovskys)の固定液を用いて潅流
し、組織病状に応じて処理した。処置したラットにおけ
る動脈壁の肥厚減少は、肺動脈圧の減少といったよう
な、式Ｉで示される化合物の保護的役割に対しての証拠
である。
【００３８】〈アッセイ ３〉臨床試験を行うために、
５〜５０人の女性を選ぶ。女性は肺高血圧性疾患を患っ
ている。こういった障害には特異的および主観的性質が
あることから、試験にはプラセボ対照グループが存在す
る。すなわち女性を２つのグループに分けて、一方のグ
ループには活性成分として式Ｉで示される化合物を与
え、もう一方のグループにはプラセボを与える。試験グ
ループの女性には、１日５０〜２００mgの薬物を経口経
路で与える。こういった治療を３〜１２カ月続ける。両
グループで症状をうったえる女性の数と重篤度を正確に
記録し続け、試験が終わったら、これらの結果を比較す
る。結果は、各グループのメンバー間で共に比較し、ま
た試験を開始する前に各々の患者より報告された症状と
各々の患者に関する結果を比較する。
【００３９】上記アッセイの少なくとも一つにおいて式
Ｉで示される化合物が示すポジティブな効果により、式
Ｉで示される化合物の有用性が示される。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 肺高血圧性疾患を抑制するのに適した医
    薬組成物であって、式： 【化１】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
    もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 該化合物が塩酸塩である、請求項１に記
    載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 予防的投与に適している、請求項１に記
    載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 該化合物が 【化２】 またはその塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成
    物。
JP6314539A 1993-12-21 1994-12-19 肺高血圧性疾患を抑制するための医薬組成物 Pending JPH07215856A (ja)

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