HUT71222A - Pharmaceutical compositions for inhibiting pulmonary hypertenzive diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation - Google Patents
Pharmaceutical compositions for inhibiting pulmonary hypertenzive diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71222A HUT71222A HU9403657A HU9403657A HUT71222A HU T71222 A HUT71222 A HU T71222A HU 9403657 A HU9403657 A HU 9403657A HU 9403657 A HU9403657 A HU 9403657A HU T71222 A HUT71222 A HU T71222A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pulmonary
- formula
- preparation
- compounds
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A pulmonális hipertenzió különféle etiológiáju súlyos, életveszélyes betegségek körét foglalja magában. Közéjük tartozik a tüdő, mellkas és rekeszizom veleszületett rendellenessége, veleszületett vagy szerzett billentyű- vagy szivizombántalom, obstruktiv tüdőbetegség, továbbá autoimmun betegségek, érgyulladás és kollagénbetegségek szövődménye lehet /Rubin, Chest 104, 236 /1993//· Pulmonális hipertenzióban szenvedő betegeknél gyakran különböző tünetek, mint nehézlégzés, fáradtság, ájulás és mellkasi fájdalom léphetnek fel, pulmonális artériás nyomásuk magas és röntgenfelvételeken a fő tüdőartéria kiemelkedése, a hiláris véredények megnagyobbodása és a perifériukus erek csökkenése figyelhető meg /Rich, Ann. Internál. Ivled. 107, 216 /1987//.
Iáig a pulmonális hipertenziónak sokféle kóroktana lehet, úgy tűnik, hogy a primer pulmonális hipertenziónak autoimmun komponense van és vegyes kötőszöveti betegségben, reumatoid arthritisben, Sjögren-szindrómában, szisztémás szklerózisban és lupusban szenvedő betegek szövődményeként írták le /Sato, Hűm. Path. 24, 199 /1993//. Primer pulmonális hipertenzió nőknél 1,7-szer gyakrabban fordul elő, mint férfiaknál és az élet 3· és 4. évtizedében a leggyakoribb /Rich, Ann. Internál, kled. 107, 216 /1987//. A primer pulmonális hipertenzió fokozott előfordulása a termékeny életkorban levő nőknél, valamint az a megfigyelés, hogy a betegséget a terhesség és az orális fogamzásgátlók súlyosbíthatják • · · · ····
- 3 /Miller, Ann. Rheum. Dis. 46, 159 /1987/ és Farhat és munkatársai, J. PÉT 261, 686 /1992//, arra enged következtetni, hogy a betegség folyamatában az ösztrogénnek szerepe van. így Farhat és munkatársai kimutatták, hogy perfundált patkánytüdőben az ösztradiol potencirozza a tromboxánt utánzó” szerekre adott, érmüködést fokozó /vazopresszor/ választ /J. PÉT 261, 686 /1992//. A pulmonális hipertenzióban azonban az ösztrogén szerepe összetett és függhet a betegség etiolőgiájától. A pulmonális hipertenzió monokrotalin pirrol injekciójával létrehozott patkány modelljében /Reindel, Tox. Appl. Pharm. 106, 179 /1990// fokozódó pulmonális hipertenzió, jobb kamrai hipertrófia és szövet közötti ödéma figyelhető meg a nagy légutak és véredények körül, hasonlóan az embernél kialakuló kóros állapothoz. Ösztradiol kezelés csökkenti a jobb kamrai tultengést és megakadályozza az intersticiális ödémát e modellben /Farhat és munkatársai, Brit. J. Pharm. 110, 719 /1993//» és izolált birkatüdőben enyhíti a hipoxiás érszükitő választ /Gordon és munkatársai, J. Appl. Physiöl. 61, 2116 /1986//.
A pulmonális hipertenzió szokásos gyógykezelése nem kielégítő és nagyban függ értágitók, vizelethajtók és véralvadásgátlók használatától /Rubin, Drugs 43» 37 /1992/; Palevsky, JAMA 265, 1014 /1991//. Az értágitók primer pulmonális hipertenziós betegek szűk csoportjánál hatásosak csupán és szisztémás hipotenziv reakciókat idézhetnek elő.
- 4 • · · « ·
« ···
Prosztaciklin infúzió és nagy dózisu kalcium-csatorna blokkolók korlátozott hatékonysággal szintén használhatók.
Sziv-tüdő-és magában tüdőátültetést értágitó terápiára nem reagáló betegeknél alkalmaztak, de a műtéti morbiditás és mortalitás következtében ez a megközelítés általában olyan betegekre szorítkozik, akiknek az állapota folyamatosan romlik e betegség kezelésében tapasztalt központokban alkalmazott agresszív terápia ellenére. A betegek gyakran halnak meg jobb szivfél-elégtelenség következtében, és a jobb szivfél-elégtelenség jeleit mutató egyének átlagos túlélése 6-12 hónap /Rubin, Drugs 42, 37 /1992//.
Ezért a pulmonális hipertenziv betegségeket nem megfelelő terápiák, szervátültetés szükségessége és rossz prognózis jellemzik, úgyhogy fennáll az uj gyógykezelések iráni igény.
A találmány szerint eljárásokat fejlesztettünk ki pulmonális hipertenziv betegségek visszaszorítására, melynek során a kezelésre szoruló betegnek hatásos mennyiségű /1/ általános képletü vegyületet - ahol
13,
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom
-ch3 csoport
-C-/1-6 szénatomos fi alkil/- vagy -C-Ar általános képletü u
csoport, melyben
Ar adott esetben szubsztituált fenil
- 5 csoportot jelent;
o
R jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait adjuk be.
A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy a 2-fenil-3-aroil-benzotiofének /benzotiofének/ kiválasztott csoportja, azaz az /1/ általános képletü vegyületek pulmonális hipertenziv betegségek és tüneteik gátlására alkalmasak. A találmány szerinti terápiás és profilaktikus kezeléseknél a rászoruló betegnek az /1/ általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja olyan dózisát adjuk be, amely hatásosan gátolja a pulmonális hipertenziv betegséget vagy tüneteit.
A gátló megjelölés az általánosan elfogadott jelentésre vonatkozik, ami magában foglalja a progresszió, súlyosság vagy a kialakult tünetek megakadályozását, megelőzését, visszaszorítását, továbbá lassítását, megállítását és visszafordítását. így a találmány szerinti eljárás a kívánalomnak megfelelően gyógykezelés és/vagy megelőző kezelés lehet.
A pulmonális hipertenziv betegségek közé tartozik minden olyan állapot, amelyet a tüdőket ellátó erekben a nyomás emelkedése jellemez és fokozni tudja a tüdőembóliával, szívelégtelenséggel, szívbillentyű-betegséggel, idült tüdőbetegségekkel és autoimmunitással társuló szövődményeket.
·· ·· :,:. ......’
- 6 A találmány szerint előnyben részesített vegyület a raloxifén, amely olyan /1/ általános képletü vegyület hidrokloridsója, ahol
R és R hidrogénatomot és
R 1-piperidinocsoportot jelent.
Általában legalább egy /1/ általános képletü vegyületet szokásos töltőanyagokkal, hígítókkal vagy hordozókkal formulálunk és tablettákká sajtolunk, vagy kényelmes orális adagoláshoz elixireket vagy oldatokat állítunk elő, vagy a hatóanyagot intramuszkuláris vagy intravénás utón alkalmazzuk. A vegyületek transzdermálisan alkalmazhatók és nyújtott hatóanyagleadásu dózisformákká és hasonlókká formulálhatók.
A találmány szerinti eljárásban használt vegyületek ismert eljárások segítségével állíthatók elő, mint a 4,133,814; 4,418,068 és 4,380,635 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésekben részletezett módon. Az eljárásnál általában 6-hidroxilcsoportot és 2-/4-hidroxi-fenil/-csoportot tartalmazó benzo/-b_7tiofénből indulunk ki. A kiindulási vegyületet megvédjük, acilezzük, majd a védőcsoportokat eltávolitva /1/ általános képletü vegytileteket kapunk. E vegyületek előállítására a fentebb idézett Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésekben Írnak le példákat. A szubsztituált fenilcsoportokat egy- vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitrocsoport, klór-, fluoratom vagy tri/klór vagy fluor/···· ··** ···> «· ··* ·* *·.* • · · 9 a ··· -· .<
- 7 -metil-csoport helyettesíti.
A találmány szerinti eljárásokban használt vegyületek számos szerves vagy szervetlen savval és bázissal gyógyszerészetileg elfogadható savas és bázisos addiciós sókat képeznek. Közéjük tartoznak a gyógyszervegyészetben gyakran használt fiziológiásán elfogadható sók, amelyek szintén a találmány részét képezik. Az ilyen sók előállításához használható jellemző szervetlen savak közé tartozik a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav és hasonlók. Szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alkánkarbonsavakból, hidroxi-alkánkarbonsavakból és hidroxi-alkándikarbonsavakból, aromás savakból, aromás és alifás szulfonsavakból származó sók is használhatók. így az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, béta-hidroxi-butirát, butin-l,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktat, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftálát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-fészfát, rnetafoszfát, pirofoszfát, propiolát, • ·
- 8 propionát, fenil-propionát, szalicilét, szebakát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát, szulfit, biszulfit, szulfonát, benzolszulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzolszulfonát, etánszulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát, metánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xilolszulfonát, tartarát és mások. Előnyös só a hidrokloridsó.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat jellemzően úgy állitjuk elő, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet ekvimolekuláris vagy fölös mennyiségű savval reagáltatok. A reagáló anyagokat általában közös oldószerben, mint dietil-éterben vagy benzolban egyesitjük. A só általában 1 óra - 10 nap alatt válik ki az oldatból és szűréssel izolálható, vagy az oldószer szokványos eszközökkel eltávolítható .
A sóképzésre használt szokásos bázisok közé tartozik az ammónium-hidroxid és alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, karbonátok és bikarbónátok, valamint alifás és primer, szekunder és tercier aminok, alifás diaminok és hidroxi-alkil-aminok. Addiciós sók képzésére különösen alkalmas bázis például az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin és ciklohexil-amin.
Az alapvegyülettel összehasonlítva a gyógyszerészetileg elfogadható sók oldódási jellemzői általában jobbak és igy gyakran alkalmasabban formulálhatók folyadékok vagy
- 9 emulziók alakjában.
Gyógyszer-készítmények ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a vegyületek szokásos kötőanyagokkal, hígítókkal vagy hordozókkal formulálhatók és tablettákká, kapszulákká, szuszpenziókká, porokká és hasonlókká dolgozhatók fel. Az alkalmas segédanyagokra, hígítókra és hordozókra példaként megemlíthetők a következők: töltőanyagok és szaporitószerek, mint keményítő, cukrok, mannit és szilíciumszármazékok; kötőanyagok, mint karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és polivinilpirrolidon; nedvesitőszerek, mint glicerin; szétesést elősegítő anyagok, mint kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; oldódást késleltető szerek, mint paraffin; felszívódást gyorsító anyagok, mint kvaterner ammóniumvegyületek; felületaktív szerek, mint cetil-alkohol, glicerin-monosztearát; adszorpciós hordozók, mint kaolin és bentonit; és sikositóanyagok, mint talkum, kalcium- és magnézium-sztearát, és szilárd polietilglikolok.
A vegyületek kényelmes orális alkalmazáshoz elixirekké vagy oldatokká is alakíthatók, vagy parenterális alkalmazásra, például intrasuszkuláris, szubkután vagy intravénás beadásra alkalmas oldatokká dolgozhatók fel. Ezenfelül a vegyületek nyújtott hatóanyagleadásu dózisformákká és hasonlókká alakíthatók. A készítmények úgy állíthatók össze, hogy a hatóanyag előnyösen csak a bélrendszer sajátos részében • ·
- 10 szabaduljon fel, lehetőleg bizonyos időtartamon át. A bevonatok, borítások és védő mátrixok például polimer anyagokból vagy viaszokból állíthatók elő.
Az /1/ általános képletü vegyületek pulmonális hipertenziv betegség vagy tünetei gátlásához szükséges dózisa a találmány szerint függ az állapot súlyosságától, az alkalmazás utjától és hasonló tényezőktől, melyeket a kezelőorvos állapit meg. Általában elfogadott és hatásos napi dózis a mintegy 0,1 - 1000 mg, jellemzőbben a mintegy 50 - 200 mg. E dózisokat a kezelésre szoruló egyénnek naponta 1-3 alkalommal vagy gyakrabban adjuk be a betegség/ek/ vagy tünet/ek/ hatásos gátlása céljából.
Az /1/ általános képletü vegyületeket általában előnyös savaddiciós só formájában alkalmazni, amint az bázikus csoportot, mint piperidinogyürüt viselő gyógyszerek adagolásánál szokásos. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen nőknek, különösen korosodó egyéneknek /például posztmenopauzás nőknek/ adjuk be. Ilyen célokra a következő dózisformák állnak rendelkezésre.
Készítmények
Az alábbi készítményekben ''hatóanyag alatt /1/ általános képletü vegyületek értendők.
1. készítmény; Zselatinkapszulák
Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő a következő komponensekből:
Komponens____________________________Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 0,1 -1000
Keményítő, NE 0 -650
Keményítő, folyóképes por 0 -650
Szilikon folyadék, 350 centistokes 0 -15
A komponenseket összekeverjük, 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és kemény zselatinkapszulákba töltjük.
A raloxifént tartalmazó sajátos kapszula-készítményeket például a következőképpen állítjuk elő:
2. készítmény: Raloxifén kapszula
| Komponens | Mennyiség, mg/kapszula |
| Raloxifén | 1 |
| Keményítő, NE | 112 |
| Keményítő, folyóképes por | 225,3 |
| Szilikon folyadék, 350 centistokes | ΙχΖ |
• · · • · • · • · · · • · · · • · ·
| - 12 - | |
| 3. készítmény: Raloxifén kapszula | |
| Komponens | Mennyiség, mg/kapszula |
| Raloxifén | 5 |
| Keményítő, NF | 108 |
| Keményítő, folyóképes por | 225,3 |
| Szilikon folyadék, 350 centistokes | 1,7........... |
| 4. készítmény: Raloxifén kapszula | |
| Komponens | Mennyiség, mg/kapszula |
| Raloxifén | 10 |
| Keményítő, NF | 103 |
| Keményítő, folyóképes por | 225,3 |
| Szilikon folyadék, 350 centistokes | 1,7 |
| 5. készítmény: Raloxifén kapszula | |
| Komponens | Mennyiség, mg/kapszula |
| Raloxifén | 50 |
| Keményítő, NF | 150 |
| Keményítő, folyóképes por | 397 |
| Szilikon folyadék, 350 centistokes | 3x0 |
• · · · • ··· *··* *.·
A fenti sajátos készítmények változtathatók az adott ésszerű módosításoknak megfelelően.
Tablettakészitményt állítunk elő az alábbi komponensekből :
6. készítmény: Tabletták
Komponens
Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag
0,1 - 1000
Cellulóz, mikrokristályos
- 650
Szilicium-dioxid
- 650
Sztearinsav
15.
A komponenseket összekeverjük és tablettákká saj toljuk.
Egyenként 0,1 1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták a következőképpen is előállíthatok
7. készítmény: Tabletták
Komponens
Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag
0,1 - 1000
Keményítő
Cellulóz, mikrokristályos
Polivinilpirrolidon /10% vizes oldatként/
| • | • · < • · • · ·< • · ·« • · < |
| - 14 - | |
| Nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 4,5 |
| Magnézium-sztearát | 0,5 |
| Talkum | 1 |
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és alaposan összekeverjük. A polivinilpirrolidon-oldatot összekeverjük a kapott porral, majd 14 mesh szitán átnyomjuk. A képződött szemcséket 50-60°Con megszáritjuk és 18 mesh szitán bocsátjuk át. Az előzetesen 60 mesh szitán átszitált nátrium-karboxi-metil-keményitőt, magnézium-sztearát és talkumot hozzáadjuk a szemcsékez, amelyeket összekeverés után tablettázógéppen tablettákká préselünk.
ml dózisonként 0,1 - 1000 mg gyógyszert tartalmazó szuszpenziót készítünk a következőképpen:
8. készítmény: Szuszpenziók
| Komponens | Mennyiség, mg/5 ml |
| Hatóanyag | 0,1 - 1000 mg |
| Nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 50 mg |
| Szirup | 1,25 ml |
| Benzoesavoldat | 0,10 ml |
| Izanyag | tetszés szerint |
Színanyag
Tisztított víz tetszés szerint ml-ig ····
- 15 A hatóanyagot 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal elkeverve sima pasztát kapunk. A benzoesavoldatot, ízesítő és színező anyagot kevés vizzel higitjuk és keverés közben hozzáadjuk a pasztához. A kívánt térfogat eléréséhez elegendő vizet adunk a keverékhez.
Meghatározások
1. meghatározás
Farhat és munkatársai /J. PÉT 261, 686 /1992// eljárását alkalmazzuk. 4-30 patkányt megölünk. A tüdőket a hepatikus tüdővénán át perfundálva vértelenitjük. A tüdőartériát és a légcsövet kanüláljuk a légcsere fenntartása céljából és a tüdő-kanült összekötjük a perfúziós úttal és az egész levegőztetett tüdőt eltávolítjuk és perfúziós kamrában felfüggesztjük. Az érszükitő anyagoknak az izolált perfundált tüdő perfúziós nyomására gyakorolt hatását Stathamféle nyomásátalakitó segítségével mérjük. A tromboxán hatását utánzó” szerek indukálta perfúziós nyomás /vazokonstrikció/ növekedését ösztradiol jelenlétében határozzuk meg, majd megállítjuk az /1/ általános képletü vegyületek tromboxánhatásokat blokkoló képességét vagy a tromboxán-hatások ösztradiol általi potenciálását□
Az /1/ általános képletü vegyületek aktivitását ·♦·· ··»«
a pulmonális perfúziós nyomás növekedésének csökkenése jelzi a tromboxán-mimetikus stimulálást követően.
2, meghatározás
5-50 patkánynak monokrotalin pirrolt /3*5 mg per kg/ adunk be egyetlen intravénás dózisban és a tüdőbántalmat a fluoreszceinnel konjugált dextránnak a bronchiális alveoláris mosófolyadékban való felhalomozódása alapján /a tüdőödéma mértéke/ és a tüdőartériás nyomás mérése utján értékeljük Standtham P23ID nyomástranszduktort használva /Reindel és munkatársai, Tox. Appl. Pharm. 106, 179-200 /1990//. Egy /1/ általános képletü vegyületet adunk be és meghatározzuk a patkányokra kifejtett hatást.
Az /1/ általános képletü vegyületek aktivitásának jele, hogy az /1/ általános képletü vegyülettel kezelt állatoknál a bronchiális alveoláris mosófolyadékban csökken a fluoreszceinnel konjugált dextrán felvétele, jelezve a tüdőödéma csökkenését. Patkánytüdőket a mellkasból is eltávolítunk, módosított Karnovsky-féle rögzitőfolyadékkal perfundáljuk és kórszövettani vizsgálathoz előkészítjük. A kezelt patkányokban az artériafalak vastagságénak csökkenése a tüdő artériás nyomásának csökkenésével együtt az /1/ általános képletü vegyületek védőhatását mutatja.
- 17 3« meghatározás
Pulmonális hipertenziv betegségben szenvedő
5-50 nőt választunk ki a klinikai vizsgálathoz. Ξ zavarok idioszinkráziás és szubjektív természete miatt a vizsgálatban placebóval kezelt kontroll csoportot alkalmazunk, azaz a betegeket két csoportra osztjuk, az egyik csoportot /1/ általános képletü hatóanyaggal és a másikat placebóval kezeljük. A teszt-csoportba tartozó betegek orális utón napi 50 - 200 mg hatóanyagot kapnak 3-12 hónapon át. Mindként csoportnál pontosan feljegyezzük a tünetek számát és súlyosságát és a vizsgálat végén összehasonlítjuk az eredményeket a két csoport tagjai között, ezenfelül a kapott adatokat minden betegnél összehasonlítjuk a kísérlet elkezdése előtti tünetekkel.
Az /1/ általános képletü vegyületeket hatásosnak tekintjük, ha legalább egy fenti próbában pozitív hatást fejtenek ki.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás gyógyszer-készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /1/ általános képletü vegyületet - ahol1 3R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH.j csoport, -C-/1-6 szénatomos3 I>alkil/- vagy -C-Ar általános képletüTI csoport, amelybenAr adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent; ésR jelentese pirrolidino- vagy piperidinocsoport -, vagy e vegyületek ismert módon előállított gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy szolvátjait alkalmas hordozóanyagokkal keverjük össze és a keveréket pulmonális hipertenziv betegség gátlására alkalmas gyógyszer-készítménnyé dolgozzuk fel.
- 2. Az 1. igénvpont szerinti eljárás, azzal j e 1- hogy a vegyület hidrokloridsóját alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1- hogy a készítmény profilaktikus kezelésre használható.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- lemezve, hogy a /11/ képletü vegyületet vagy hidro- kloridját alkalmazzuk.
- 5. Pulmonális hipertenziv betegség gátlására adaptált gyógyszer-készítmény, azzal j ellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypontban megadott /1/ általános képletü vegyületet tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/171,386 US5447941A (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403657D0 HU9403657D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT71222A true HUT71222A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=22623551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403657A HUT71222A (en) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | Pharmaceutical compositions for inhibiting pulmonary hypertenzive diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5447941A (hu) |
| EP (1) | EP0659426A1 (hu) |
| JP (1) | JPH07215856A (hu) |
| KR (1) | KR950016725A (hu) |
| CN (1) | CN1109753A (hu) |
| AU (1) | AU8154994A (hu) |
| CA (1) | CA2138496A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ320894A3 (hu) |
| HU (1) | HUT71222A (hu) |
| IL (1) | IL112033A0 (hu) |
| NO (1) | NO944927L (hu) |
| RU (1) | RU94045149A (hu) |
| ZA (1) | ZA9410100B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5595722A (en) | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6197789B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| ATE406909T1 (de) | 1993-05-13 | 2008-09-15 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
| US6562862B1 (en) * | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| US5840747A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Calcium channel antagonists |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US5811437A (en) * | 1996-05-21 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing nitric oxide synthesis |
| US6693130B2 (en) * | 1999-02-18 | 2004-02-17 | Regents Of The University Of California | Inhibitors of epoxide hydrolases for the treatment of hypertension |
| US6117911A (en) * | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US6054446A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| WO2000045806A1 (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Eli Lilly And Company | α1-ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS |
| PT1175433E (pt) | 1999-05-04 | 2005-11-30 | Strakan Int Ltd | Glicosidos androgenos e sua actividade androgenica |
| AU2249701A (en) * | 1999-11-12 | 2001-06-06 | David Bernstein | Methods for treating cardiac arrest or pulmonary hypertension and compositions for use therein comprising vasoactive intestinal polypeptide and cardiac device for electrical and chemical regulation and methods of use |
| GB2362101A (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-14 | Astrazeneca Ab | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| GB2374412A (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-16 | Karobio Ab | Hypertension treatment and assay |
| US6854563B2 (en) * | 2001-12-17 | 2005-02-15 | General Electric Company | Wayside rail lubrication apparatus and method |
| TW200740442A (en) * | 2005-08-29 | 2007-11-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutic agent for hypertension |
| WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
| GB201705124D0 (en) | 2017-03-30 | 2017-05-17 | Innospec Ltd | Composition, method and use |
| KR102132554B1 (ko) * | 2019-02-25 | 2020-07-09 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 랄록시펜을 유효성분으로 함유하는 전신경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3947470A (en) * | 1974-06-20 | 1976-03-30 | Smithkline Corporation | Substituted benzofurans and benzothiophenes |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
-
1993
- 1993-12-21 US US08/171,386 patent/US5447941A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-19 CN CN94119744A patent/CN1109753A/zh active Pending
- 1994-12-19 NO NO944927A patent/NO944927L/no unknown
- 1994-12-19 KR KR1019940034916A patent/KR950016725A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-19 HU HU9403657A patent/HUT71222A/hu unknown
- 1994-12-19 IL IL11203394A patent/IL112033A0/xx unknown
- 1994-12-19 RU RU94045149/14A patent/RU94045149A/ru unknown
- 1994-12-19 ZA ZA9410100A patent/ZA9410100B/xx unknown
- 1994-12-19 CZ CZ943208A patent/CZ320894A3/cs unknown
- 1994-12-19 CA CA002138496A patent/CA2138496A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 EP EP94309484A patent/EP0659426A1/en not_active Withdrawn
- 1994-12-19 JP JP6314539A patent/JPH07215856A/ja active Pending
- 1994-12-19 AU AU81549/94A patent/AU8154994A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950016725A (ko) | 1995-07-20 |
| ZA9410100B (en) | 1996-06-19 |
| NO944927D0 (no) | 1994-12-19 |
| HU9403657D0 (en) | 1995-02-28 |
| CN1109753A (zh) | 1995-10-11 |
| RU94045149A (ru) | 1996-10-20 |
| AU8154994A (en) | 1995-06-29 |
| IL112033A0 (en) | 1995-03-15 |
| CZ320894A3 (en) | 1995-08-16 |
| CA2138496A1 (en) | 1995-06-22 |
| EP0659426A1 (en) | 1995-06-28 |
| US5447941A (en) | 1995-09-05 |
| NO944927L (no) | 1995-06-22 |
| JPH07215856A (ja) | 1995-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT71222A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting pulmonary hypertenzive diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation | |
| US5391557A (en) | Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome | |
| US5494920A (en) | Methods of inhibiting viral replication | |
| AU698389B2 (en) | Methods for inhibiting LDL oxidation and atheroclerosis | |
| US5552416A (en) | Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding | |
| JPH07196500A (ja) | 閉経期後症候群に関連する血管運動症状および併発性心理的障害を抑制するための医薬組成物 | |
| PT659411E (pt) | Metodo para aumentar a libido em mulheres pos-menopausicas | |
| JPH07196502A (ja) | 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物 | |
| AU701701B2 (en) | Methods of inhibiting breast disorders | |
| JPH07242546A (ja) | ミエロペルオキシダーゼ活性の阻害に適した医薬組成物 | |
| JPH08231394A (ja) | 骨損失抑制用製剤 | |
| EP0526540B1 (en) | Use of 5-ht4-receptor antagonists in the treatment of atrial fibrillation, including the prevention of stroke | |
| PT662325E (pt) | Inibicao da disgenese do ovario, puberdade atrasada, ou infantilismo sexual | |
| JPH07223948A (ja) | ターナー症候群を抑制するための医薬組成物 | |
| JPH07196492A (ja) | 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物 | |
| JPH10504576A (ja) | 骨の人工装具による変性を抑制する方法 | |
| JPH10504577A (ja) | 神経損傷を抑制する方法 | |
| JPH08231397A (ja) | 喫煙関連性骨損失治療用製剤 | |
| JP2001515014A (ja) | 頭痛を予防する方法 | |
| JP2000512998A (ja) | ドロロキシフェンの子宮向性効果を最小限にする方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |