JPH08231395A - 子宮類線維腫疾患抑制用製剤 - Google Patents
子宮類線維腫疾患抑制用製剤Info
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- JPH08231395A JPH08231395A JP8007247A JP724796A JPH08231395A JP H08231395 A JPH08231395 A JP H08231395A JP 8007247 A JP8007247 A JP 8007247A JP 724796 A JP724796 A JP 724796A JP H08231395 A JPH08231395 A JP H08231395A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 子宮類線維腫疾患を抑制する製剤を提供す
る。 【解決手段】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩を含んでなる製剤。
る。 【解決手段】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩を含んでなる製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する利用分野】本発明は、女性における子宮
類線維腫（uterine fibroid）疾患を抑制する方法に関
する。
類線維腫（uterine fibroid）疾患を抑制する方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】子宮類線維腫疾患（子宮繊維症）は、昔
からの、現在もなお存在する臨床的問題であり、子宮肥
大、子宮平滑筋腫、子宮筋層肥大、子宮繊維症、及び繊
維性子宮炎を含む様々な病名で呼ばれている。子宮類線
維腫は子宮の壁に不適当な類線維組織の沈着が存在する
状態である。
からの、現在もなお存在する臨床的問題であり、子宮肥
大、子宮平滑筋腫、子宮筋層肥大、子宮繊維症、及び繊
維性子宮炎を含む様々な病名で呼ばれている。子宮類線
維腫は子宮の壁に不適当な類線維組織の沈着が存在する
状態である。
【０００３】この状態は女性の月経困難及び不妊症の原
因である。この原因は、エストロゲンに対する類線維組
織の不適切な応答であるという証拠が示唆されているこ
とを除けば、この状態の正確な原因は十分には分かって
はいない。このような状態はウサギにエストロゲンを３
ヶ月間毎日投与すると起こる。モルモットは４ヶ月間の
毎日の投与でこの状態になる。さらにラットにおいては
エストロゲンは同様の肥大を起こす。
因である。この原因は、エストロゲンに対する類線維組
織の不適切な応答であるという証拠が示唆されているこ
とを除けば、この状態の正確な原因は十分には分かって
はいない。このような状態はウサギにエストロゲンを３
ヶ月間毎日投与すると起こる。モルモットは４ヶ月間の
毎日の投与でこの状態になる。さらにラットにおいては
エストロゲンは同様の肥大を起こす。
【０００４】子宮類線維腫疾患の最も一般的な治療に
は、高価で、時には腹部の癒着及び感染などの合併症の
原因になる外科手術が含まれる。患者の中には最初の手
術が一時的な治療のみで類線維腫が再発する者もいる。
このような場合、類線維腫を効果的に止める子宮摘出を
行うが、その患者は生殖能力を失う。またゴナドトロピ
ン放出ホルモン拮抗薬も投与できるが、骨粗鬆症を引き
起こし得るということから使用が加減される。
は、高価で、時には腹部の癒着及び感染などの合併症の
原因になる外科手術が含まれる。患者の中には最初の手
術が一時的な治療のみで類線維腫が再発する者もいる。
このような場合、類線維腫を効果的に止める子宮摘出を
行うが、その患者は生殖能力を失う。またゴナドトロピ
ン放出ホルモン拮抗薬も投与できるが、骨粗鬆症を引き
起こし得るということから使用が加減される。
【０００５】従って、子宮類線維腫疾患の新しい治療の
方法が望まれる。
方法が望まれる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、子宮類線維
腫疾患を抑制する方法の提供を目的とする。
腫疾患を抑制する方法の提供を目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、ベンゾフラン
誘導体群が女性における子宮類線維腫疾患の抑制に有用
であるという発見に関するものであり、式（I）：
誘導体群が女性における子宮類線維腫疾患の抑制に有用
であるという発見に関するものであり、式（I）：
【化３】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ１及びＲ2は
それぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ2
は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基を
形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素で
ある］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得る
塩の効果的な量を治療を必要とする女性に投与すること
からなる。
それぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ2
は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基を
形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素で
ある］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得る
塩の効果的な量を治療を必要とする女性に投与すること
からなる。
【０００８】本発明は女性における子宮類線維腫疾患を
抑制する方法に関するものである。「抑制」なる用語
は、対象を１つ又はそれ以上のこれらの病態から予防す
るように処置し、これら病態からくる症状を阻止し、及
び／又はこのような症状を治療することを含む、一般に
認められている意味として定義する。このように本法は
医学治療的及び／又は予防的処置の両者を適切に含むも
のである。
抑制する方法に関するものである。「抑制」なる用語
は、対象を１つ又はそれ以上のこれらの病態から予防す
るように処置し、これら病態からくる症状を阻止し、及
び／又はこのような症状を治療することを含む、一般に
認められている意味として定義する。このように本法は
医学治療的及び／又は予防的処置の両者を適切に含むも
のである。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の方法は式（I）：
【化４】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩の効果的な量を治療を必要とする女性に投与するこ
とによって実施される。
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩の効果的な量を治療を必要とする女性に投与するこ
とによって実施される。
【００１０】式（I）の化合物は当業者には公知であ
り、実質上、米国特許５，３５４，８６１号に記載され
ているような確立された方法か又は同様の方法に従って
製造され、同特許は本明細書の一部を構成する。
り、実質上、米国特許５，３５４，８６１号に記載され
ているような確立された方法か又は同様の方法に従って
製造され、同特許は本明細書の一部を構成する。
【００１１】好ましい式（I）の化合物は、式中のＲ1及
びＲ2が独立してメチル又はエチルである化合物か、又
はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピ
ペリジノ、又はモルホリノ基を形成する場合の化合物で
ある。
びＲ2が独立してメチル又はエチルである化合物か、又
はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピ
ペリジノ、又はモルホリノ基を形成する場合の化合物で
ある。
【００１２】代表的な好ましい化合物は以下の化合物で
ある。 ２−（ｐ−クロロベンジル）−３−［ｐ−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ
［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロベンジル）−３−［ｐ
−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル］−６−メトキ
シ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロベンジル）
−３−［ｐ−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−
６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロ
ベンジル）−３−［ｐ−（２−モルホリノエトキシ）フ
ェニル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−
（ｐ−フルオロベンジル）−３−［ｐ−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ
［ｂ］フラン；２−（ｐ−フルオロベンジル）−３−
［ｐ−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル］−６−メ
トキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−フルオロベン
ジル）−３−［ｐ−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−
フルオロベンジル）−３−［ｐ−（２−モルホリノエト
キシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラ
ン。
ある。 ２−（ｐ−クロロベンジル）−３−［ｐ−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ
［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロベンジル）−３−［ｐ
−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル］−６−メトキ
シ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロベンジル）
−３−［ｐ−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−
６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロ
ベンジル）−３−［ｐ−（２−モルホリノエトキシ）フ
ェニル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−
（ｐ−フルオロベンジル）−３−［ｐ−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ
［ｂ］フラン；２−（ｐ−フルオロベンジル）−３−
［ｐ−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル］−６−メ
トキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−フルオロベン
ジル）−３−［ｐ−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−
フルオロベンジル）−３−［ｐ−（２−モルホリノエト
キシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラ
ン。
【００１３】式（I）の化合物の遊離塩基は本発明の方
法に使用できるが、薬学的に許容し得る塩を製造し、使
用することが好ましい。このように、本発明の方法の中
で使用される化合物は広範囲にわたる無機酸、好ましく
は有機酸と薬学的に許容し得る酸又は塩基の付加塩を形
成し、薬化学においてしばしば使用される生理学的に許
容し得る塩も含まれる。このような塩もまた、本発明の
一部を構成する。このような塩の形成に使用される典型
的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、次リン酸などである。モノ脂肪族酸及び
ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂
肪族及び芳香族のスルホン酸もまた使用できる。従っ
て、このような薬学的に許容し得る塩は酢酸塩、フェニ
ル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコ
ルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−
二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などを含む。
法に使用できるが、薬学的に許容し得る塩を製造し、使
用することが好ましい。このように、本発明の方法の中
で使用される化合物は広範囲にわたる無機酸、好ましく
は有機酸と薬学的に許容し得る酸又は塩基の付加塩を形
成し、薬化学においてしばしば使用される生理学的に許
容し得る塩も含まれる。このような塩もまた、本発明の
一部を構成する。このような塩の形成に使用される典型
的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、次リン酸などである。モノ脂肪族酸及び
ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂
肪族及び芳香族のスルホン酸もまた使用できる。従っ
て、このような薬学的に許容し得る塩は酢酸塩、フェニ
ル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコ
ルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−
二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などを含む。
【００１４】薬学的に許容し得る酸の付加塩は式（I）
の化合物を等モルあるいは過剰量の酸と反応させること
によって典型的に形成する。反応成分は通常、ジエチル
エーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去できる。
の化合物を等モルあるいは過剰量の酸と反応させること
によって典型的に形成する。反応成分は通常、ジエチル
エーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去できる。
【００１５】式（I）の化合物の薬学的に許容し得る塩
は通常、それらが由来する化合物と比較すると溶解度が
増大しており、したがってより容易に液体又はエマルジ
ョンの製剤にすることができることが多い。
は通常、それらが由来する化合物と比較すると溶解度が
増大しており、したがってより容易に液体又はエマルジ
ョンの製剤にすることができることが多い。
【００１６】製造された式（I）の化合物の遊離塩基又
は塩は、本明細書に記載の方法での治療を必要とする個
体に投与することができる。次の試験例は本発明の方法
を示すものであるが、限定的なものではない。
は塩は、本明細書に記載の方法での治療を必要とする個
体に投与することができる。次の試験例は本発明の方法
を示すものであるが、限定的なものではない。
【００１７】本発明の方法を示す試験例において、検定
動物の子宮に対する種々の処置の効果の測定に閉経後モ
デルを使用する。
動物の子宮に対する種々の処置の効果の測定に閉経後モ
デルを使用する。
【００１８】７５日生存の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗ
ｌｅｙ ラット（体重範囲２００〜２５０ｇ）をＣｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐ
ｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）から得る。ラットはＣｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで左右の卵
巣摘出（ＯＶＸ）かＳｈａｍ外科的手法に付し、１週間
後に輸送される。到着したら、ラットを金属製の吊りか
ご１つにつき、３又は４匹のグループにして入れ、一週
間自由に餌（カルシウム含有量約０．５％）と水を飲食
させる。最小相対湿度４０％、室温２２．２±１．７℃
に維持する。室内の光周期は１２時間明にし、１２時間
暗にする。
ｌｅｙ ラット（体重範囲２００〜２５０ｇ）をＣｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐ
ｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）から得る。ラットはＣｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで左右の卵
巣摘出（ＯＶＸ）かＳｈａｍ外科的手法に付し、１週間
後に輸送される。到着したら、ラットを金属製の吊りか
ご１つにつき、３又は４匹のグループにして入れ、一週
間自由に餌（カルシウム含有量約０．５％）と水を飲食
させる。最小相対湿度４０％、室温２２．２±１．７℃
に維持する。室内の光周期は１２時間明にし、１２時間
暗にする。
【００１９】投与療法組織採集 １週間順化させた後（従って卵巣摘出後２週間であ
る）、検定化合物の毎日の投与を開始する。特記しない
限り、１７α−エチニル エストラジオール、タモキシ
フェン、及び被検化合物を２０％シクロデキストリン懸
濁液として経口投与する。動物に毎日４日間投与する。
投与療法に次いでラットを計量し、ケタミン：キシラジ
ン（２体積：１体積）混合物で麻酔し、血液サンプルを
心臓穿刺により採取する。次いでＣＯ2で窒息させてラ
ットを屠殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の湿重量
を測定する。
る）、検定化合物の毎日の投与を開始する。特記しない
限り、１７α−エチニル エストラジオール、タモキシ
フェン、及び被検化合物を２０％シクロデキストリン懸
濁液として経口投与する。動物に毎日４日間投与する。
投与療法に次いでラットを計量し、ケタミン：キシラジ
ン（２体積：１体積）混合物で麻酔し、血液サンプルを
心臓穿刺により採取する。次いでＣＯ2で窒息させてラ
ットを屠殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の湿重量
を測定する。
【００２０】子宮類線維腫試験法 試験１ ３〜２０人の子宮類線維腫の女性に本発明の化合物を投
与する。投与する化合物の量は０．１〜１０００ｍｇ／
日であり、投与期間は３ヶ月である。子宮類線維腫に対
する効果のために投与の期間中、及び投与中止後３ヶ月
間女性を観察する。
与する。投与する化合物の量は０．１〜１０００ｍｇ／
日であり、投与期間は３ヶ月である。子宮類線維腫に対
する効果のために投与の期間中、及び投与中止後３ヶ月
間女性を観察する。
【００２１】試験２ 試験１と同じ手順で投与期間を６ヶ月にする。
【００２２】試験３ 試験１と同じ手順で投与期間を１年にする。
【００２３】試験４ Ａ．モルモットにおける類線維腫の誘導 長期的なエストロゲン刺激を用いて、性的に成熟したモ
ルモットにおける平滑筋腫を誘導する。モルモットにエ
ストラジオールを１週間当たり３〜５回、２〜４ヶ月間
もしくは腫瘍が現れるまで注射によって投与する。本発
明の化合物又は賦形剤からなる投与を毎日３〜１６週間
行った後、モルモットを屠殺して子宮を採取し腫瘍退行
の分析を行う。
ルモットにおける平滑筋腫を誘導する。モルモットにエ
ストラジオールを１週間当たり３〜５回、２〜４ヶ月間
もしくは腫瘍が現れるまで注射によって投与する。本発
明の化合物又は賦形剤からなる投与を毎日３〜１６週間
行った後、モルモットを屠殺して子宮を採取し腫瘍退行
の分析を行う。
【００２４】Ｂ．ヌードマウスへのヒト子宮類線維腫組
織の移植 ヒト平滑筋腫から採取した組織を性的に成熟した虚勢雌
性ヌードマウスの腹腔及び／又は子宮筋層へ移植する。
体外移植組織の成育を誘導するために外からエストロゲ
ンを与える。場合によっては、採取した腫瘍細胞を移植
に先立ってインビトロで培養する。胃洗浄により本発明
の化合物又は賦形剤からなる投与を毎日３〜１６週間行
い、移植組織を取り出して成長又は退行を測定する。屠
殺の際に子宮を採取し器官の状態を調べる。
織の移植 ヒト平滑筋腫から採取した組織を性的に成熟した虚勢雌
性ヌードマウスの腹腔及び／又は子宮筋層へ移植する。
体外移植組織の成育を誘導するために外からエストロゲ
ンを与える。場合によっては、採取した腫瘍細胞を移植
に先立ってインビトロで培養する。胃洗浄により本発明
の化合物又は賦形剤からなる投与を毎日３〜１６週間行
い、移植組織を取り出して成長又は退行を測定する。屠
殺の際に子宮を採取し器官の状態を調べる。
【００２５】試験５ Ａ．ヒト子宮類線維腫組織を採取し、初代非形質転換培
養物としてイン ビトロで維持する。外科標本を、滅菌
したメッシュ又はふるいに押し通すか、あるいは周囲の
組織から梳いて分離して単細胞の懸濁液を調製する。細
胞を血清１０％及び抗生物質を含む培地中で維持する。
エストロゲン存在下と非存在下での成育速度を測定す
る。細胞を、補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長因
子及び成長ホルモンに対する応答に関して分析する。プ
ロゲスチン、ＧｎＲＨ、本発明の化合物及び賦形剤での
処理後のイン ビトロ培養物の増殖応答を調べる。ステ
ロイドホルモン受容体のレベルを週ごとに分析し、重要
な細胞特性がイン ビトロで維持されているかどうか調
べる。組織は５〜２５人の患者から得たものを使用す
る。
養物としてイン ビトロで維持する。外科標本を、滅菌
したメッシュ又はふるいに押し通すか、あるいは周囲の
組織から梳いて分離して単細胞の懸濁液を調製する。細
胞を血清１０％及び抗生物質を含む培地中で維持する。
エストロゲン存在下と非存在下での成育速度を測定す
る。細胞を、補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長因
子及び成長ホルモンに対する応答に関して分析する。プ
ロゲスチン、ＧｎＲＨ、本発明の化合物及び賦形剤での
処理後のイン ビトロ培養物の増殖応答を調べる。ステ
ロイドホルモン受容体のレベルを週ごとに分析し、重要
な細胞特性がイン ビトロで維持されているかどうか調
べる。組織は５〜２５人の患者から得たものを使用す
る。
【００２６】上記試験のいずれにおける活性も、本発明
化合物が子宮類線維腫疾患の治療において可能性がある
ことを示している。
化合物が子宮類線維腫疾患の治療において可能性がある
ことを示している。
【００２７】本発明の方法のために式（I）の化合物は
１日に１〜４回、継続的に投与する。周期的な治療は子
宮内膜炎の治療に特に有効であろう。また、この疾患の
痛みを伴う発作の間に緊急に使用できよう。
１日に１〜４回、継続的に投与する。周期的な治療は子
宮内膜炎の治療に特に有効であろう。また、この疾患の
痛みを伴う発作の間に緊急に使用できよう。
【００２８】本明細書中の「効果的な量」なる用語は本
明細書中に記載した病理学的状態の病状を抑制する事が
可能である本発明の方法の化合物の量を意味する。本発
明に従って投与される化合物の特定の投与量は、例えば
投与する化合物、投与経路、患者の状態、治療している
病理学的状態の程度等の症例を取り巻く特定の状況に応
じて決定する。典型的な１日の投与量は非毒性投与レベ
ルである約０．２５ｍｇ〜約４００ｍｇ／日の本発明化
合物を含む。好ましい１日の投与量は通常約１ｍｇ〜約
２０ｍｇ／日であろう。
明細書中に記載した病理学的状態の病状を抑制する事が
可能である本発明の方法の化合物の量を意味する。本発
明に従って投与される化合物の特定の投与量は、例えば
投与する化合物、投与経路、患者の状態、治療している
病理学的状態の程度等の症例を取り巻く特定の状況に応
じて決定する。典型的な１日の投与量は非毒性投与レベ
ルである約０．２５ｍｇ〜約４００ｍｇ／日の本発明化
合物を含む。好ましい１日の投与量は通常約１ｍｇ〜約
２０ｍｇ／日であろう。
【００２９】本発明化合物は口腔、直腸、経皮、皮下、
静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与することが
できる。これらの化合物は投与に先立って好ましく製剤
され、その選択は関与する医師により決定される。典型
的には式（I）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤
と組み合わせて医薬製剤を形成する。
静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与することが
できる。これらの化合物は投与に先立って好ましく製剤
され、その選択は関与する医師により決定される。典型
的には式（I）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤
と組み合わせて医薬製剤を形成する。
【００３０】このような製剤中、全活性成分は０．１％
〜９９．９％重量を構成する。「薬学的に許容し得る」
なる用語は、担体、希釈剤、添加剤及び／又は塩が、製
剤の他の成分と適合しなければならず、製剤の受容体に
対して有毒であってはならないということを意味する。
〜９９．９％重量を構成する。「薬学的に許容し得る」
なる用語は、担体、希釈剤、添加剤及び／又は塩が、製
剤の他の成分と適合しなければならず、製剤の受容体に
対して有毒であってはならないということを意味する。
【００３１】式（I）の化合物を含む医薬製剤は、よく
知られている、容易に入手できる材料を用いて、当業者
には公知の方法によって製造することができる。例え
ば、式（I）の化合物は一般的な添加剤、希釈剤、又は
担体と共に製剤にすることができ、錠剤、カプセル剤、
懸濁剤、粉末剤などに形成することができる。このよう
な製剤に適当な添加剤、希釈剤、及び担体の例には次の
ものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール及びケ
イ酸誘導体などの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチル
セルロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸
塩、ゼラチン、及びポリビニル−ピロリドンなどの結合
剤、グリセロールなどの湿潤剤、炭酸カルシウム及び重
炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅
延剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、セ
チルアルコール、グリセリンモノステアラートなどの界
面活性剤、カオリン、ベントナイトなどの吸着担体、タ
ルク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネ
シウム、及び固形のポリエチルグリコールなどの滑沢
剤。
知られている、容易に入手できる材料を用いて、当業者
には公知の方法によって製造することができる。例え
ば、式（I）の化合物は一般的な添加剤、希釈剤、又は
担体と共に製剤にすることができ、錠剤、カプセル剤、
懸濁剤、粉末剤などに形成することができる。このよう
な製剤に適当な添加剤、希釈剤、及び担体の例には次の
ものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール及びケ
イ酸誘導体などの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチル
セルロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸
塩、ゼラチン、及びポリビニル−ピロリドンなどの結合
剤、グリセロールなどの湿潤剤、炭酸カルシウム及び重
炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅
延剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、セ
チルアルコール、グリセリンモノステアラートなどの界
面活性剤、カオリン、ベントナイトなどの吸着担体、タ
ルク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネ
シウム、及び固形のポリエチルグリコールなどの滑沢
剤。
【００３２】本化合物はまた、便利な経口投与のための
エリキシル又は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮下又は
静脈を経路とする非経口投与に適当な液体として製剤に
することができる。
エリキシル又は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮下又は
静脈を経路とする非経口投与に適当な液体として製剤に
することができる。
【００３３】さらに、本化合物は持効性製剤に充分に適
合させることができる。特定の生理学的場所においての
み、又は好ましくは特定の生理学的場所において、でき
る限り一定期間活性成分が放出されるように構成するこ
とができる。例えば高分子物質又はワックス類でコーテ
ィング、外被及び保護マトリックスを製造することがで
きる。
合させることができる。特定の生理学的場所においての
み、又は好ましくは特定の生理学的場所において、でき
る限り一定期間活性成分が放出されるように構成するこ
とができる。例えば高分子物質又はワックス類でコーテ
ィング、外被及び保護マトリックスを製造することがで
きる。
【００３４】式（I）の化合物は通常、簡便な製剤で投
与されよう。次の製剤例は単なる例示であって本発明の
範囲の限定を意図するものではない。
与されよう。次の製剤例は単なる例示であって本発明の
範囲の限定を意図するものではない。
【００３５】
【実施例】製 剤 例 次の製剤中の「活性成分」なる用語は、式（I）の化合
物又はその塩を意味する。
物又はその塩を意味する。
【００３６】製剤１：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルを次の成分を用いて製造する。 成 分 量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０−６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 上記の製剤は、与えられた合理的な変更に応じて変化さ
せてもよい。
せてもよい。
【００３７】錠剤を次の成分を用いて製造する。製剤２ ：錠剤 成 分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ セルロース（微結晶） ２００−６５０ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０−６５０ ステアリン酸 ５− １５ 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。
【００３８】別法として、各製剤中に活性成分を０．２
５−４００ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤 成 分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し充分に混合する。Ｎｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したこの粉末とポリビニルピ
ロリドンの溶液を混合する。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加
え、混合した後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
５−４００ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤 成 分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し充分に混合する。Ｎｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したこの粉末とポリビニルピ
ロリドンの溶液を混合する。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加
え、混合した後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
【００３９】各製剤の５ｍｌ用量中に薬物を０．２５−
４００ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−４００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、
及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
４００ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−４００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、
及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
【００４０】次の成分を含むエアロゾル溶液を製造す
る。製剤５ ：エアロゾル剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブ単位をこの
容器に取り付ける。
る。製剤５ ：エアロゾル剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブ単位をこの
容器に取り付ける。
【００４１】坐剤を次のように製造する。製剤６ ：坐剤 成 分 量（ｍｇ／坐剤） 活性成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分はＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し
て、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸
グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２
ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
て、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸
グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２
ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
【００４２】次のように静脈製剤を製造する。製剤７ ：静脈液剤 成 分 量 活性成分 ２０ｍｇ 等張食塩水 １,０００ｍｌ 上記成分の溶液を患者に１分間に約１ｍｌの速度で静脈
投与する。
投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ａ６１Ｋ 31/34 31:565） (Ａ６１Ｋ 31/40 31:565） (Ａ６１Ｋ 31/445 31:565） (Ａ６１Ｋ 31/535 31:565）
Claims (2)
- 【請求項１】 活性成分として式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩を含んでなる、子宮類線維腫疾患を抑制する製剤。 - 【請求項２】 活性成分として式（I）： 【化２】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩を含み、さらに活性成分としてエストロゲンを含ん
でなる、子宮類線維腫疾患を抑制する製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US376956 | 1989-07-07 | ||
| US37695695A | 1995-01-20 | 1995-01-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231395A true JPH08231395A (ja) | 1996-09-10 |
Family
ID=23487188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8007247A Withdrawn JPH08231395A (ja) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | 子宮類線維腫疾患抑制用製剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0722727A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08231395A (ja) |
| CA (1) | CA2167460A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| US5171582A (en) * | 1985-07-31 | 1992-12-15 | Ghent William R | Treatment of iodine deficiency diseases |
| US5354861A (en) * | 1992-11-04 | 1994-10-11 | National University Of Singapore | 2-(benzyl)-3-arylbenzofurans as antitumour and hypocholesterolemic agents |
| PL181304B1 (pl) * | 1994-07-22 | 2001-07-31 | Lilly Co Eli | Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kosci PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL |
-
1996
- 1996-01-17 EP EP96300345A patent/EP0722727A1/en not_active Withdrawn
- 1996-01-18 CA CA002167460A patent/CA2167460A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-19 JP JP8007247A patent/JPH08231395A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2167460A1 (en) | 1996-07-21 |
| EP0722727A1 (en) | 1996-07-24 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20030401 |