DE4401554A1 - Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen, die bei Imbalancen von Plasmalipiden auftreten - Google Patents

Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen, die bei Imbalancen von Plasmalipiden auftreten

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DE4401554A1
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    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline

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Description

Die Erfindung betrifft ein Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen, die bei Imbalancen von Plasmalipiden auftreten.
Derartige Krankheitsbilder treten beispielsweise auf, wenn zu hohe Blutfettwerte vorliegen und hierdurch ins­ besondere das Auftreten von Arteriosklerose begünstigt wird. Wichtige hierbei auftretende Effekte werden bei­ spielsweise im Aufsatz "Biology of Disease" Peter F. Davies, Laboratory Investigation, Vol. 55, No. 1, Seite 5 ff., 1986, beschrieben. Maßnahmen zur Senkung kriti­ scher Werte werden in "One Year Study of Effects of an Oestrogen-Dominant Oral Contraceptive on Serum High- Density Lipoprotein Cholesterol, Apolipoproteins A-I and A-II and Hepatic Microsomal Function", P.V. Luoma, J.E. Heikkinen, C. Ehnholm und P.R. Ylöstalo, European Journal of Clinical Pharmacology (1987), 31 : 563-567, beschrieben. Weitere Erkrankungen, die mit Hilfe von Droloxifene prophylaktisch und therapeutisch beeinflußt werden können, sind primäre und sekundäre Hyperlipo­ proteinämien (Hypercholesterinämie, Hypertriglycerid­ ämie und die gemischte Hyperlipidämie) sowie Störungen der komplexen Lipide (Lipoide), z. B. Sphingolipidosen. Droloxifene senkt auch den Fibrinogenplasmaspiegel, und hat von daher eine ausgeprägte mehrgleisige Wir­ kungsweise, die von anderen Antihyperlipidämika nicht in der Weise erreicht wird. Die Fibronogenerhöhung im Blut ist als eigenständiger kardiovaskulärer Risiko­ faktor anzusehen; somit kann festgestellt werden, daß Droloxifene durch seine verschiedenen Ansatzpunkte aus­ gezeichnete kardioprotektive Eigenschaften aufweist.
Auch die sog. "broad beta disease", die mit stark er­ höhtem Risiko zur Artherosklerose einhergeht, ist für Droloxifene ein Indikationsgebiet. Aufgrund empirischer Beobachtungen ist weiterhin bekannt, daß Hyperli­ pidämien das Endometriose-Syndrom der Frau negativ be­ einflussen.
Hierbei handelt es sich um heterotopische Uterus- Schleimhautanlagen in diversen Geweben die funktionell aktiv sind und somit sehr heterogene Krankheitsbilder induzieren können.
Die bislang bekannten Präparate sind jedoch nicht in ausreichender Weise dafür geeignet, mit geringen Neben­ wirkungen eine hohe Wirksamkeit bei den jeweils vorge­ sehenen Indikationen und Applikationsformen zu gewähr­ leisten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Präparat der einleitend genannten Art derart anzugeben, daß eine hohe Wirksamkeit bei gleichzeitiger Reduktion von Nebenwirkungen erreicht wird.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß als Wirkstoff eine Dosis Droloxifene enthalten ist. Die tägliche Dosis sollte mindestens 0,1 mg/kg Körperge­ wicht betragen, bis der ärztlich angestrebte therapeu­ tische Erfolg eingetreten ist. In der präventiven An­ wendung kann die Dosis den individuellen Erfordernissen entsprechend gesenkt werden.
Die Herstellung von Droloxifene wird in der EP-OS 0 054 168 beschrieben. Es handelt sich bei Droloxifene im wesentlichen um modifiziertes Tamoxifen, bei dem eine Hydroxylgruppe bezüglich ihrer Positionie­ rung verändert wurde. Eine Indikation von Droloxifene zur Behandlung von Knochenkrankheiten findet sich in der EP-OS 0 509 317.
Eine weitere Variation bei der pharmakologischen Ver­ wendung von Droloxifene wird in "Droloxifene, A New Anti-oestrogen in Postmenopausal Advanced Breast Cancer: Preliminary Results of a Double-blind Dosefin­ ding Phase II Trial", Peter F. Bruning, Eur J. Cancer, Vol. 28A, No. 8/9, Seite 1404-1407, 1992, erläutert. Eine andere Verwendung des Wirkstoffes Tamoxifen findet sich im Aufsatz "Antiestrogens. 3. Estrogen Receptor Affinities and Antiproliferative Effects in MCF-7 Cells of Phenolic Analogues of Trioxifene, . . . ", Charles D. Jones, Larry C. Blaszczak, Mary E. Goettel, Tulio Suarez, Thomas A. Crowell, Thjomas E. Mabry, Peter C. Ruenitz und V. Srivatsan, Journal of Medicinal Che­ mistry 1992, 35, Seite 931-938. Andere Antiöstrogene mit partieller agonistischer Wirkung oder Östrogene mit partieller antagonistischer Komponente, wie z. B. be­ schrieben im Aufsatz "Comparative Affinity of Sterodial and Nonsterodial Antioestrogens, Cholesterol Deriva­ tives and Compounds with a Dialkylamino Side Chain for the Rat Liver Antioestrogen Binding Site" Biochemical Pharmacology, Vol, 43, No 12, pp. 2511-2518, 1992., C.D.M.A. van den Koedÿk, C. vis van Heemst, G.M. Elsendoorn, J.H.H. Thÿssen and M.A. Blankenstein haben dem Droloxifene ähnliche oder vergleichbare Eigenschaften, Wirkungsweisen und Indikationen.
Die Wirksamkeit von Droloxifen für die vorgesehenen Indikationen ergab sich im Tierversuch, der an Ratten durchgeführt wurde. Die Versuchsergebnisse werden durch die nachfolgenden Tabellen verdeutlicht.
Es wurde ein 13wöchiger Fütterungsversuch mit Droloxi­ fene-Citrat an männlichen und weiblichen Ratten durch­ geführt. Neben einer Kontrollgruppe ("C" erhielt das Lösungsmittel von Droloxifene) wurden sechs Behand­ lungsgruppen mit folgenden Dosierungen geprüft:
Gruppe I:
2 mg/kg Körpergewicht am Tag
Gruppe II: 4 mg/kg Körpergewicht am Tag
Gruppe III: 8 mg/kg Körpergewicht am Tag
Gruppe IV: 16 mg/kg Körpergewicht am Tag
Gruppe V: 30 mg/kg Körpergewicht am Tag
Gruppe VI: 60 mg/kg Körpergewicht am Tag
Folgende Blutparameter wurden 6 beziehungsweise 13 Wochen nach Versuchsbeginn bestimmt:
1. Cholesterin
2. Triglyceride.
Dabei wurden folgende Ergebnisse ermittelt: Alle Be­ handlungsgruppen zeigten eine deutliche Senkung der Cholesterinwerte.
Die höheren Dosisgruppen zeigten darüber hinaus signi­ fikant geringere Triglyceridspiegel; der Fettspiegel im Blut konnte somit wesentlich gesenkt werden.
Cholesterin (mmol/l)
Männchen
Weibchen
Triglyceride (mmol/l)
Männchen
Weibchen

Claims (23)

1. Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankun­ gen, die bei Imbalancen von Plasmalipiden auftre­ ten, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff eine Dosis Droloxifene enthalten ist
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Indikation als Lipidsenker vorgesehen ist.
3. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Indikation als Cholesterinsenker vorgese­ hen ist.
4. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Indikation als Triglyceridsenker vorge­ sehen ist.
5. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Indikation zur Behandlung der Atheroskle­ rose vorgesehen ist.
6. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Indikation zur Behandlung der Atheroskle­ rose und als Kardioprotektivum vorgesehen ist.
7. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Indikation als Senker der gemischten Hyperlipoproteinämie vorgesehen ist.
8. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Indikation als Senker von komplexen Lipiden (Lipoiden), insbesondere von Phospholipiden oder Glykolipiden, vorgesehen ist.
9. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein von Droloxifene abgeleite­ tes Derivat enthalten ist.
10. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Droloxifene-Zitrat enthalten ist.
11. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß Droloxifene als Salz anorga­ nischer Säuren vorliegt.
12. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß Droloxifene als Salz orga­ nischer Säuren vorliegt.
13. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff als isomere Form von Droloxifene ausgebildet ist.
14. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff als enantiomere Form von Droloxifene ausgebildet ist.
15. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff als diastereoiso­ mere Form von Droloxifene ausgebildet ist.
16. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß Droloxifene als pharmazeutisch verträgliches Salz ausgebildet ist.
17. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis als Füllung einer Kapsel ausgebildet ist.
18. Präparat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Füllung als eine pulverförmige Substanz ausgebildet ist.
19. Präparat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Füllung als eine Substanzdispersion ausge­ bildet ist.
20. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis im Bereich einer Ta­ blette angeordnet ist.
21. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis in einer dosierbaren Flüssigkeit gelöst ist.
22. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis in einer Flüssigkeit dispergiert ist.
23. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis in einer speziellen galenischen Formulierung mit verzögerter Wirkstoff­ freisetzung und/oder verlängerter Retention ange­ ordnet ist.
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