DE2624025C2

DE2624025C2 -

Info

Publication number: DE2624025C2
Application number: DE2624025A
Authority: DE
Inventors: Johannes Oss Nl Van Der Vies
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1975-05-30
Filing date: 1976-05-28
Publication date: 1989-03-16
Also published as: FR2312256A1; FR2312256B1; GB1553732A; JPS62281892A; NZ180980A; JPS6245845B2; LU75039A1; IE42692B1; IL49640A; NL7506407A; GB1553731A; JPS51144736A; ZA762920B; GR58257B; AU505898B2; US4071623A; IE42692L; PH13841A; DE2661011C2; IL49640A0

Description

Östradiol und 17β-Ester dieser Verbindung sind bekannt. In der Medizin werden die Östrogenverbindungen hauptsächlich angewandt zur Behandlung von Frauen nach Entfernung der Eierstöcke bei klimakterischen Beschwerden, bei Menstruationsstörungen und auch nach der Menopause, um Ausfallerscheinung zu vermeiden. In solchen Fällen dienen die Östrogene zum Ausgleich eines Mangels an endogenem Östrogen (Substitutionstheraphie). Östrogene werden ferner angewandt zur Behandlung bestimmter Arten von inoperablem Mammacarcinom bei Frauen nach der Menopause und zur Behandlung von Prostatacarcinomen des Mannes. Die Wirkung von Östradiol-17b-estern ist derjenigen von Östradiol zuzuschreiben, das durch Hydrolyse des Esters im Körper gebildet wird.

Östradiol wird parenteral verabreicht, überwiegend in Form seiner 17β-Ester. Auf diese Weise wird eine gute Wirkung mit verhältnismäßig geringen Dosen erreicht. Außerdem führt die Anwendung von 17β-Estern zu einem Depoteffekt, so daß ein wirksamer Östrogengehalt im Plasma, der einige Wochen anhält, durch eine intramuskuläre Injektion erreicht werden kann. Bei Verwendung eines Gemisches von 17β-Estern mit verschiedenen Absorptionsgeschwindigkeiten aus dem Depot und/oder unterschiedlichen Hydrolysegeschwindigkeiten im Plasma kann ein östrogenhaltiges Mittel mit einer verlängerten Wirksamkeit erhalten werden, wobei diese Wirkung sehr schnell nach der intramuskulären Verabreichung einsetzt und z. B. einige Wochen anhält.

Die parenterale Verabreichungsform besitzt jedoch auch Nachteile. Die Patienten sind nicht in der Lage, sich selbst Injektionen zu verabreichen und ein Arzt oder eine medizinisch ausgebildete Person (eine Schwester) ist daher in den meisten Fällen erforderlich. Außerdem kann eine wiederholte parenterale Verabreichung zu lokalen Reaktionen führen. Die parenterale Verabreichung von langwirkenden Mitteln ist darüber hinaus mit dem Nachteil verbunden, daß ihre Wirkung nicht unterbrochen oder beendet werden kann. Eine orale Verabreichung wäre daher gegenüber der parenteralen Verabreichung deutlich bevorzugt.

Die oben erwähnten Wirkungen der parenteralen Verabreichung können jedoch nicht erreicht werden durch orale Verabreichung von Östradiol oder dessen 17β-Estern, wenn die gleichen Mengen an Wirkstoff angewandt werden, sondern es sind wesentlich größere Mengen erforderlich, manchmal bis zu dem 5- bis 20fachen.

Der größte Teil des oralen verabreichten Östradiols oder Östradiol-17β-esters wird schnell duch die Leber inaktiviert und als Metabolit (Stoffwechselprodukt) ausgeschieden. Nur ein Teil der verabreichten Dosis steht für die gewünschte Wirkung zur Verfügung. Es ist auch offensichtlich, daß bei häufiger Verabreichung auf diese Weise die Leber und andere Organe, wie die Nieren, stärker belastet werden, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen eintreten können.

Die Wirkung bei oraler Verabreichung konnte deutlich erhöht werden durch Einführung von Substituenten in das Östradiolmolekül. Bekannte Beispiele hierfür sind Äthinylöstradiol (17α- Äthinyl-Δ ^1,3,5(10)-östratrien-3,17β-diol), Mestranol (3-Methoxy-17α-äthinyl-Δ ^1,3,5(10)-östratrien- 17β-ol), Quinestrenol (3-Cyclopentyloxy-17α-äthinyl- Δ ^1,3,5(10)-östratrien-17-ol). Der Nachteil dieser "unnatürlichen" Östradiolderivate besteht darin, daß das Wirkungsprofil sich üblicherweise von demjenigen des Östradiols unterscheidet, was dazu führt, daß ungeachtet des Vorteils der geringeren Dosierung andere Wirkungen, die nicht immer erwünscht sind, besonders während einer langanhaltenden Verabreichung, in Rechnung gestellt werden müssen.

In der US-PS 36 08 075 ist ein Verfahren zur Behandlung des Menopause-Syndroms angegeben, das dadurch gekennzeichnet ist, das als einziges östrogenes Mittel Natrium-17β-dihydroequilinsulfat verabreicht wird. Dieser Wirkstoff kann oral oder in Öl parenteral verabreicht werden. Auf die orale Verabreichung zusammen mit einem Lipoid findet sich kein Hinweis. Im Gegenteil, heißt es in Spalte 1, Zeilen 36 bis 38, daß diese Steroide üblicherweise in wäßrigen Medien nicht löslich sind und daher entweder in Lösung in Ölen oder in Suspension parenteral verabreicht werden müssen. Daraus muß der Fachmann den Schluß ziehen, daß eine orale Verabreichung schwer löslicher östrogener Verbindungen in Öl nicht möglich oder zumindest nicht günstig ist.

Überraschenderweise hat es sich nun gezeigt, daß die orale Aktivität von Östradiol wesentlich verbessert werden kann, wenn das Östradiol in Form seiner 17β-Ester verabreicht wird, die abgeleitet sind von einer aliphatischen Carbonsäure mit 9 bis 16 Kohlenstoffatomen, und in Gegenwart eines pharmazeutisch verträglichen nicht-steroiden Lipoids. Es hat sich gezeigt, daß die niederen und höheren aliphatischen Carbonsäureester von Östradiol eine sehr viel geringere Wirkung besitzen, wenn sie unter diesen Umständen in der gleichen Dosierung verabreicht werden.

Die Erfindung betrifft daher ein neues pharmazeutisches Mittel mit östrogenen Eigenschaften, das zur oralen Verabreichung geeignet ist und einen Östradiolester enthält, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in einer pharmazeutischen Form zur oralen Verabreichung einen oder mehrere Östradiol-17β-Ester enthält, die abgeleitet sind von einer aliphatischen Carbonsäure mit 9 bis 16 Kohlenstoffatomen, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten nicht-steroiden Lipoid.

Der Ausdruck "aliphatische Carbonsäure" umfaßt auch verzweigtkettige aliphatische und cycloaliphatische Carbonsäuren.

In den erfindungsgemäßen Mitteln sind vorzugsweise ein oder mehrere Östradiolester vorhanden, die abgeleitet sind von einer aliphatischen Carbonsäure mit 10 bis 14 Kohlenstoffatomen. Es hat sich gezeigt, daß diese Ester die höchste Aktivität besitzen, besonders die α- und β-methylsubstituierten aliphatischen Carbonsäureester.

Als Beispiele für aliphatische Carbonsäureester mit 9 bis 16 Kohlenstoffatomen, von denen die erfindungsgemäßen Östradiolester abgeleitet sind, sind zu erwähnen: Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Decensäure, Undecensäure, Palmitinsäure und die verzweigtkettigen und cyclischen Analogen dieser Säuren, wie α- (und β-)- Methylcaprylsäure, α- (und β-) Methylpelargonsäure, α (und β-)- Methylcaprinsäure, β,β-Dimethylpelargonsäure, β-(p-Methylcyclohexyl) propionsäure, β-(p-Äthylcyclohexyl)-propionsäure, β-(Cyclohexyl)propionsäure, α- (und β-)Methyl- β-cyclohexylpropionsäure, Cyclododecylcarbonsäure, Adamantancarbonsäure, Adamantylessigsäure und β-(Bicyclo- [2,2,2]octyl)propionsäure. Der Östradiolester ist vorzugsweise abgeleitet von Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure oder den α- oder β-methylsubstituierten oder cyclischen Isomeren dieser Säuren.

Unter pharmazeutisch geeigneten nicht-steroiden Lipoiden sind pflanzliche und tierische Öle und Fette zu verstehen, bestehend aus den Mono-, Di- oder Triglyceriden der verschiedenen Fettsäuren oder diese als Hauptbestandteile enthaltende Substanzen, Fettsäureester von Alkoholen, höhere aliphatische Alkohole, gesättigte und ungesättigte Fettsäure, die handelsüblichen synthetischen und halbsynthetischen Mono-, Di- und Triglyceridöle und Glycerinäther, bestimmte Wachse und Gemische von zwei oder mehreren der oben erwähnten Substanzen. Die lipoide Substanz ist vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. einer Temperatur im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 30°C, flüssig. Der Östradiolester wird dann in der lipoiden Substanz gelöst und die Lösung kann dann zu einer Zubereitung oder - je nachdem - zu einer pharmazeutischen Verabreichungsform verarbeitet werden. Bei Raumtemperatur kann ein Teil des Esters in dem flüssigen Lipoid als Suspension vorliegen, wobei die Mengen an Estern und lipoider Substanz so aufeinander eingestellt werden, daß bei Körpertemperatur der Ester vollständig in der lipoiden Substanz gelöst ist. Die Intensivierung der oralen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Östradiolester scheint am stärksten zu sein, wenn eine bei Raumtemperatur flüssige lipoide Substanz angewandt wird.

Beispiele für lipoide Substanzen, die für die erfindungsgemäßen Mittel angewandt werden können, sind Erdnußöl, Rizinusöl, Sesamöl, Leinsamenöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl, Lebertran (Fischleberöl), Äthyloleat, Oleyloleat, Glyceryltrioleat, Glyceryldioleat, Glycerylmonooleat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Caprinsäure, Undecensäure, Undecansäure, Laurinsäure, Ölsäure, synthetische Glyceride von gesättigten Fettsäuren mit 8 bis 10 oder 12 Kohlenstoffatomen, wie die Handelsprodukte Sydermin GTC und Miglyol 812, Polyoxyäthylenderivate von Glycerin, wie das Handelsprodukt Labrafil 1944, Bienenwachs, Gemische von zwei oder mehreren dieser Substanzen.

Das erfindungsgemäße Mittel kann oral in verschiedenen Dosierungsformen, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Körnern, Pillen, Boli, Dragees, Pulvern, Granulaten oder Mikrokapseln verabreicht werden. Neben dem östrogenen Ester oder Estern, der lipoiden Substanz kann die Dosisform eines oder mehrere der üblichen Excipientien, z. B. Benzylalkohol zur Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffes in der Ölkomponente, Wasser Verdickungsmittel, wie Gelatine oder Agar, Polyäthylenglykole, Lactose, Stärke, Talkum oder Magnesiumstearat enthalten. Andere Mittel, wie Konservierungsstoffe, Emulgatoren, Stabilisatoren, Netzmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Füllstoffe, Bindemittel und/oder Kapselmaterialien können gegebenenfalls ebenfalls angewandt werden.

Die Kapseln können weichschalige oder hartschalige Gelatinekapseln sein, in denen der Wirkstoff und das Lipoid in Form eines Granulats oder feinverteilt im Gemisch vorliegen können oder in Form einer öligen Lösung oder Suspension.

Die Kombination aus dem Östradiol-17β-ester und dem Lipoid kann auch, wenn sie flüssig oder halbflüssig ist, zu festen oralen Verabreichungsformen, wie Pillen oder Tabletten, verarbeitet werden. Zu diesem Zweck wird die ölige Suspension des Östradiol-17β-esters z. B. an Calciumphosphat, Lactose oder Cellulosederivaten absorbiert und dann auf übliche Weise zu Tabletten oder Pillen verarbeitet. Kombinationen von Östradiol- 17β-ester mit Lipoiden, wie Glycerylmonooleat oder Caprinsäure, die bei Raumtemperatur fest oder halbfest aber bei Körpertemperatur flüssig sind, können granuliert und zu Dragees oder Tabletten verarbeitet werden.

Wie oben gesagt, werden die Östradiolester nach der Erfindung vorzugsweise gelöst in lipoiden Substanzen, die bei Raumtemperatur flüssig sind, wie z. B. pflanzliche und tierische Öle, Oleinsäure, Linolensäure oder Undecensäure, verabreicht.

Die günstigste orale Verabreichungsform für diese flüssige Form des erfindungsgemäßen Mittels sind weiche Gelatinekapseln oder Mikrokapseln. Nach einem üblichen Verfahren wird die ölige Lösung, die die Wirkstoffe und gegebenenfalls anderen Bestandteile enthält, in weiche Gelatinekapseln oder Mikrokapseln der gewünschten Größe, die die gewünschte Menge an Wirkstoffen enthalten, eingeschlossen. Die Mikrokapseln können auch zu Tabletten oder Pillen verarbeitet werden nach üblichen pharmazeutischen bzw. pharmakologischen Verfahren.

Die Konzentration an Östradiol-17β-ester(n) in den erfindungsgemäßen Mitteln kann innerhalb weiter Grenzen variieren, wobei die Gewichtsmenge an Östradiol-17β-ester(n) nicht über die Gewichtsmenge an lipoider Substanz hinaus geht oder mit anderen Worten, die Konzentration an Östradiol-17β-ester(n) in dem Mittel beträgt 50 Gew.-% oder darunter und liegt im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 10 Gew.-%.

Wie oben gesagt, ist die Gewichtsmenge an lipoider Substanz in dem erfindungsgemäßen Mittel gleich oder höher als die Gewichtsmenge Östradiol-17β-ester. Abhängig von den anderen in den Mitteln enthaltenen Bestandteilen (Excipientien, Kapselschale, Überzug) variiert die Menge an lipoider Substanz per Dosiseinheit von 5 bis 95 Gew.-% und liegt üblicherweise im Bereich von 25 bis 80 Gew.-%. Die Menge an Östradiol-17β-ester(n) pro Dosiseinheit, z. B. Kapsel oder Tablette, kann ebenfalls in weiten Grenzen variieren und beträgt z. B. 0,001 bis 2 mg und vorzugsweise 0,005 bis 1 mg.

Die außergewöhnlich guten östrogenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Mittel konnten gezeigt werden mit Hilfe des bekannten Allen-Doisy-Tests (J. A. M. A.) (1923), 81, S. 819 bis 821) an kastrierten weiblichen Ratten. Die Östradiol-17β-ester wurden, in Erdnußöl gelöst, oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle A angegeben.

Tabelle A

Untersuchungen mit anderen lipoiden Substanzen, wie Sesamöl, Soyabohnenöl, Glyceryltrioleat, Oleinsäure und Undecensäure, führten zu ähnlichen Ergebnissen. Es ist offensichtlich, daß die Östradiol-17β-ester, die abgeleitet sind von Carbonsäuren mit 9 bis 16 Kohlenstoffatomen, wesentlich wirksamer sind als die anderen Ester und daß besonders die Ester mit 10 bis 14 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe sehr aktiv sind.

Klinische Untersuchungen an Frauen, denen die Eierstöcke entfernt worden waren, und in der Menopause und denen eine tägliche Dosis von 0,1 bis 0,5 mg Östradiol-17β-ester in Form eines erfindungsgemäßen Mittels zur oralen Verabreichung verabreicht wurde, zeigten sehr günstige östrogene Wirkung, was die Wirksamkeit der Mittel bei der EDS-Therapie nahelegt.

Bei klinischen Versuchen an Frauen nach der Menopause, denen 6 Wochen lang eine tägliche Dosis von 1 bis 3 Dosiseinheiten eines Östrogens verabreicht wurde, wurde eine deutliche Abnahme des Plasmacalciumgehalts beobachtet, was eine antiosteo-porose Wirkung nahelegt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Weiche Gelatinekapseln

Eine sterile Lösung von Östradiol-17β-decanoat in Erdnußöl, enthaltend 4,167 g pro Liter, wurde hergestellt. Diese Lösung wurde in weichschalige Gelatinekapseln gefüllt, wobei sorgfältig auf aseptische Bedingungen geachtet wurde. Die erhaltenen weichen Gelatinekapseln enthielten 0,12 ml, so daß die jeweils vorhandene Wirkstoffmenge 0,5 mg pro Kapsel betrug. Die Kapselwand bestand zu 70% aus Gelatine, 16% Glycerin, 12% Sorbit, 0,4% der Natriumsalze von Äthyl/Propyl-p-hydroxybenzoat, 0,5% TiO₂ und 1,1% Cochineal-Rot (Farbstoff).

Auf ähnliche Weise wurde eine Anzahl von Östradiol-17β- estern in verschiedenen lipoiden Substanzen zu weichschaligen Gelatinekapseln verarbeitet entsprechend der folgenden Tabelle:

Tabelle B

Beispiel 2

Tabletten
Östradiol-17β-decanoat\|0,5 mg
Caprinsäure	20,0 mg
Lactose	145,0 mg
Kartoffelstärke	82,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
Citronensäure	0,5 mg
	250,0 mg

Das Östradiol-17β-undecanoat wurde unter leichtem Erwärmen in Caprinsäure gelöst und die Lösung anschließend homogen in Lactose absorbiert. Nach dem Vermischen mit Kartoffelstärke, Citronensäure und etwas Wasser wurde das so erhaltene Granulat getrocknet. Das trockene Granulat wurde mit dem Magnesiumstearat vermischt und auf übliche Weise zu Tabletten verpreßt.

Claims

1. Pharmazeutische Mittel mit östrogener Wirksamkeit zur oralen Verabreichung, enthaltend mindestens einen östrogenen Wirkstoff und einen pharmazeutisch geeigneten Träger, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen 17β-Ester von Östradiol enthält, dessen Estergruppe von einer aliphatischen Carbonsäure mit 9 bis 16 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, und einen Träger, umfassend ein nicht-steroides Lipoid.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichent, daß der Ester des Östradiols von einer verzweigten aliphatischen Carbonsäure abgeleitet ist.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichent, daß der Ester des Östradiols von einer aliphatischen Carbonsäure mit 10 bis 14 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist.

4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichent, daß der Östradiolester 50 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% und das bevorzugt bei Raumtemperatur flüssige Lipoid 5 bis 95 Gew.-% des Mittels, vorzugsweise 25 bis 80 Gew.-%, ausmacht.