CH502325A

CH502325A - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate

Info

Publication number: CH502325A
Application number: CH145069A
Authority: CH
Inventors: Julius Dr Schmidlin; Ludwig Dr Ehmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1966-12-09
Filing date: 1966-12-09
Publication date: 1971-01-31
Also published as: FR7549M; AT286510B; GB1211220A; AT292930B; JPS4837030B1; SE347965B; FR1572183A; NL160275B; GB1211219A; BE707759A; NL159110B; CH502329A; CH510654A; FR1577251A; BE707760A; DE1643836B2; CH507922A; FR7548M; NL6716724A; AT300211B

Description

Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R1 zusammen mit R2 eine Oxogruppe bedeuten.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Tri- methyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z. B.

Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyl äthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z. B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, z. B. Athylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.

Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Äther, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z. B.

von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer Ratten RS) eine antileukämische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und antileukämische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher R1 und R2 je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder R1 zusammen mit R. eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkanolen mit 1--3 Kohlenstoffatomen ableiten, und insbesondere das 21-Methyl-hemiacetal des 14-3,20,21-Tn.oxo-6r,,9a-difluor-1 1ss, 17a- dihydroxy- 1 6a-methyi-pregnadiens, das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene anti inflammaorische Wirkung aufweist.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
in der R1 und R die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in 1,2-Stellung dehydriert. Verfahrensgemäss erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin
EMI2.2
eine freie Oxogruppe oder mindestens eine der Gruppen R1, R. eine freie Hydroxygruppe bedeutet, können, wenn erwünscht, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt werden. Man erhält so Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher zumindest einer der Substituenten R1, eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, also welche Monoacetale, Monoester, Diacetale oder Diester der neuen 21-Aldehyde darstellen.

Anderseits kann ein erhaltenes Acetal oder ein Ester in die freie Aldehydgruppe bzw. ins Hydrat übergeführt werden.

Die verfahrensgemässe Dehydrierung in 1,2-Stellung kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden.

Man bedient sich bekannter chemischer oder mikrobiologischer Dehydrierungsmethoden. Von den erstgenannten sind z. B. die Dehydrierung mittels Selendioxyd bzw. seleniger Säure, vorzugsweise in einem tertieren aliphatischen Alkohol, wie tert.-Butanol oder tert.-Amylalkohol, oder mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, z. B. mit 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4- benzochinon, in siedendem Benzol oder Dioxan zu nennen. Man kann zur Dehydrierung in 1 ,2-Stellung in bekannter Weise ein Bromatom in 2-Stellung einführen und dieses in Form von Bromwasserstoff abspalten.

Bei der mikrobiologischen Dehydrierung verwendet man z. B. Kulturen von Mikroorganismen der Arten Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici oder daraus isolierte vom Mycel abgetrennte Enzyme.

Durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden, insbesondere solchen, die sich von den eingangs erwähnten Säuren ableiten, z. B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, z. B. Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiacetalen und den entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen die 21,21-Diacylale.

Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der Formel (I), Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man verwendet hierzu vorteilhaft die oben genannten Alkohole. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21 -Dihydroxyverbindungen auch mit Orthoameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.

Falls erwünscht, können die genannten Diacylate und Acetale durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21 Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen.

Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l
2,145 g Hydrat des 6at,9a-Difluor-1 6az-methyl-1 lss, 7r*-dihydroxy-
3 ,20,21 -trioxo-pregnens übergiesst man mit 100 ml tert.-Amylalkohol und erwärmt das Ganze nach Zugabe von 2,22 g Selendioxyd 24 Stunden unter Rühren auf dem siedenden Wasserbad. Hierauf filtriert man vom festen Selen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.

Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (95 : 5) als Fliessmittel gereinigt. Die Eluierung der UV-absorbierenden, die Natriumhydroxyd-Fluoreszenz nicht zei genden Hauptzone mit Aceton-Methanol (9:1) und Einengen des Eluats, unter schrittweisem Zusatz von Wasser, liefert 1,380 g reines j1'4-6c, 9o-Difiuor- 1 6a-methyl- l 17rn-dihydroxy-
3,20-21 -trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129 bis 1350.

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21 Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillieren des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.

Beispiel 2
In einem Schüttelgefäss werden 2,5 Liter Nährlösung, enthaltend 2,5 g Hefeextrakt und 2,5 g Pepton, mit 250 ml einer Schüttelkultur aus Corynebacterium simplex beimpft und unter guter Belüftung 16 Stunden bei 280 inkubiert. Dann gibt man eine Lösung von 1,072 g Hydrat des d4-6a,9a-Difluor-l 6a-methyl-l lss,l 7a-dihydroxy-
3,20,21 -trioxo-pregnens in 100 ml Methanol zu und schüttelt das Ganze bei 280 unter Belüftung während 48 Stunden. Hierauf wird die Fermentationsbrühe mehrmals mit Essigsäureäthylester Ather (2: 1) ausgeschüttelt. Durch Vereinigen, Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man 0,968 g eines amorphen Rückstandes, welcher das gewünschte Dehydrierungsprodukt enthält.

Durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Chloroform-Methanol (95 : 5) als Fliessmittel, Eluieren mit Essigsäureäthylester-Methanol (9:1) und Einengen des Eluats im Vakuum unter Zusetzen von Wasser gewinnt man daraus 0,684 g reines át 4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-l 1P, a-dihydroxy-
3,20,21 -trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129 bis 1350.

Beispiel 3
1,065 g Hydrat des dls4-6a,9a-Difluor- 16a-methyl- 1 17a-dihydroxy-
3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer 1 %gen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV). Die mit Methylenchlorid-Äther (1:1) erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Auf vorsichtigen Zusatz von Äther scheidet sich das A1'4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- ss,17a-dihydroxy-
21,21 -dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien aus.

0,455 g des erhaltenen dtf4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-l lss,17a-dihydroxy-
21 ,21-dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnadiens löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des A1'4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 11ss,1 7a-dihydroxy 3,20,21 -trioxo-pregnadiens ausfällt.

0,328 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,03 ml Eisessig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Restvolumen von 12,5 ml eingeengt. Man erhält auf diese Weise das 1'4-6a,9a-Difluor-1 6a-methyl- 11ss,1 7a-dihydroxy-
3,20,21 -trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129 bis 1350.

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel
EMI3.1
worin R1 und R2 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten, oder R1 zusammen mit R2 eine Oxogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende in 1,2-Stellung gesättigte Verbindungen in 1,2-Stellung dehydriert.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol dehydriert.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem dehydrierend wirkenden Chinon dehydriert.

3. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit 2,3-Dichloro-5,6-dicyano l,4-benzochinon in siedendem Benzol oder Dioxan dehydriert.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man auf mikrobiologischem Wege dehydriert.

5. Verfahren gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Mikroorganismen der Art Corynebacterium simplex dehydriert.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung in 1,2-Stel- lung mittels Bromierung in 2-Stellung und Abspaltung von Bromwasserstoff vornimmt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetale oder Acylale der Aldehyde zu den freien Aldehyden verseift.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. genden Hauptzone mit Aceton-Methanol (9:1) und Einengen des Eluats, unter schrittweisem Zusatz von Wasser, liefert 1,380 g reines j1'4-6c, 9o-Difiuor- 1 6a-methyl- l 17rn-dihydroxy- 3,20-21 -trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129 bis 1350.

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21 Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillieren des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.

Beispiel 2 In einem Schüttelgefäss werden 2,5 Liter Nährlösung, enthaltend 2,5 g Hefeextrakt und 2,5 g Pepton, mit 250 ml einer Schüttelkultur aus Corynebacterium simplex beimpft und unter guter Belüftung 16 Stunden bei 280 inkubiert. Dann gibt man eine Lösung von 1,072 g Hydrat des d4-6a,9a-Difluor-l 6a-methyl-l lss,l 7a-dihydroxy- 3,20,21 -trioxo-pregnens in 100 ml Methanol zu und schüttelt das Ganze bei 280 unter Belüftung während 48 Stunden. Hierauf wird die Fermentationsbrühe mehrmals mit Essigsäureäthylester Ather (2: 1) ausgeschüttelt. Durch Vereinigen, Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man 0,968 g eines amorphen Rückstandes, welcher das gewünschte Dehydrierungsprodukt enthält.

Durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Chloroform-Methanol (95 : 5) als Fliessmittel, Eluieren mit Essigsäureäthylester-Methanol (9:1) und Einengen des Eluats im Vakuum unter Zusetzen von Wasser gewinnt man daraus 0,684 g reines át 4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-l 1P, a-dihydroxy- 3,20,21 -trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129 bis 1350.

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21 Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillieren des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.

Beispiel 3 1,065 g Hydrat des dls4-6a,9a-Difluor- 16a-methyl- 1 17a-dihydroxy- 3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer 1 %gen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV). Die mit Methylenchlorid-Äther (1:1) erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Auf vorsichtigen Zusatz von Äther scheidet sich das A1'4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- ss,17a-dihydroxy- 21,21 -dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien aus.

0,455 g des erhaltenen dtf4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-l lss,17a-dihydroxy- 21 ,21-dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnadiens löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des A1'4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 11ss,1 7a-dihydroxy 3,20,21 -trioxo-pregnadiens ausfällt.

0,328 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,03 ml Eisessig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Restvolumen von 12,5 ml eingeengt. Man erhält auf diese Weise das 1'4-6a,9a-Difluor-1 6a-methyl- 11ss,1 7a-dihydroxy- 3,20,21 -trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129 bis 1350.

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel EMI3.1 worin R1 und R2 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten, oder R1 zusammen mit R2 eine Oxogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende in 1,2-Stellung gesättigte Verbindungen in 1,2-Stellung dehydriert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol dehydriert.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem dehydrierend wirkenden Chinon dehydriert.

3. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit 2,3-Dichloro-5,6-dicyano l,4-benzochinon in siedendem Benzol oder Dioxan dehydriert.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man auf mikrobiologischem Wege dehydriert.

5. Verfahren gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Mikroorganismen der Art Corynebacterium simplex dehydriert.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung in 1,2-Stel- lung mittels Bromierung in 2-Stellung und Abspaltung von Bromwasserstoff vornimmt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetale oder Acylale der Aldehyde zu den freien Aldehyden verseift.

PATENTANSPRUCH II

Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verfahrensprodukte, in denen zumindest einer der Substituenten R1, Rs eine freie Hydroxygruppe bedeutet, zur Darstellung von Verbindungen, in denen mindestens eine dieser Hydroxylgruppen veräthert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit veräthernden Mitteln behandelt.