Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe der Formel
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sowie ihrer Derivate, d.h. ihrer Hydrate, Halbacetale und Acetale.
In den Acetalen oder Halbacetalen leiten sich die Äthergruppen besonders von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ab, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Acetale, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z.B. von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, zeigt.
Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer-Ratten RS) eine antileukämische Wirkung.
Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und antileukämische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die freien Aldehyde der obigen Formel (I), bzw. ihre Hydrate, sowie Halbacetale und Acetale, die sich von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatomen ableiten, und insbesondere das 21 -Methyl-hemiacetal das A1,4-3,20,2l -Trioxo-6a,9c-diBuor-l 1P,lc-dihydroxy-l 6cc-me- thyl-pregnadiens, das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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die 21-Hydroxylgruppe in einen Sulfonsäureester überführt, mit einer tertiären aromatischen Base das quaternäre Salz herstellt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitroso-dialkylanilin in das 21-Nitron überführt und letzteres mit verdünnter Mineralsäure behandelt, wobei der erhaltene 21-Aldehyd in Gegenwart von Wasser bzw. Alkohol als entsprechendes Hydrat bzw. Halbacetal anfällt.
Die verschiedenen Stufen dieses Verfahrens werden in an sich bekannter Weise ausgeführt. So verwendet man z.B.
zur Veresterung in 21-Stellung mit einer Sulfonsäure ein De rivat der p-Toluolsulfonsäure, als aromatische Base z.B. Pyri din, als p-Nitrosodialkylanilin z.B. p-Nitroso-dimethylanilin und als Mineralsäure z.B. verdünnte Salzsäure.
Die gewonnenen Endstoffe werden je nach den Isolierungs bedingungen in verschiedener Form erhalten. So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wasserfreien Alkoholen zu meist in Form ihrer Hemiacetale aus. Aus hydroxylfreien Lö sungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die den Aldehyden entsprechenden 21,21 -Dihydroxyverbindungen, welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Was ser verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehen.
Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der For mel (I), Alkohole in Gegenwart eines sauren Ketalysators ein wirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man ver wendet hierzu vorteilhaft die oben genannten Alkohole. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildug die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21 -Dihydroxvverbindungen auch mit
Ortho-ameisensäureestern der betreffenden Alkohole umset zen.
Die erwähnten 21-Acetale können durch saure oder alka lische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in Hydrate über geführt werden.
Die neuen Verbindungen der vorliegendeji Erfindung kön nen zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur An wendung in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man orga nische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, paranterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bil- dung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gela tine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polynlkylenglykole, Vaseline,
Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als
Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halb flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sal ben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese phar mazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enhalten
Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen
Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere thera peutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung an derer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzrnittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher be schrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angege ben.
Beispiel I
Einer Lösung von 2,33 g AlX4-6as9 0c-Difluor-16a-methyl- ,21-dihydroxy-17a-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadien in 5,0 ml wasserfreiem Pyridin setzt man bei 0-3" im Verlaufe von einer Stunde in 6 Portionen insgesamt 1,80 g-p-Tosyl bromid zu und lässt das ganze 60 Stunden bei 10-12" stehen.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 7,5 ml Methanol Äther-Gemisch verdünnt, das Kristallisat auf einer Nutsche gesammelt, mit wenig Äther gewaschen und im Vakuum ge trocknet. Man erhält so 2,45 g rohes Pyridiniumsalz, welches ohne weitere Reinigung für die anschliessende Umsetzung mit p-Nitroso-dimethylanilin verwendet wird.
2,25 g des rohen Pyridiniumsalzes löst man unter leichtem
Erwärmen in 54 ml Methanol und 45 ml Wasser, kühlt die
Lösung auf Raumtemperatur ab und gibt unter Nachspülen mit 6 ml Methanol 0,60 g p-Nitroso-dimethylanilin und als dann tropfenweise 15 ml 0,2molare Kaliumhydrogencarbonat lösung zu. Nach 72 Stunden wird die entstandene Kristall suspension genutscht, das rotbraune Nitron mit wenig 50 proz. Methanol ausgewaschen und im Vakuum über Calcium chlorid getrocknet.
Das erhaltene rohe Nitron suspendiert man in 20 ml 2-n.
Salzsäure, welche zuvor mit Äther gesättigt worden sind, und schüttelt das Ganze während 4 Stunden. Nach dieser Zeit saugt man den blass-gelbstichigen Kristallbrei ab, wäscht den
Filterkuchen mit äthergesättigtem Wasser gut aus und trock net über Calciumchlorid. Durch Umkristallisieren des so er haltenen rohen Aldehyds aus Methanol-Wasser gewinnt man das Alw4-6as9oc-Difluor-l 6a-methyl-l l -hydroxy-17a-propion- oxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Forms seines 21-Methyl hemiacetales vom F. 222-224".
Beispiel 2
1,065 g Hydrat des #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss, 17α-dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer 1 %igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol über gossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raum temperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Alumi niumoxyd (Aktivität IV). Die mit Methylenchlorid-Äther (1:1) erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Auf vorsichtigen Zusatz von Äther scheidet sich das AlX4-6as9x-Difluor-16+a-methyl-l l ,17a-dihydroxy-21,21 - -dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien aus.
0,455 g des erhaltenen Als4-6as9a-Difluor-16a-methyl- -Ilp,l 7c-dihydroxy-21,21 -dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnadiens löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml 2,66mo lare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10
Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem
Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydro furan-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wor auf das Hydrat des #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss,17α- -dihydroxy-3,20,21 -trioxo-pregnadiens ausfällt.
0,328 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 30 ml Me thanol gel3st und die Lösung nach Zugabe von 0,03 ml Eis essig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Restvolumen von 12,5 ml eingeengt. Man erhält auf diese Weise das A1,4 -6a,9Difiuor-l aa-methyl-llp,l 7,a-dihydroxy-3 ,20-21-trioxo- -pregnadien in der Form des 21 -Methyl-hemiacetals vom
F. 129-135 .