CH553770A - Verfahren zur herstellung von aldehyden der pregnanreihe und ihrer derivate. - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe der Formel
EMI1.1     
 worin   R1    ein Wasserstoff oder ein Fluoratom und   R2    eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten, sowie ihrer Derivate, d.h.



  ihrer Hydrate, Halbacetale und Acetale.



   In den Acetalen oder Halbacetalen leiten sich die   Ather-    gruppen besonders von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ab, wie niederaliphatischen Alkanolen,    thylalkohol,    Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie   a-TetrahYdropyranol    oder   -furanol.   



   Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Acetale, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z.B. von   Äthylen-    glykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.



   Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, zeigt.



  Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer-Ratten RS) eine   antileukämische    Wirkung.



  Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und   antileukämische    Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel (I), worin   R2    eine niederaliphatische Acyloxygruppe bedeutet, und ihre Mono- und Diacetale, die sich von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatomen ableiten, und insbesondere das   #1,4-3,20,21-Trioxo-6α,9α-difluor-11ss-hydroxy-17α-pro-      pionoxy-16α-methylpregnadien, und sein 21-Methyl-hemiace  @al. Letzteres weist beispielsweise an der Ratte bei subkuta-    ner Gabe in Dosen von 0,01 - 0,1 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung auf.



   Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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 in welcher   R1    ein Wasserstoff- oder   Fluoratom    und   R2    eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten, die   21-Hydroxylgruppe    mit einer   Sulfonsäure    verestert, den erhaltenen Ester mit einer tertiären aromatischen Base in das quaternäre Salz überführt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem   p-    Nitrosodialkylanilin in das 21-Nitron überführt und letzteres mit verdünnter Mineralsäure zum gewünschten 21-Aldehyd   hydrolysiert,    wobei der Aldehyd in Gegenwart von Wasser   bzw.    Alkohol als Hydrat bzw.   Etalbacetal    anfällt.



   Die verschiedenen   Stufen    dieses Verfahrens werden in an sich bekannter Weise   ausgeführt.    So verwendet man z.B. zur Veresterung in 21-Stellung mit einer   Sulfonsäure    ein Derivat der   p-Toluolsulfonsäure,    als aromatische Base z.B. Pyridin, als p-Nitrosodialkylanilin,   z.B.    p-Nitroso-dimethylanilin und als Mineralsäure z.B. verdünnte Salzsäure.



   Die gebildeten Aldehyde scheiden sich im allgemeinen in Form der Hydrate aus. In alkoholischer Lösung können mitunter auch die entsprechenden   lEIemiacetale    entstehen. Zur Herstellung der freien   AIdehyde    lässt man vorteilhaft die   Hy-    drate über Phosphorpentoxyd stehen. Die   Hemiacetale    entstehen auch leicht beim Umlösen der Aldehyde oder der   Hy-    drate aus Alkoholen.



   Lässt man auf die freien Aldehyde, oder die   entsprechen-    den 21,21-Dihydroxyverbindungen der   Formel      (I),      ALtcohole    in Gegenwart eines sauren Katalysators eiwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man verwendet hierzu vorteilhaft Alkohole mit 1-8 C-Atomen, wie niederaliphatische Alkanole, z.B. Äthylalkohol, Methylalkohol,   Propylalkohol,    iso-Propylalkohol, die Butyl- oder   Amylalkohole    oder araliphatische Alkohole2 insbesondere monocyclische   arylniederaliphatische    Alkohole, wie Benzylalkohol, oder heterocyclische Alkohole, wie   oc-Tetrahydropyranol    oder -furanol. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen.

  Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit   Ortho-      ameisensäureestern    der betreffenden Alkohole umsetzen.



   Die erwähnten 21-Acetale oder Hemiacetale können durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die   entsprechenden    21,21-Dihydroxyverbindun- gen übergeführt werden.



   Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder   Veterinärmedizin    verwendet werden. Als   phannazeutische    Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale,   z.B.    orale, parenterale oder topische Gabe geeignet   sins.    Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den   neuen    Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke,   Magnesiumstearat,      Talk,    pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. 

  Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Crèmen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und   bzw.    oder enthalten Hilfs- stoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch   wert-    volle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.  



   Beispiel 1
Einer Lösung von 2,33 g   A1X4-6as9a-Difluor-16a-methyl-    -11ss,21-dihydroxy-17ss-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadien in 5,0 ml wasserfreiem Pyridin setzt man bei 0-3  im Verlaufe von einer Stunde in 6 Portionen insgesamt 1,80 g-p-Tosylbromid zu und lässt das ganze 60 Stunden bei 10-12  stehen.



  Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 7,5 ml Methanol -Äther-Gemisch verdünnt, das Kristallisat auf einer Nutsche gesammelt, mit wenig   anther    gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 2,45 g rohes Pyridiniumsalz, welches ohne weitere Reinigung für die anschliessende Umsetzung mit p-Nitroso-dimethylanilin verwendet wird.



   2,25 g des rohen Pyridiniumsalzes löst man unter leichtem Erwärmen in 54 ml Methanol und 45 ml Wasser, kühlt die Lösung auf Raumtemperatur ab und gibt unter   Nachspülen    mit 6 ml Methanol 0,60 g p-Nitroso-dimethylanilin und alsdann tropfenweise 15 ml 0,2molare Kaliumhydrogencarbonatlösung zu. Nach 72 Stunden wird die entstandene Kristallsuspension genutscht, das rotbraune Nitron mit wenig 50proz. Methanol ausgewaschen und im Vakuum   tiber    Calciumchlorid getrocknet.



   Das erhaltene rohe Nitron suspendiert man in 20 ml 2-n.



  Salzsäure, welche zuvor mit   hither      gesättigt    worden sind, und   schtittelt    das Ganze während 4 Stunden. Nach dieser Zeit saugt man den blass-gelbstichigen Kristallbrei ab, wäscht den Filterkuchen mit   iithergesiittigtem    Wasser gut aus und trocknet   tiber    Calciumchlorid. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen rohen Aldehyds aus Methanol-Wasser gewinnt man das   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-propion-    oxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form seines 21-Methylhemiacetals vom F. 222-224 C.



   Beispiel 2
2,250 g Hydrat des   Al-4-6a-Fluor-16a-methyl-l    1ss-hy-   droxy-17,a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens    werden mit 250 ml einer 1 %igen Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Athanol übergossen Man rührt den Ansatz 16 Stunden bei   bewöhnlicher    Temperatur, dampft die Lösung alsdann im Vakuum ein und nimmt das rohe Diäthylacetal in Methylenchlorid auf. Durch Chromatographie an 75 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität   IV),    Eluieren mit Methylenchlorid und Eindampfen gewinnt man rohes   #1,4-6α-Fluor-16α-    -methyl- 11   (3-hvdroxy-17-acetoxy-21 21      -diäthoxy-3,20-dioxo-    -pregnadien, das man durch Umkristallisieren aus Aceton   anther    reinigt.



   1,265 g des erhaltenen   #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-11ss-hy-      droxy-17α-acetoxy-21,21-diäthoxy-3,20-dioxo-pregnadiens      lost    man in 125 ml Tetrahydrofuran und setzt 375 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 24 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 500 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wobei das Hydrat des   #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-acet-    oxy-3,20,21-trioxi-pregnadien ausfällt.



   1,020 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,1 ml Eisessig und 400 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 50 ml eingeengt. Man gewinnt so das   #1,4-6α-Fluor-       -16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregna-    dien, in der Form vom 21-Methyl-hemiacetal vom F. 251    255     (unter   Gelbfarbung    und geringer Zersetzung).



   Beispiel 3
1,210 g Hydrat des   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hy-      droxy-17,a-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens    werden mit 125 ml einer 1 %igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd   (Aktivittt    II). Die Eindampfrückstände dünnschicgtchromatographisch einheitlicher Methylenchlo   rid- ther    (1: 3)-Eluate sammelt man mit Tetrahydrofuran, konzentriert die Lösung auf ein kleines Volumen und setzt dann   vórsichtig    Methanol zu.

  Nach Absaugen und Trocknen wird das   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-    -propionoxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien gewonnen.



   0,510 g des erhaltenen   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-      -hydroxy-17α-propionoxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxi-pre-      gnadiens      lost    man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man   verdunnt    alsdann das Reaktionsgut mit 250   ml    Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein.

 

  Dabei fällt das Hydrat des   Al4-6aRa-Difluor-16a-methyl-      -11ss-hydroxy-17α-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens    aus.



   0,385 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig und   Verdtinnen    mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20 ml eingeengt. Man gewinnt so 0,350 g    #1,4-6α-9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-propionoxy-    -3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 222-2240C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 21-Aldehyden der Formel EMI2.1 worin R1 ein Wasserstoff oder ein Fluoratom und R2 eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten, ihrer Hydrate oder Hemiacetale, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI2.2 worin R1 ein Wasserstoff oder ein Fluoratom und R2 eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten, die 21-Hydroxylgruppe mit einer Sulfonsäure verestert, den erhaltenen Ester mit einer tertiären aromatischen Base in das quaterniire Salz überführt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p Nitrosodialkylanilin in das 21-Nitron überführt und letzteres mit verdunnter Mineralsäure zum gewflnschten 21-Aldehyd hydrolysiert; wobei der Aldehyd in Gegenwart von Wasser bzw. Alkohol als Hydrat bzw.

   Halbacetat anfällt.

   UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mit p-Toluolsulfonsiiure verestert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Nitrosodimethylanilin als p-Nitrosodialkylanilin verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man verdünnte wässrige Mineralsäure verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unter ansprtiche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Halbacetale zu den freien Aldehyden bzw. ihren Hydraten verseift.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteranspruche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Aldehyde bzw. ihre Hydrate oder Hemiacetale mit acetalisierenden Mitteln behandelt.