Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 2 1-Aldehyde der Pregnanreihe bzw.
ihrer Hydrate. Das Patent bezieht sich auch auf die Herstellung von Äthern oder Estern dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte weisen die Formel
EMI1.1
worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R3 und R4 je eine freie Hydroxygruppe oder Rs zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, auf.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure. der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B.
der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, der Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder.-propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, der Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z. B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Äther, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z. B. von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.
Die genannten neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 0,1 bis 0,3 mg/kg an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische Präparate Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben ist insbesondere das a1'4- 3,11,20,21 -Tetraoxo-6a,9a-difluor-1 6a-methyl- 17a-hydroxypregnadien, das beispielsweise an der Ratte bei oraler Gabe in einer Dosis von 0,1 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel Ia haben, die 21-Hydroxylgruppe in einen Sulfonsäureester überführt, den so erhaltenen Ester mit einer tertiären cyclischen Stickstoffbase aromatischen Charakters in das entsprechende quaternäre Salz überführt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialkylanilin in das entsprechende 21-Nitron überführt und letzteres mit verdünnter wässeriger Mineralsäure zum entsprechenden 21-Aldehyd bzw. seinem Hydrat hydrolysiert.
Die verschiedenen Stufen dieses Verfahrens können in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. So verwendet man z. B. zur Veresterung in 21-Stellung mit einer Sulfonsäure ein Derivat der p-Toluolsulfonsäure, als aromatische Base z. B.
Pyridin, als p-Nitrosodialkylanilin z. B. p-Nitroso-dimethylanilin und als Mineralsäure z. B. verdünnte Salzsäure.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Endstoffe werden je nach den Isolierungsbedingungen in verschiedener Form erhalten.
So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wässerigen nichtalkoholischen Lösungsmitteln zumeist als Hydrate aus.
Bei Anwesenheit von Alkoholen können sie aber auch als die entsprechenden Hemiacetale isoliert werden. Die Hydrate verlieren beim Stehen über Phosphorpentoxyd Wasser und gehen unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde über.
Lässt man auf die freien Aldehyde oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man verwendet hierzu vorteilhaft die oben genannten Alkohole. Eine Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit Ortho-ameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.
Die erwähnten 21-Acetale können durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.
Die erfindungsgemässen erhältlichen neuen Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topische Applikation geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger oder halb flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutischen Präparate Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verfahrensprodukte können auch als Futterzusatz mittel verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Cel siusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 4,10 g A1,4-6a,9a-Difluor-16a- methyl- 17a,21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadien in
12,5 ml wasserfreiem Pyridin gibt man bei 12-15" unter Rühren im Verlaufe von 2 Stunden portionsweise 3,60 g p-Tosyl bromid. Nach weiteren 2 Stunden entfernt man die Kühlung und nutscht nach einer Reaktionsdauer von insgesamt 96 Stun den den zuvor mit 25 ml Methanol-Äther-Gemisch (1:1) verdünnten Kristallbrei unter Nachspülen mit Äther ab.
Man erhält so rohes Pyridiniumsalz, welches für die anschliessende Umsetzung mit p-Nitrosodimethylanilin direkt verwendet wird
4,18 g des rohen Pyridiniumsalzes löst man unter leichtem Erwärmen in 135 ml Methanol und 112,5 ml Wasser, kühlt die Lösung auf 22-25" ab und gibt bei dieser Temperatur, unter Nachspülen mit 15 ml Methanol, 1,16 g p-Nitrosodimethylanilin und alsdann tropfenweise innerhalb von 30 Minuten 37,5 ml 0,2-molare Kaliumhydrogencarbonatlösung zu. Nach 4 Tagen nutscht man die entstandene Kristallsuspension ab, wäscht mit wenig 50proz. Methanol und trocknet das rotbraune Nitron im Vakuum über Calciumchlorid.
Das Nitron wird in 30 ml 2n Salzsäure, welche zuvor mit Äther gesättigt worden ist, aufgeschlämmt und die Suspension 6 Stunden maschinell geschüttelt. Die nach dieser Zeit entstandene, nahezu farblose Kristallsuspension wird hierauf abgesaugt, der Kristallkuchen mit äthergesättigtem Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Methanol-Wasser unter Zusatz von wenig Methanol gewinnt man das A is4 6a,9a-Difluor- 16a-methyl- 17a-hydroxy-3, 11,20,2 1-tetraoxo- pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals.
Beispiel 2
Einer Lösung von 2,33 g A1,4-6a,9a-Difluor-16a-methyl- 21 -hydroxy- 17a-propionoxy-3, 11 ,20-trioxo-pregnadien in 5,0 ml wasserfreiem Pyridin setzt man bei 0-3" im Verlaufe von einer Stunde in 6 Portionen insgesamt 1,80 g p-Tosylbromid zu und lässt das Ganze 60 Stunden bei 10-12" stehen.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 7,5 ml Methanol Äther-Gemisch verdünnt, das Kristallisat auf einer Nutsche gesammelt, mit wenig Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 2,45 g rohes Pyridiniumsalz, welches ohne weitere Reinigung für die anschliessende Umsetzung mit p-Nitroso-dimethylanilin verwendet wird.
2,25 g des rohen Pyridiniumsalzes löst man unter leichtem Erwärmen in 54 ml Methanol und 45 ml Wasser, kühlt die Lösung auf Raumtemperatur ab und gibt unter Nachspülen mit 6 ml Methanol 0,60 g p-Nitroso-dimethylanilin und alsdann tropfenweise 15 ml 0,2molare Kaliumhydrogencarbonatlösung zu. Nach 72 Stunden wird die entstandene Kristallsuspension genutscht, das rotbraune Nitron mit wenig 50proz.
Methanol ausgewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet.
Das erhaltene rohe Nitron suspendiert man in 20 ml 2n Salzsäure, welche zuvor mit Äther gesättigt worden sind, und schüttelt das Ganze während 4 Stunden. Nach dieser Zeit saugt man den blass-gelbstichigen Kristallbrei ab, wäscht den Filterkuchen mit äthergesättigtem Wasser gut aus und trocknet über Calciumchlorid. Durch Umkristallisieren des so erhalte nen rohen Aldehyds aus Methanol-Wasser unter Zusatz von wenig Eisessig gewinnt man das A1,4-6a,9a-Difluor-16a- methyl- 17a-propionoxy-3,11,20,21 -tetra-pregnadien in der Form seines 21-Methylhemiacetals vom F. 222-224".
Beispiel 3
1 g Hydrat des A14-6a,9a-Difluor-16a-methyl-17a hydroxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer 1 %gen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV). Die mit Methylenchlorid Äther (1:1) erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert.
Auf vorsichtigen Zusatz von Äther scheidet sich das A1X4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-17a-hydroxy- 21,21-dimethoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien aus. 0,4 g des erhaltenen 1,4-6a, 9a-Difluor- 16a -methyl- 17a-hydroxy- 21,21-dimethoxy3,11 ,20-trioxo-pregnadiens löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml 2,66molare wässerige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierte Tetrahydrofuran-Wasser Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des n1'4-6a,9a-DiBuor-16a-methyl-17a-hydroxy 11,20,21,- tetraoxo-pregnadiens ausfällt.
0,3 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,03 ml Eisessig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Restvolumen von 12,5 ml eingeengt. Man erhält auf diese Weise das A1,4-6a,9a- Difluor-16u-methyl- 17a-hydroxy-3 11,20,2 1,-tetraoxo-preg- nadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129 bis 1350.
Beispiel 4
0,510 g des erhaltenen A1s4-6a,9a-Difluor-16a-methyl- 17a-propionoxy-21,21-dimethoxy-3,1 1,20-trioxo-pregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66molare wässerige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 250 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat des A 1,4-6a,9a-Difluor- 16a -methyl- 17a-propion- oxy3,11,20,2 l-tetraoxo-pregnadiens aus.
0,3 g des Aldehyd-hydrats wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20 ml eingeengt. Man gewinnt so A1s4-6a,9a-Difluor-16a- methyl- 17a-propionoxy-3,11,20,21 -tetraoxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 222224O.
2,80 g A 1,4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-17a-propionoxy- 21,21-diacetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien werden in 375 ml Dioxan gelöst und mit 1130 ml 0,133molarer Perchlorsäure versetzt. Man unterwirft das Reaktionsgemisch während 8-10 Stunden einer langsamen Destillation unter laufendem Ersatz des übergehenden Dioxan-Wasser-Gemisches. Nach Verdünnen mit Wasser destilliert man das Dioxan im Vakuum weitgehend an und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigsäureäthylester. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, die über Natriumsulfat getrocknete Essigsäurelösung wird filtriert und vollständig eingedampft.
Das anfallende Rohprodukt wird aus Methanol umkristalliesiert und liefert das 1,4-6a,9a-Difiuor-16a- methyl-17a-propionoxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R3 und R4 je eine freie Hydroxygruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI3.2
die 21-Hydroxylgruppe in einen Sulfonsäureester überführt, den so erhaltenen Ester mit einer tertiären cyclischen Stick stoffbase aromatischen Charakters in das entsprechende quaternäre Salz überführt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialkylanilin in das entsprechende 21-Nitron überführt und letzteres mit verdünnter wässeriger Mineralsäure zum entsprechenden 21-Aldehyd bzw. seinem Hydrat hydrolysiert.
UNTERANSPRÜCHE
1.Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mit p-Toluolsulfonsäure verestert.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Nitrosodimethylanilin als p-Nitroso-dialkylanilin verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man verdünnte Salzsäure als Mineralsäure verwendet,
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in Gegenwart eines Alkohols erhaltenes Halbacetal zu freiem Aldehyd bzw. seinem Hydrat verseift.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verfahrensprodukte veräthert.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verfahrensprodukte zur Darstellung von Estern der Formel
EMI3.3
worin die Reste R3', R4' je eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit veresternden Mitteln behandelt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.