CH513845A

CH513845A - Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene

Info

Publication number: CH513845A
Application number: CH1746770A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Ludwig Dr Ehmann; Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-11-17
Filing date: 1967-11-17
Publication date: 1971-10-15
Also published as: NL6816337A; MY7400317A; NL161767C; DK129835B; AT298690B; YU30875A; BE723905A; DE1807980B2; SE351634B; DK129835C; AT298695B; DE1807980A1; YU30775A; CH534144A; YU34138B; JPS4829221B1; BR6804024D0; FR8278M; SU424352A3; YU267368A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenpregnadienen der Formel I
EMI1.1
worin Rl eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher R1 und Y die obige Bedeutung besitzen und R2 für eine q ader -ständige Hydroxygruppe steht, unter Ausbildung der 9,1 1-Doppelbindung dehydratisiert.

In erhaltenen Verbindungen können freie Hydroxygruppen verestert oder die 21-Hydroxygruppe veräthert werden und andererseits können veresterte oder verätherte Hydroxyguppen in freie Hydroxygruppen übergeführt werden.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 118 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n Valeriansäuren, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressig- säure, der Capronsäuren, wie p-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.

der Ölsäure Cyclopropan-, -butan-, pentan- und -hexacarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-car bonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B.

Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbonsäuren wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure ableiten, wobei diese Säuren sowie auch die oben genannten Dicarbonsäuren cyclische 17,21 -Ester liefern können.

Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders die jenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphaflschen Alkoholen, wie Benzylalko hol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wei sen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als anti-inflammatorische Mittel, Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die verfahrensgemässe Dehydratisierung durch Abspaltung der 1 l-Hydroxylgruppe kann z.B. in an sich bekannter Weise mit einem dehydratisierenden Mittel, wie Phosphoroxychlorid in Pyridin oder einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid, wie z.B. N-Bromsuccinimid u.

Schwefeldioxyd, unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in Pyridin, ausgeführt werden.

Zur Herstellung der 21-Monoester behandelt man die 21-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der gewünschten Carbonsäuren wie z.B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z.B. in einer tertiären Base wie Pyridin.

Die Hydroxygruppe in 17a-Stellung kann z.B. selektiv verestert werden, wenn durch Acylierung mit einem Carbonsäureanhydrid, wie z.B. Acetanhydrid, unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie z.B. P-Toluolsulfonsäure, als Katalysator der 17,21-Diester hergestellt und hernach die 21 Estergruppe unter milden Bedingungen, z.B. mit Lösungen eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats in einem wässrigen, aliphatischen Alkohol wie Methanol oder Äthanol, verseift wird.

17sc-Monoester können auch folgendermassen erhalten werden: Durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (I), die in 17z- und 21-Stellung Hydroxygruppen aufweisen, mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, erhält man cyclische 17sc,21-Orthoester. Durch Hydrolyse mit einer schwachen organischen Säure wie z.B. Oxalsäure, kann die 21-Esterbindung selektiv hydrolysiert werden, wobei ein 17,-Monoester erhalten wird.

Die Verätherung erfolgt vorzugsweise mit reaktionsfähigen Derivaten der gewünschten Alkohole. Mit Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Chloroform, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid erhält man die 21-Tetrahydropyranyläther.

Die Ausgangsstoffe der obigen Formel II können z.B.

durch Hydroxylierung der entsprechenden in ll-Stellung nicht substituierten Derivate auf mikrobiologischem Wege in an sich bekannter Weise erhalten werden. Zur Einführung einer 11p-Hydroxygruppe verwendet man z.B.

Mikroorganismen der Gattung Curvularia, z.B. Curvularia lunata oder Curvularia pallescens. Zur Einführung einer -Hydroxylgruppe verwendet man z.B. Mikroorganis men der Ordnung Mucorales, insbesondere der Familie
Mucoraceae, wie z.B. der Gattung Rhizopus oder Cun ninghamella, insbesondere Rhizopus nigricans oder solche der Gattung Aspergillus, wie z.B. Aspergillus niger, oder Aspergillus ochraceus.

Die Erfindung wird in nachfolgendem Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
1 Liter einer sterilisierten Nährlösung enthaltend 20 g Pepton und 50 ml Corn steep liquor wird mit 30 ml einer wachsenden Kultur von Curcularia lunata, welche in demselben Medium aus einer zunächst auf Agar gezüchteten Kultur des Pilzes gewonnen worden ist, versetzt, und das ganze 48 Stunden bei 280 unter Belüftung geschüttelt.

Zum so erhaltenen Kulturmedium gibt man alsdann eine Lösung von 0,5 g #1,4-2-Chlor-6&alpha;-fluor-16&alpha;-methyl- -17&alpha;,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadiens in 50 ml Äthanol zu und schüttelt den Ansatz 48 Stunden bei 280 unter Belüftung. Nach beendeter Fermentation wird die Kulturbrühe über eine Nutsche abgesaugt und das Filtrat mit Methylenchlorid ausgezogen. Der mit Natriumsulfat getrocknete Rückstand hinterlässt beim Eindampfen einen Rückstand, der in Toluol-Essigester (1:1) gelöst und an einer unter demselben Gemisch bereiteten Säule von 25 g Kieselgel chromatographisch aufgetrennt wird.

Durch Kristallisation der mit Essigester gesammelten, dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen aus Essigester erhält man das 14-2-Chlor-6fluor-16z-methyl-l1- -17&alpha;,21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien vom Smp. 181
1820.

Durch Acetylierung des gewonnenen Produktes mit Essigsäureanhydrid und Pyridin bei ca. 0 erhält man das Al 4-2-Chlor-6x-fluor- 16z-methyl- 11 S,170s - dihydroxy - 21 - -acetoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien.

32,4 g dieses Acetats werden in 165 ml Pyridin gelöst.

Unter Rühren in Stickstoffatmosphäre lässt man eine Auf lösung von 17,1 g N-Brom-succinimid in 285 ml Pyridin innerhalb von 10 Minuten bei 20-350 zufliessen. Die bräunliche Reaktionslösung wird sodann auf 120 bis - 130 gekühlt. Anschliessend leitet man unter andauern der und sukzessive verstärkter Kühlung bei -120 bis schliesslich - -20 im Verlauf von 50-70 Minuten im mäs- sigen Strom Schwefeldioxyd ein bis sich in der Reaktionslösung kein aktives Brom mehr nachweisen lässt: das Einleiten von Schwefeldioxyd wird hernach noch 15-20 Minu- ten lang fortgesetzt.

Nach Absetzen der Kühlung lässt man in die braune, teilweise kristalline Reaktionsmischung zunächst langsam, dann in schnellerem Tempo innerhalb von 11 < -2 Stunden total 2250 ml Wasser zutropfen, wo bei unter allmählichem Temperaturanstieg auf 20-250 das
Reaktionsprodukt aus der vorübergehend sich aufklären den Lösung langsam auskristallisiert. Das Produkt wird abgenutscht, mit 1000 ml Wasser ausgewaschen und im
Vakuum bei 50-600 getrocknet. Die Ausbeute beträgt 29,1 g A1,4,9 (11) 49'1l'-6Z-Fluor-2-chlor-160c-methyl-17,x-hydroxy- -21 -acetoxy-3,20-dioxo-pregnatrien vom F. 128-1320; aJD20" = 80 (c = l,OUto in Chloroform). ) aX Fein- sprit 247 mp 5 = 15900.

Claims

PATENTANSPRUCH I

Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenpregnadienender Formel I EMI3.1 worin R1 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 in welcher Rl und Y die obige Bedeutung besitzen und R für eine an oder s-ständige Hydroxygruppe steht, unter Ausbildung der 9,11-Doppelbindung dehydratisiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratisierung mit Phosphoroxychlorid in Pyridin ausführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratisierung mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid in Pyridin in Gegenwart von Schwefeldioxyd ausführt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Bromsuccinimid und Schwefeldioxyd in Pyridin verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 2-Chlor-pregnadienen geschützte Hydroxygruppen in Freiheit setzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 2-Chlor-pregnadienen eine freie 21-Hydroxygruppe veräthert.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 2-Chlor-pregnadiene mit mindestens einer freien Hydroxygruppe zur Herstellung von Estem derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man sie verestert.