DE1807980A1

DE1807980A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadine

Info

Publication number: DE1807980A1
Application number: DE19681807980
Authority: DE
Inventors: Dr Georg Anner; Dr Ludwig Ehmann; Dr Jaroslav Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1967-11-17
Filing date: 1968-11-09
Publication date: 1969-06-04
Also published as: YU267368A; AT298695B; GB1245292A; CH513845A; JPS4829221B1; YU30675A; SE351634B; DE1807980B2; PL80570B1; CH510655A; AT298690B; CH540244A; YU30775A; AT293633B; NL6816337A; DK129835C; FR1594773A; DK129835B; CH534144A; SU424352A3

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6315/E

Deutschland

Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer,, in 2-Stellung durch Chlor-substituierter Steroide der Pregnanreihe der Formel

R.

(D

909823/1173

worin R-. eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen

TT ' JT

R₂ die GrUPPe^₀₁₁ oder X_00CCH , ^{x ein} Wasserstoff- oder Fluoratom oder aber R_? zusammen mit X eine 9jH-^D0PPelbindung oder eine 9ß>Hß-°^xidogruppe und Y ein Wasserstoff-. atom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten. Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen

L· Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutyl-

ψ methancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäur'e', Cyclöhekyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Puran-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-B^om-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von SuIfon--. säuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren. 909823/1173

SAD ORIGINAL

Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbonsäuren wie Orthoatneisensäure, Orthoesslgsäure oder Orthopropionsäure ableiten, wobei diese Säuren sowie auch die oben genannten Dicarbonsäuren cyclische 17,21-Ester liefern können,

Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.

Die neuen Verbindungen.der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom - Test zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als anti-inflammatorische Mittel, Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. . ■

Besonders hervorzuheben ist das Δ ' -2-Chlor-6a, 9a-difluor-l6a-methyl-3_i20-dioxo-llß,17a-dihydroxy-21-acetoxypregnadien, das beispielsweise an der Ratte bei subcutaner Gabe in Dosen von"0,1-1,0 mg/kg eine ausgesprochene anti-inflammatorl«

90 9823/1173

sehe Wirkung aufweist.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in

BAD ORIGINAL

an sich bekannter Weise gewonnen werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

in welcher R-. eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-

• TT TT

gruppe, R₀ die Gruppe <\,„ oder <Cnrwm > ^{x ein} Wasserstoff- oder Fluoratom und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet, oder

b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

909823/1173

in der R-, und Y die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, an die 9*11-Doppelbindung unterbromige Säure anlagert, aus dem erhaltenen Bromhydrin durch Behandlung mit einem basischen Mittel Bromwasserstoff abspaltet und, wenn erwünscht, in der erhaltenen 9ß,llß-0xidoverbindung die 9ß,llß-Oxidogruppe mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff abgebenden Verbindung aufspaltet, oder

c) in Verbindungen der allgemeinen Formel

(IV)

in der R,, Rp, X und Y die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in 1,2-Steilung einführt, oder

d) in Verbindungen der allgemeinen Formel

(V)

909823/1173

in der R₁ und Y die in Formel (i) angegebene Bedeutung besitzen, in an sieh bekannter Weise eine llß- oder lla-Hydroxygruppe einführt und aus den erhaltenen llß- oder lla-Hydroxyverbindungen gegebenenfalls unter Ausbildung einer 9,11-Doppelbindung Wasser abspaltet, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen freie Hydroxygruppen verestert und/oder die 21-Hydroxygruppe veräthert und/oder veresterte oder verähterte Hydroxygruppen in freie Hydroxyjfc gruppen überführt.

Die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung gemäss Methode a) erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, die Chlorierung in Gegenwart einer Carbonsäure, wie z.B. Propionsäure, bei tiefer Temperatur im Dunkeln ausführen, Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlorverbindungen erfolgt durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer tertiären organischen Stickstoffbase wie z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin.

Zur Anlagerung von unterbromiger Säure nach Methode b) verwendet man z.B. N-Brom-succinimid, vorzugsweise in Gegenwart von Perchlorsäure. Die Abspaltung von Bromwasserstoffsäure aus dem erhaltenen Bromhydrin zur 9ß,llß-0xidoverbindung mit einem basischen Mittel kann vor-

909823/1173

teilhaft mit einem Alkalimetalläeetat, z.B. Natriumacetat in einem aliphatischen Alkohol wie z_.B. Methanol oder Aethanol durchgeführt werden. Die erhaltene 9ß,llß-Oxidogruppe wird mit Fluorwasserstoff in an sich bekannter Weise aufgespalten. Man verwendet wasserfreien Fluorwasserstoff, gegebenenfalls in einem indifferenten Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran.oder insbesondere Dimethyl.- · formamid oder auch wässrige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden, die Fluorwasserstoff abgeben wie z.B. die Salze dieser Säure mit einer tertiären organischen Base wie z.B. Pyridin oder Derivate der Fluorwasserstoffsäure. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US^ Patent Nr. 3 211 758 beschrieben und beansprucht, wonach man Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit einer Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt.

Zur Einführung einer Doppelbindung in Verbindungen der Formel (IV) gemäss Methode c) bedient man sich bekannter chemischer oder mikrobiologischer Dehydrierungsmethoden. Von den erstgenannten sind z.B. die Dehydrierung mittels Selendioxyd bzw. seleniger Säure, vorzugsweise in einem tertiären aliphatischen Alkohol wie tert.-Butanol oder ; tert.-Amylalkohol oder mit 2,3~Diehlor-5,6-dicyano-l_i4-benzochinon in siedendem Benzol oder Dioxan zu nennen;

Bei der mikrobiologischen Dehydrierung verwendet man z.B. Kulturen VcgigM^^np^nganismen der Arten Coryne-

BAD OBtGlNAL

bacterium simplex, Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici oder daraus isolierte, vom Mycel abgetrennte Enzyme.

Die Einführung einer Hydroxylgruppe in llß-Stellung gemäss Methode d) geschieht ebenfalls auf mikrobiologischem Weg. Man verwendet die in der Literatur beschriebenen Mikroorganismen, insbesondere solche der Gattung Curvularia z.B. Curvularia lunata oder Curvularia pallesceus.

Zur Einführung einer Ha-Hydroxygruppe verwendet man z.B. Mikroorganismen der Ordnung Mucorales, insbesondere · der Familie Mucoraceae wie z.B. der Gattungen Rhizopus oder Cunninghamella,_insbesondere Rhizopus nigricans oder solche der Gattung Aspergillus wie z.B. Aspergillus niger oder Aspergillus ochraceus.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) aus den entsprechenden in 9> H-Stellung gesättigten Ha- oder llß-Hydroxyverbindungen durch Wasserabspaltung verwendet man als dehydratisierendes Mittel z.B. Phosphoroxychlorid in Pyridin oder ein N-Halogenamid oder N-Hälogenimid wie z.B. N-Brom-succinimid und Schwefeldioxid unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in Pyridin.

Verfahrensgemäss werden, wenn erwünscht, die freien Hydroxygruppen in 17- und 21-Stellung verestert. Es können sov/ohl 17a- oder 21-Monoester als auch 17a,21-Diester hergestellt werden. Zur Herstellung der 21-Monoester behandelt man die 21-Hydroxyverbindungen in an sich be-

309823/1173

kannter Weise mit reaktiven funktioneilen Carbonsäurederivaten, vorzugsweise mit solchen der oben genannten Säuren, wie z.B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z.B. in einer tertiären Base wie Pyridin.

Eine freie Hydroxygruppe in 17a-Stellung kann nach an sich bekannten Methoden selektiv verestert werden. Man stellt z.B. durch Acylierung mit einem Carbonsäureanhydrid, wie z.B. Acetanhydrid, unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator die 17a,21-Dlester her und verseift hernach die 21-Estergruppe unter milden Bedingungen. Man verwendet dazu beispielsweise Lösungen eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats in einem wässrigen, aliphatischen Alkohol wie Methanol oder Aethanol.

17a-Monoester können auch auf folgende, an sich bekannte Weise erhalten werden: Aus Verbindungen der Formel (I), die in 17a- und 21-Stellung freie Hydroxygruppen aufweisen, erhält man beim Umsetzen mit einem Orthoester des Typs R¹-C(OR"),, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, cyclische 17a,21-Orthoester.Durch Hydrolyse mit einer schwachen organischen Säure wie z.B. Oxalsäure, wird sodann die 21-Ester-

909823/1173

bindung selektiv hydrolysiert, wobei ein 17a-Monoester ¹ erhalten wird.

. . Verfahrensgemäss wird, wenn erwünscht, eine

freie Hydroxygruppe in 21-Stellung in an sich bekannter . Weise, vorzugsweise mit reaktiven Derivaten der oben genannten Alkohole veräthert. Beispielsweise erhält man mit Dihydro-

pyran in einem an der Reaktion sich nicht beteiligenden Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Chloroform |. in Gegenwart von Phosphoroxychlorid die 21-Tetrahydro- · pyranylather.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obigen Formeln (II)-(V) sind bekannt oder könnenin an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend-. einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren W auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei dem ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

909823/117 3

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger ver- ; wendet man organische oder anorganische Stoffe, die für* die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche . I Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol^; Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer viertvoller Verbindungen dienen.

909 8 23/1173

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Putterzusatztnittel verwendet werden. .

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

909823/1173

Beispiel 1:

ι h
30,0 g Δ ' -oa-Fluor-loa-methyl-llß^a-dihydroxy-

21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien [Paramethason-acetat] werden in 15ΟΟ ml Dioxan gelöst. Man kühlt bis zur beginnenden Kristallisation des Dioxans, giesst auf einmal I50 ml einer Lösung von 84 g Chlor in 1000 ml Propionsäure hinzu und lässt 2 Tage bei 0-5° im Dunkeln stehen. Die Reaktionslösung wird dann auf 15 Liter V/asser ausgetragen. Man extrahiert 4 Mal ™ mit je 1 Liter Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 30-35° Badtemperatur vollständig eingedampft. Man erhält 48,2 g Δ -öa-Pluor-l^-dichlor-loa-methyl-

ΛΛ _

llß,17a-dihydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregneni [α].Τ = + 57 (c = 0,9 % in Dioxan);A .„ Peinsprit 250 ηιμ (£. = 10500).

max ι

Das Dichlorid ist nicht stabil und zersetzt sich beim Stehenlassen bei Raumtemperatur.

Beispiel 2:

Man löst die erhaltenen 48,2 g Δ -6a-Fluor-l,2-dichlor-l6a-methyl-llß, lTa-dihydroxy^l-acetoxy^, 20-dioxopregnen in 500 ml Pyridin und lässt 20 Stunden bei Raumtem-

909823/1173

peratur stehen, wobei ein allmählicher Farbumschlag von rosa nach gelbbraun zu beobachten ist. Die Reaktionslösung wird hernach auf ein Gemisch von 3 kg Eis, 10 Liter Wasser und 2 Liter konzentrierte Salzsäure ausgetragen. -Man extrahiert 5 Mal mit je 1 Liter Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen,, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft. Zur Reinigung kristallisiert man den Eindampfrückstand unter Zusatz von etwas Aktivkohle aus Methanol und erhält 21,0 g Δ ' -6α-Fluor-2-chlor-l6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-21-acetoxy-3,20-

o dioxo-pregnadien vom F. 232-233°; [a]^° = +55° (c = 1 % in

Dioxan).A _mav Aethanol 251 np {t = 14 700). max

Das IR.Spektrum (Nujol) zeigt Absorptionsbanden u.a. bei ■2,76, 2,86, 5,71, 5,77, 6,00, 6,09, 8,14, 9,41, 9,60, 9,92 und 10,87 μ·

■ ■ ■ v";"·

Beispiel 3*

32,4 g Δ¹' -öa-Fluor^-chlor-löa-methyl-llß^adihydroxy-21-ac'etoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in I65 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren in Stickstoffatmosphäre lässt man eine Auflösung von 17,1 g N-Brom-succinimld in 285 ml

η 10 Minuten bei 909823/1173

Pyridin innerhalb von 10 Minuten bei 20-25 zufHessen. Die

bräunliche Reaktionslösung wird sodann auf -12° bis - 13° gekühlt. Anschliessend leitet man unter andauernder und ;

successive verstärkter Kühlung bei -12 bis schliesslich -20° im Verlauf von 50-70 Minuten"im massigen Strom Schwefeldioxyd ein bis sich in der Reaktionslösung kein aktives Brom mehr nachweisen lässt; das Einleiten von Schwefeldioxyd wird hernach noch 15-20 Minuten lang fortgesetzt. Nach Absetzen der Kühlung lässt man in die braune, teilweise kristalline Reaktionsmischung zunächst langsam, dann in schnellerem Tempo innerhalb von 1 1/2-2 Stunden total 2250 ml Wasser zutropfen, ™ wobei unter allmählichem Temperaturanstieg auf 20-25 das Reaktionsprodukt aus der vorübergehend sich aufklärenden Lösung langsam auskristallisiert. Das Produkt wird abgenutscht, mit 1000 ml Wasser ausgewaschen und im Vakuum bei 50-60° getrocknet. Die Ausbeute beträgt 29,1 g δ¹' '⁹^¹¹'-6a-Fluor-2-chlor-l6a-methyl-17<x-hydroxy-21-acetoxy-3j20-dioxo-

o
pregnatrien vom P. 128-132°; [a]^° = -8° (c = 1,0 % in

Chloroform). / _mov Feins'prit 247 ΐημ (£ = 15 900).

max i

909823/1173

Beispiel ¹Ji.

Zu einer Lösung von 5/00 g Δ ' '^yK ^;-2-Chlor-6a-

pregnatrien in βθ ml absolutem Dioxan und 7,5 ml 0,5 n, Perchlorsäure werden unter Lichtausschluss und Rühren bei 18-2O⁰C innert 15 Minuten 2,24 g N-Bromacetamid in 40 ml absolutem Dioxan zugetropft und anschliessend 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und im Dunkeln bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden innert 10 Minuten 15 ml 10 $ige Natriumthiosulfatlösung (Entfärbung) und anschliessend innert 15 Minuten 100 ml Wasser bei l8-20°C zugetropft. Nach ,langsamer Zugabe einer Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser und 10 ml Methanol bei ca. 2O⁰C wird das rötliche Gemisch 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur • gerührt. Bei ca. 10 C werden innert 30 Minuten 400 ml Wasser

zugetropft, worauf die ausgefallene Substanz abgenutscht, | mit Wasser nachgewaschen, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft wird. Der gelbe Schaum (4,64 g) liefert nach Bespritzen mit Aether und Umlösen aus einem Methylenchlorid-Methanol-Aether-Gemisch 3>l8 g reines Δ ' -2-Chlor-6a-fluor-l6a-methyl-90,llß-oxido-3>2O-dioxo-17a_J21-dihydroxypregnadien vom Schmelzpunkt 200-202 .

[a]^° = -10° + 1° (c = 0,964). UV:/ _Y = 254 χημ (£ = 15 500)«

909 8 23/1173

- ¹⁷ ■■*■■/■ 18Q7980

IR.-Spektrum: Banden u.a. bei 2,77, 2,85, 5,8¹J, 5,97, 6,03, 6,20, 8,8o, 9,37, 9,90, 10,10, 10,95 und 11,87 μ.

Beispiel 5:

1,80 g A¹'^it-2-Chlor-6a-fluor-l6a-methyl-9ß,llßoxido-3,20-dioxo-17a·, 21-dihydroxy-pregnadien werden in 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die klare gelbe Lösung wird nach Aufglessen auf Eis-Wasser 30 Minuten gerührt und anschliessend 2 Mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden hintereinander mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure/Eis, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung/Eis und wieder mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Das anfallende gelbliche OeI (1,89 g) liefert nach Bespritzen mit Aether und einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid/Aether 1,23 g reines 21-Acetat des genannten Ausgangsstoffes,vom F. l84 C.

UV-Spektrum: Λ = 254 rau, (6 = 15400) (in Aethanol). ^ max ^r*

[a]p° = + 5° + 2° (c = 0,580 in Chloroform). IR-Spektrum: Banden u.a. bei 2,75, 5,70, 5,75, 5,96, 6,18, 7,25, 8,12, 9,40, 9,93 und 10,95 μ.

909823/1 173

Beispiel 6ί

2,62 g des im vorhergehenden Beispiel erhaltenen Acetats werden in ein Polyäthylengefäss zu 6ö ml Harnstoff-Fluorwasserstoff-Addukt (1:1·:, 325) gegeben und 40 Stunden unter Luftabschluss mit einem Teflonmagnetrührer bei 3°C (+ I⁰C) gerührt. Die Suspension wird unter Rühren auf 700 g Eis und 200 ml cone. Ammoniak gegossen und anschliessend mit

^ Eisessig auf pH 7 gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen, in Chloroform gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Die anfallenden braunen Kristalle (ca. 2,8 g) werden in einem Toluol-Essigester-(4:l)~ Gemisch durch 120 g Silicagel filtriert. Die gelartig kristallisierenden Fraktionen werden in Methylenchlorid heiss gelöst, worauf nach Einengen bei Normaldurck und Zugabe

_k von wenig Aether l,06 g reines Δ ' -2-Chlor-6a,9a.-d i fluor-l6otmethyl-3,20-dioxo-llß,17a-dihydroxy-21-acetoxy-pregnadien vom F. (202 ) 2O²I⁰ resultieren. Auch die Mutterlauge enthält nach Dünnschichtchromatographie 95 % dieses Produktes.

[a]^° = + 48° + 2° (c = 0,497). UV-Spektrumr __v = 246 πιμ jj — max

( = 15'8OO). IR-Spektrum: (Nujol) Banden u.a. bei 2,82, 5,70, 5,76, 6,15, 7,83, 8,7^, 9,37, 9,91, 10,50, 10,95 und 11,25 μ.

909823/1 1 73

Beispiel "J:

9,4 g Δ¹* -öa-Fluor^-chlor-loa-methyl-llßjlTadihydroxy-21-acetoxy-3.,20-dioxo-pregnadien werden in 400 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden mit Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschliessend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 1-3 ab und lässt innerhalb von 15-3Ο Minuten eine Auflösung von 1,7 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernach über Nacht _Λ bei I-3 unter Stickstoff weiter gerührt, wobei das Reaktionsprodukt successive auskristallisiert. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Toluol-Essigester 1:1 als Laufmittel. Nach einer Verseifungsdauer von IO-I5 Stunden lässt sich in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial mehr feststellen. Nun wird das Reaktionsgemisch auf 2 1 Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die"Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über i

Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Die Ausbeute an kristallinem Rohprodukt beträgt 7.»65 g, das bei 175 schmilzt. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch rein (Silicagel, Toluol-Essigester 1:1). Zur weiteren Reinigung kristallisiert man das leicht gelbstichige Rohprodukt aus Essigester, wobei zunächst 2,87 g Δ ' -βα-Pluor-2-chlor-l6a-methyl-llß,17a,21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien vom F. (180 ) I8I-I82 resultieren. 909823/117^

SAD ORIGINAL

ι ου /you"

Die Mutterlauge liefert nach Konzentrieren weitere Mengen desselben Produkts.

Beispiel 8:

1 h
9,OgA"

dihydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien [Flumethasonacetat] werden in 750 ml reinem Dioxan unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen bis zur beginnenden Kristallisation des Dioxans giesst man auf einmal 66 ml einer Lösung bestehend aus 36 g.Chlor in 500,ml reiner Propionsäure hinzu und lässt das Ganze 7 Tage bei 0-5 im Dunkeln stehen. Die Reaktionslösung wird auf J>-1 Eiswasser ausgetragen. Man extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 3°-35° Badtemperatur vollständig

4
eingedampft. Man erhält 11,7 g Δ -oa^a-Difluor-l, 2-dichlorl6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnen. Das IR-Spektrum (Methylenchlorid) zeigt Absorptionsbanden u.a. bei 2,80, 3,95, 5,75, 5,95, 7,25, 8,20, 8,85, 9,^5, 9,60, 10,05 und 11,35 μ.

909823/1173

ORIGINAL INSPECTED

Man löst 11,7g Δ llßjlTa-dihydroxy^l-acetoxy-^SO-dioxo-pregnen in I50 ml reinem Pyrldin und lässt die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei ein allmählicher Farbwechsel von ursprünglich rosa auf gelb bis braun zu beobachten ist. Die Reaktionslösung wird sodann auf 1 It. eisgekühlte normale Salzsäure ausgetragen. Man extrahiert fünfmal mit je 25Ο ml

Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mehrmals mit eisgekühlter, normaler Salzsäure, Wasser, eisgekühlter, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen und dann vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft. Man ohromatographiert das erhaltene bräunliche, teilweie kristalline Rohprodukt (10 g) an 75Ο g Silicagel (Säulendurchmesser 6 cm) und eluiert zunächst mit Toluol-Essigester 95:5* dann mit 9^0:10 und schliesslich mit 80:20. Aus den Vorläufen (Punkt. 69-80) gewinnt man nach Konzentrieren O.y.7 g Δ

diacetoxy-J^O-dioxo-pregnadien vom F. (240°) 246-250°; [aln° + 9°° (e = 1 # in Dioxan) und λ _v (Feinsprit) 245 π»μ (£ = l46OO). Die Funktionen 86-II5 werden zusammen vollständig eingedampft und der Rückstand aus Feinsprit umgelöst. Man er-

1 4
hält 2,4 g Δ ' -6a,9a-Difluor-2-chlor-l6a-methyl-llß,17adihydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien, das zwischen 200-

210° schmilzt; [α]?° + 6l° (c = 1 % in Dioxan und λ (Fein-

^D 9 09 823/1 1 7 3 ^max

sprit) 246 πιμ (£ = ΙβίΟΟ). Aus den Mutterlaugen gewinnt man nach Konzentrieren weitere Mengen der selben Verbindung.

Beispiel 9:

18,0 g A¹'

dihydroxy-21-trimethylacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 1500 ml reinem Dioxan gelöst. Man kühlt bis zur beginnenden Kristallisation des Dioxans, giesst auf einmal 90 ml einer Lösung von 72 g Chlor in 1000 ml Propionsäure hinzu und lässt

7 Tage bei 0-5 im Dunkeln stehen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und liefert 22,7 g 6a,9a-Difluor-l,2-dichlor-l6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-21-trimethylacetoxy-3,20-dioxo-pregnen, das bei 200 unter Zersetzung schmilzt.

Die erhaltenen 22,7 g Δ -6a,9a-Difluor~l,2-dichlor-l6a-methyl-llß,17ct-dihydroxy-21-trimethylacetoxy- 3,20-dioxo-pregnen werden mit ^>00 ml reinem, trockenen Pyridin Übergossen, wobei sich sofort eine hellbraune klare Lösung bildet. Man lässt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen und arbeitet nach Beispiel 2 auf. Das anfallende bräunliche, kristalline Rohprodukt (20,9 g) wird an 23ΟΟ g Silicagel (Säulendurchmesser 12 cm) mit Toluol-Essigester 95^:5 chromatographiert. Nach Abtrennen eines Vorlaufes (Funkt. 10-25) werden die Punktionen 38-6I eingedampft und der Rückstand aus Essigester

909823/1173

umkriställisiert. Man erhält 4,68 g Δ¹' -6a,9a-Difluor-2-chlor-l6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-21-trimethylacetoxy-

o 3,20-dioxo-pregnadien vom F. (242°) 243-244°; [α]ί:⁰ + (c = 0,8 % in Dioxan) und ^_max (Peinsprit) 247 mu. (£ = 16200). Die Mutterlauge liefert nach Konzentrieren weitere Mengen brauchbaren Materials.

Beispiel 10:

Pharmazeutisches Präparat in Form einer Salbe zur

lokalen Anwendung enthaltend Δ¹' -2-ChIOr-Oa,9a-difluor-I6a-methyl-3,20-dioxo-llß,17«-dihydroxy-21-acetoxy-pregnadien,

Zusammensetzung

Vaselin 6ς ^

Paraffinöl ³^ ■

Höhere Fettalkohole 10 & Wachse

Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivat 4 6 S^

Sorbitan-Fettsäureester '

Konservierungsmittel 0,2 %

Parfüm 0,1 %

Wasser 20 % Δ¹ -2-ChIOr-Oa,9a-difIuor-l6amethyl-3,20-dioxo-llß,17a-dihydroxy-21-acetoxy-pregnadien 0,1

909823/1173

Die Fette und Emulgatoren werden zusammengeschmolzen, die Konservierungsmittel in Wasser gelöst und bei erhöhter Temperatur die Lösung in die Fettschmelze elnemulgiert, Nach dem Erkalten wird eine Suspension des Wirkstoffes in einem Teil der Fettschmelze in die Emulsion eingearbeitet und anschliessend das Parfüm zugegeben.

909823/1 173

Claims

ί J J "

X Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung durch Chlor-substituierten Steroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I

(I)

worin R, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R- die Gruppe /jL oder <™_nxj X ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder aber R₂ zusammen mit X eine 9,11-Doppelbindung oder eine 9ß,llß-0xidogruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise herstellt. ■

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

9 09823/1173

CH₂R₁

(II)

in welcher R₁ eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen R₂ die Gruppe <^_H oder <CoocCH - ^{X eln Wasser}" stoff- oder Fluoratom und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, Chlor an_v die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet, oder

b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(III)

in der R, und Y die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, an die 9jH-Doppelbindung unterbromige Säure anlagert, aus dem erhaltenen Bromhydrin durch Behandlung mit einem basischen Mittel Bromwasserstoff abspaltet und, wenn erwünscht, in der erhaltenen 9ß,llß-0xidoverbindung die 9ß,llß-Oxidogruppe mit

909823/1173

Fluorwasserstoff oder einer Pluorwasserstoff abgebenden Verbindung aufspaltet, oder

c) in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

3?

in der R₁, R_p, X und Y die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in 1,2-Stellung einführt, oder

d) in Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

(V)

in der R und Y die in Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise eine llß- oder lla-Hydroxygruppe einführt und aus den erhaltenen llß- oder lla-Hydroxyverbindungen gegebenenfalls unter Ausbildung einer 9,11-Doppelbindung Wasser abspaltet,

9 09 823/1173

und, wenn erwünscht in erhaltenen Verbindungen freie Hydroxygruppen verestert und/oder die 21-Hydroxygruppe veräthert und/oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt.

j5. Verfahren nach Anspruch 2a, dadurch gekennzeichnet, dass man die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Carbonsäure durchführt.

l\. Verfahren nach Anspruch J5, dadurch gekennzeichnet, dass man in Dioxan in Gegenwart einer niederaliphatischen Carbonsäure wie Propionsäure chloriert.

5. ' Verfahren nach-Anspruch 2a, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlorverbindungen durch Behandeln mit einer Base erfolgt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Triäthylamin, Pyridin oder Kollidxn verwendet.

909823/1173

-■29 -

7. Verfahren nach Anspruch 2b, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Anlagerung von unterbromiger Säure N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in Gegenwart von Perchlorsäure verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 2b, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Abspaltung von Bromwasserstoff aus dem Bromhydrin ein Alkalimetallacetat in einem niederaliphatlschen Alkohol als Lösungsmittel benützt. μ

9. Verfahren nach Anspruch 2b, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Aufspaltung der 9ß,ll/5-Oxidogruppe Fluorwasserstoff in einem indifferenten Lösungsmittel verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von Fluorwasserstoff in Chloroform, Tetrahydrofuran, Wasser oder insbesondere in Dimethylformamid verwendet. f

11. Verfahren nach Anspruch 2b, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Aufspaltung der 9ß,llß-0xidogruppe,Fluorwasser-

σ stoff in Form eines Adduktesmit Harnstoff verwendet. co

OO CjJ

^ 12. Verfahren nach Anspruch 2c, dadurch gekennzeichnet, ~* dass man die Doppelbindung in Stellung 1,2 der Verbindungen

der allgemeinen Formel IV in an sich bekannter Weise durch mikrobiologische oder chemische Dehydrierung einführt.

13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man zur chemischen Dehydrierung Derivate der selenigen Säure verwendet.

. I¹I. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Selendioxid verwendet.

15· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man zur chemischen Dehydrierung 2,3-Dichlor-5,6-dlcyano-1,4-benzochinon verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man zur mikrobiologischen Dehydrierung Kulturen von
Mikroorganischen der Arten Gorynebacterium simplex, Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici verwendet,

17. Verfahren nach Anspruch 2d, dadurch gekennzeichnet, dass man die 11-Hydroxygruppe auf mikrobiologischen Wege einführt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Mikroorganismen der Gattung Rhizopus, Cunninghameila oder Aspergillus verwendet. '

19. Verfahren nach Anspruch 2d, dadurch gekennzeichnet,

dass man die gebildete llß- oder lla-Hydroxygruppe durch

90982371173

- 3ΐ·-
Behandeln mit dehydratisierenden Mitteln abspaltet.

20. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass man als dehydratisierendes Mittel Phosphoroxychlorid in Pyridin oder N-Halogenamid und Schwefeldioxyd, vorzugsweise in Pyridin verwendet.

21. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, mit freien Hydroxygruppen

in 17- und 21-Stellung in ihre 21-Monoester überführt. "

22. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freien Hydroxygruppen in 17- und 21-Stellung in ihre 17, 21-Diester überführt.

23. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freien Hydroxygruppen in 17- und 21-Stellung in ihre 17-Monoester überführt.

24. Verfahren nach den Ansprüchen 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Veresterung reaktive funktioneile Derivate, von Säuren der aliphatischen, aromatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit l-l8 Kohlenstoffatomen verwendet.

909823/1 173

25. Verfahren nach Anspruch 2¹J, dadurch gekennzeichnet, dass man niederaliphatische Säurederivate verwendet,

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man Derivate der Essigsäure verwendet.

27. Verfahren nach Anspruch 25* dadurch gekennzeichnet, dass man Derivate der Propionsäure verwendet.

28. Verfahren nach den Ansprüchen 21 und 24-27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung in 21-Stellung durch Einwirkung eines Säureanhydrids in Pyridin erzielt.

29. Verfahren nach den Ansprüchen 22 und 24-27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bis-Veresterung in 17- und 21-Stellung durch Einwirkung eines Säureanhydrids in Gegenwart einer starken Säure als Katalysator erzielt.

J5O. Verfahren nach den Ansprüchen 23-27, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst die 17,21-Diester herstellt und die 21-Estergruppe durch milde alkalische Behandlung verseift.

51. Verfahren nach den Ansprüchen 2J5-27, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandlung der 17,21-Dihydroxy-. Verbindungen mit einem Orthoalkansäureester die cyclischen

17,21-Orothoester herstellt und diese hierauf durch Behandlung mit einer Säure in 21-Steilung verseift.

32. Verfahren nach Anspruch 2,dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Hydroxyverbindungen durch Behandlung mit einem reaktiven funktionellen Derivat eines niederaliphatischen Alkohols in 21-Steilung veräthert.

33· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Hydroxyverbindungen durch Behandlung mit Dihydropyran in Gegenwart von Phosphoroxychlorid in die 21-Tetrahydro· pyranyläther überführt. ■

Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

CH,

in welcher R₁ eine freie, veresterte oder veratherte Hydroxy -

TT TT

gruppe, R die Gruppe <\_QH oder <C_00CCIt , X ein Wasserstoffoder Fluoratom oder aber R₂ zusammen mit X eine 9,11-Doppelbindung öden ßine- 9ß.llß-Oxidogruppe und Y ein

Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten.

35· Verbindungen der im Anspruch y\ angegebenen Formel, worin die veresterten Hydroxygruppen sich von Carbonsäuren mit l-l8 Kohlenstoffatomen ableiten.

36.

Die Verbindung der Formel

QH₂OH

CH,

37.

Die Verbindung der Formel

CH₂OH

C=O

■OH

NX'.

CH.

38.

Die Verbindung der Formel 909823/1173

CH₂OH

Die Verbindung der Formel

CH₂OH

C=O

Die Verbindung der Formel

CH₂OOCC(CH )

C=O

909823/1173

41. Ester der Verbindungen der Ansprüche 36-40, die sich von Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen ableiten.

42. Das 21-Acetat der Verbindung des Anspruchs 36.

43. Das 21-Aoetat der Verbindung des Anspruchs .38.

44. Das 21-Acetat der Verbindung des Anspruchs 39,

45. Das 21-Acetat der Verbindung des Anspruchs 37·

46. Das 11,21-Diacetat der Verbindung des Anspruchs

47. Pharmazeutische Präparate enthaltend als aktiven Stoff eine der in den Ansprüchen 34-46 beanspruchten Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

™ 48. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 47, zur oralen, parenteralen oder toplcalen Anwendung.

49. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 47, in Form von öligen Injektionslösungen in Ampullen.

50. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 47 in Form von Tabletten.

90S823/1 t72U_{of: ;}

51. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch ^7 in Form von Salben oder Cremen.

52. Die nach den Verfahren der Ansprüche 1-33 erhaltenen Verbindungen.

53. Die nach den Verfahren der Ansprüche 1-33 erhältlichen neuen Verbindungen.

54. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

909823/1173

ORIGINAL INSPECTED