DE2107315A1 - 6,11-difluoro-9-chloro-16-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-diones - - with strong topical anti-inflammatory activity - Google Patents
6,11-difluoro-9-chloro-16-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-diones - - with strong topical anti-inflammatory activityInfo
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Abstract
Description
Neue 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-Derivate Die Erfindung betrifft neue 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-Derivats der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellen.New 6α, 11β-difluoro-9α-chloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene derivatives The invention relates to novel 6α, 11β-difluoro-9α-chloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene derivative of the general formula I. wherein R1 represents a hydrogen atom or an acyl radical and R2 represents a hydrogen atom or an acyl radical.
Als Acylreste R1 und R2 kommen solche Acylreste infrage, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ablei ten. Bevorzugt Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu fünfzehn Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise zum Beispiel durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können.Suitable acyl radicals R1 and R2 are those acyl radicals which are derive from physiologically compatible acids. Preferred acids are organic Carboxylic acids with up to fifteen carbon atoms. The acids can also be unsaturated, branched, polybasic or in the usual way, for example by hydroxy, oxo or Amino groups or halogen atoms may be substituted. Suitable are also cycloaliphatic, aromatic, mixed aromatic-aliphatic or heterocyclic acids, which can also be substituted in a suitable manner.
Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.Such acids are, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, Butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, undecylic acid, trimethylacetic acid, Diethyl acetic acid, t-butylacetic acid, phenylacetic acid, cyclopentylpropionic acid, Oleic acid, lactic acid, mono-, di- and trichloroacetic acid, aminoacetic acid, diethylamino, Piperidino and morpholino acetic acid, succinic acid, adipic acid, benzoic acid, Nicotinic acid. There are also the common inorganic acids, such as, for example Sulfuric and phosphoric acids.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-16α-methyl-pregnadiene der allgemeinen Formel I welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise an die #9(11)-Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1' einen Acylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, gleichzeitig Fluor und Chlor anlagert, gewünschtenfalls eine freie 17-Hydroxygruppe verestert, ere stert, die 2 1-Acyloxygruppe hydrolisiert nd das gebildete 21-Hydroxysteroid der Formel I mit der letztlich gewünschten Säure erneut verestert.The invention also relates to a process for the preparation of the 6α, 11β-difluoro-9α-chloro-16α-methyl-pregnadienes of the general formula I which is characterized in that in a known manner to the # 9 (11) double bond Compound of the general formula II where R1 'is an acyl radical and R2 is a hydrogen atom or an acyl radical, fluorine and chlorine are added at the same time, if desired a free 17-hydroxyl group is esterified or esterified, the 2 1-acyloxy group hydrolyzes and the 21-hydroxysteroid of the formula I formed with the ultimately desired one Acid re-esterified.
Die gleichzeitige Anlagerung von Fluor und Chlor an die #9(11)-Doppelbindung der Ausgangssteroide der Formel II erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man beispielweise Fluormonochlorid an die Doppe l0indung anlagern. Eine bevorzugte Methode zur Anlagerung ist die gleichzeitige Einwirkung von Fluorwasserstoff und einem Reagenz, welches positives Chlor bildet, auf die Ausgangs verbindungen der Formel II. Als Verbindungen, die positives Chlor bilden, können insbesondere Substanzen der Formel AB-NCl verwendet werden, in der A ein Wasserstoffatom, einen acylrest oder Sulfonylrest und 13 einen Acylrest oder Sulfonylrest bedeuten oder A und B gemeinsam einen Dicarbonsäure-, Disulfonsäure- oder Sulfocarbonsäurerest darstellen. Solche Reagenzien sind beispielsweise N-Chloracylamide, wie zum Beispiel N-Chloracetamid, N-Chloracylimide, wie zum Beispiel N-Chlorsuccinimid, N-Chlorsulfonamide wie zum Beispiel N-Chlor-p-toluolsulfonamid oder N-Chlorsulfonsäureimide wie zum Beispiel N-Chlor-o-sulfobenzoesäureimid.The simultaneous addition of fluorine and chlorine to the # 9 (11) double bond the starting steroids of the formula II are carried out according to working methods known per se. For example, fluoromonochloride can be added to the double bond. One the preferred method of attachment is simultaneous exposure to hydrogen fluoride and a reagent which forms positive chlorine on the starting compounds of the formula II. As compounds which form positive chlorine, in particular Substances of the formula AB-NCl are used, in which A is a hydrogen atom, a acyl radical or sulfonyl radical and 13 is an acyl radical or sulfonyl radical or A and B together represent a dicarboxylic acid, disulfonic acid or sulfocarboxylic acid radical represent. Such reagents are, for example, N-chloroacylamides, such as, for example N-chloroacetamide, N-chloroacylimides, such as, for example, N-chlorosuccinimide, N-chlorosulfonamides such as N-chloro-p-toluenesulfonamide or N-chlorosulfonimides such as Example N-chloro-o-sulfobenzoic acid imide.
Die Reaktion erfolgt in Lösungsmitteln, die gegenüber den angewendeten Reagenzien inert sind. Als Lösungsmittel könnten beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther verwendet werden. Zur Erzielung eines glatter Reaktionablaufs werden vorzugsweise aprotonische Solventien verwendet. Beispielsweise genannt seien Dimethylformamid, N-Methylacetamid oder N-Methylpyrrolidon. Die gleichzeitige Anlagerung von Fluor und Chlor an die Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -40°C und +20°C durchgeführt.The reaction takes place in solvents that are different from those used Reagents are inert. Halogenated hydrocarbons, for example, could be used as solvents such as methylene chloride or chloroform or ethers such as tetrahydrofuran or diethyl ether be used. In order to achieve a smooth course of the reaction, it is preferred aprotic solvents are used. Examples include dimethylformamide, N-methylacetamide or N-methylpyrrolidone. The simultaneous accumulation of fluorine and chlorine on the double bond is preferably used at temperatures between -40 ° C and + 20 ° C.
Die als Gewünschtenfallsmaßnahme sich anschließende Veresterung einer gegebenenfalls vorhandenen 17-Hydroxygruppe erfolgt unter den zur Veresterung sterisch gehinderter tertiärer Hydroxygruppen üblichen Bedingungen.The subsequent esterification as a desired measure any 17-hydroxyl group present takes place sterically among those used for esterification hindered tertiary hydroxyl groups usual conditions.
Diese Veresterung kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man die Steroide mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart einer starken Säure, wie zum Beispiel Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure umsetzt.This esterification can be carried out, for example, in the manner that the steroids with an acid chloride or acid anhydride in the presence of a strong acid such as sulfuric acid, hydrogen chloride, p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid converts.
Die Verseifung der Estergruppe in der 21-Stellung erfolgt nach den bekannten Verseifungsvorschriften. Beispielsweise genannt sei die Verseifung mittels saurer oder basischer Katalysatoren in Gegenwart von Wasser oder von niederen Alkoholen wie zum Beispiel Methanol oder Äthanol.The saponification of the ester group in the 21-position takes place after the known saponification regulations. One example is saponification by means of acidic or basic catalysts in the presence of water or of lower alcohols such as methanol or ethanol.
Als saure oder basische Katalysatoren können beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, Alkylihydroxyde, Alkalikarbonate oder Alkalialkoholate verwendet werden.As acidic or basic catalysts, for example, hydrogen chloride, Sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, perchloric acid, alkyl hydroxides, alkali carbonates or alkali alcoholates can be used.
Die als gewünschtenfallsmaßnahme sich anschließende Veresterung der @l-OH-Gruppe erfolgt nach den bekannten Veresterungschriften. Beispielsweise genannt sei die Veresterung mit Säurechloriden oder Säureanhydriden in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Pyridin, wäseriger @@liunhydrogencarbonatlösung, e.t.c. Die Veresterung mit Säurechloriden oder Säureanhydriden kann, wie dem Fachmann bekannt ist, so durchgeführt werden, daß eine gegebenenfalls vorhandene unveresterte 17α-Hydroxygruppe nicht mitverestert wird.The subsequent esterification as a desired measure @ l-OH group is based on the known esterification scripts. Called for example be the esterification with acid chlorides or acid anhydrides in the presence of more basic Catalysts such as pyridine, aqueous hydrogen carbonate solution, e.t.c. The esterification with acid chlorides or acid anhydrides, as is known to the person skilled in the art, can be carried out in this way be that any unesterified 17α-hydroxy group present is not co-esterified.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-16α-methyl-1,4-pregnadiene der allgemeinen Formel I besitzen eine sehr starke topische, entzündungshemmende Wirksamkeit und zeichnen sich darüberhinaus dadurch aus, daß eine nur geringe systemische Nebenwirkung besitzen. Deshalb eignen sich die Verbindungen zur Behandlung von Allergien und Entzündungen der Haut wie Ekzeme, Kontaktdermatitis, Pruritus ani u.s.w. Die Verbindungen können in Form von Suspensionen, Pulvern, Salven oder Cremes verabreicht werden.The 6α, 11β-difluoro-9α-chloro-16α-methyl-1,4-pregnadienes produced by the process according to the invention of general formula I possess a very strong topical, anti-inflammatory Efficacy and are also characterized by the fact that only a slight systemic Own side effect. Therefore, the compounds are suitable for treating allergies and inflammation of the skin such as eczema, contact dermatitis, pruritus ani, etc. the Compounds can be administered in the form of suspensions, powders, salvos, or creams will.
Die nachfolgenden Beispiels dienem zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens: Beispiel 1: Unter Kühlung auf -30°C versetzt man 30 ml Fluorwasserstoff lungsan mit 10 ml N-Methylpyrrolidon, 20 g N-Chlorsuccinimid und 10.0 g 6α-FLuor-17-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion. Das Reaktionsgemisch wire 24 Stunden bei -30°C gehalten und anschließend in eine Mischung aus 250 ml 25%igem Ammoniumhydroxidlösung und 250 g @is eingerührt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Nethylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewachen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eing@dampft.The following examples serve to explain the invention Procedure: Example 1: 30 ° C is added while cooling to -30 ° C ml hydrogen fluoride treatment with 10 ml N-methylpyrrolidone, 20 g N-chlorosuccinimide and 10.0 g of 6α-fluorine-17-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione. The reaction mixture wire kept at -30 ° C for 24 hours and then poured into a Mixture of 250 ml 25% ammonium hydroxide solution and 250 g @is stirred in. That precipitated product is filtered off and dissolved in methylene chloride. The solution will be waxed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
Der Rückstand wird an @ieselgel chromatographiert.The residue is chromatographed on silica gel.
23 bis 28% Aceton-Hexan eluieron 5,92 g 6α,11ß-Difluor-9-chlor-17-hydroxy-21-acetoxy-1@@-@ethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 249,8°C (aus Aceton-Hexan).23-28% acetone-hexane eluting 5.92 g of 6α, 11β-difluoro-9-chloro-17-hydroxy-21-acetoxy-1 @@ - @ ethyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione of melting point 249.8 ° C (from acetone-hexane).
750 mg nochmals aus Aceton-Hexan umkristallisiert, ergeben 507 mg vom Schmelzpunkt 251.0°C. [α]D25 +86° (Chloroform).750 mg recrystallized again from acetone-hexane, yield 507 mg with a melting point of 251.0 ° C. [α] 25 D + 86 ° (chloroform).
UV: @ 256 = 16 100 (Methanol).UV: @ 256 = 16,100 (methanol).
Beispiel 2: Eine Lösung von 2,0 g 6α,11ß-Difluor-9-chlor-17-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 20 ml Methylenchlorid versetzt man mit 20 ml 0,2 n methanolischer Kaliumhydroxidlösung und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, aus Aceton-Hexan umkristallisiert, ergibt 1,28 g 6α,11ß-Difluor-9-chlor-17,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 244,4° C. Nach nochjmaligem Umkristallisiert schmelzt die Verbindung bei 240,1° C.Example 2: A solution of 2.0 g of 6α, 11β-difluoro-9-chloro-17-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione 20 ml of 0.2 N methanolic potassium hydroxide solution are added to 20 ml of methylene chloride and stir for 10 minutes at room temperature under nitrogen. The reaction mixture is diluted with methylene chloride, washed neutral with water, over sodium sulfate dried and concentrated in vacuo. The residue, recrystallized from acetone-hexane, gives 1.28 g of 6α, 11β-difluoro-9-chloro-17,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 244.4 ° C. After repeated recrystallization, the compound melts at 240.1 ° C.
[α]D25 = +76° (Dioxan). UV: g 237 = 16 100 (Methanol).[α] D25 = + 76 ° (dioxane). UV: 237 g = 16,100 (methanol).
Beispiel 3: Eine Lösung von 700 mg 6α,11ß-Difluor-9-chlor-17,20-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnydien-3,20-dion in 2 ml Pyridin und 0,7 ml Valeriansäureanhydrid wird zwei Stunden bei Raumtemperatur geruhrt. Das Reaktionsgemisch wird danach einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Der Destillationsrückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 12 bis 15% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 650 mg 6α,11ß-Difluor-9-chlor-17-hydroxy-21-valeryloxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 170,2°C. [α]D25 = +85° (Chloroform). UV: 237 = 16 400 (Methanol).Example 3: A solution of 700 mg of 6α, 11β-difluoro-9-chloro-17,20-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnydiene-3,20-dione in 2 ml of pyridine and 0.7 ml of valeric anhydride is two hours at room temperature touched. The reaction mixture is then subjected to steam distillation. The distillation residue is extracted with methylene chloride, the extract with Washed water, dried and evaporated. The crude product is chromatographed on silica gel. With 12 to 15% acetone-hexane one obtains, after recrystallization from acetone-hexane, 650 mg 6α, 11β-difluoro-9-chloro-17-hydroxy-21-valeryloxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione of melting point 170.2 ° C. [α] 25 D = + 85 ° (chloroform). UV: 237 = 16,400 (methanol).
Beispiel 4: 400 mg 6α,11ß-Difluor-9-chlor-17,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen, mit Buttersäureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 14 bis 16% Aceton-Hexan eluieren 290 mg 6α,11ß-Difluor-9-chlor-17-hydroxy-21-butyryloxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 184,8°C (aus Aceton-Hexan).Example 4: 400 mg of 6α, 11β-difluoro-9-chloro-17,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione are, under the conditions described in Example 3, with butyric anhydride implemented. The raw product is chromatographed on silica gel. 14-16% acetone-hexane elutes 290 mg of 6α, 11β-difluoro-9-chloro-17-hydroxy-21-butyryloxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione of melting point 184.8 ° C (from acetone-hexane).
[α]D25 = +85° (Chloroform). UV: @ 237 = 16 400 (Methanol).[α] 25 D = + 85 ° (chloroform). UV: @ 237 = 16,400 (methanol).
Beispiel 5: 400 mg 6α,11ß-Difluor-9-chlor-17,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 3 beschriebenen Pedingungen, mit Önanthsäureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.Example 5: 400 mg of 6α, 11β-difluoro-9-chloro-17,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione are, under the conditions described in Example 3, with enanthic anhydride implemented. The crude product is chromatographed on silica gel.
12 bis 14% Aceton-Hexan eluieren 311 mg 6α,11ß-Difluor-9-chlor-17-hydroxy-21-heptanoyloxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Sehmelzpunkt 173,1°C (aus Aceton-Hexan).12-14% acetone-hexane elutes 311 mg of 6α, 11β-difluoro-9-chloro-17-hydroxy-21-heptanoyloxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione from the melting point 173.1 ° C (from acetone-hexane).
[α]D25 =+81° (Chloroform). UV: 237 = 16 300 (Methanol).[α] 25 D = + 81 ° (chloroform). UV: 237 = 16,300 (methanol).
Beispiel 6: Eine Lösung von 6α,11ß-Difluor-9-chlor-17-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 14 ml Essigsäure versetzt man mit 5,6 ml Trifluoressigsäurehydrid und 280 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 22 Stunden bei Raumtemperatur.Example 6: A solution of 6α, 11β-difluoro-9-chloro-17-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione in 14 ml of acetic acid, 5.6 ml of trifluoroacetic acid hydride and 280 mg are added p-toluenesulfonic acid and stir for 22 hours at room temperature.
Nach Eiswasserfällung wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 19 bis 25% Aceton- Hexan eluiert man 905 mg 6α,11ß-Difluor-9-chlor-17,21-diacetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 256,7°C. [α]D = +39° (Chloroform). UV: #236 = 16 700 (Methanol).After ice water precipitation, the reaction product is filtered off and poured into Methylene chloride added. The solution is washed with water, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel. With 19 to 25% acetone Hexane 905 mg of 6α, 11β-difluoro-9-chloro-17,21-diacetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione are eluted of melting point 256.7 ° C. [α] D = + 39 ° (chloroform). UV: # 236 = 16,700 (methanol).
Beispiel 7: Man löst 600 mg 6α,11ß-Difluor-9-chlor-17,21-diacetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 42 ml Methanol und versetzt mit 1,1 ml 70%iger Perchlorsäure. Nach 7-stündiger Reaktion bei Raumtemperatur wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 21 bis 26% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristalliesieren aus Aceton-Hexan, 278 mg 6α,11ß-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-17-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnydien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 225,5°C.Example 7: 600 mg of 6α, 11β-difluoro-9-chloro-17,21-diacetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione are dissolved in 42 ml of methanol and treated with 1.1 ml of 70% perchloric acid. After 7 hours Reaction at room temperature is diluted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated. The crude product is chromatographed on silica gel. With 21 to 26% acetone-hexane one obtains, after recrystallization from acetone-hexane, 278 mg 6α, 11β-difluoro-9-chloro-21-hydroxy-17-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnydiene-3,20-dione of melting point 225.5 ° C.
[α]D = +26° (Chloroform). UV: #236 = 16 800 (Methanol).[α] D = + 26 ° (chloroform). UV: # 236 = 16,800 (methanol).
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| OHA | Expiration of time for request for examination |