DE1643835A1

DE1643835A1 - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate

Info

Publication number: DE1643835A1
Application number: DE1967C0044041
Authority: DE
Inventors: Ludwig Dr Ehmann; Julius Dr Schmidlin
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1966-12-09
Filing date: 1967-12-02
Publication date: 1971-07-22
Also published as: AT286510B; DK122762B; DE1643836A1; AT293637B; NL159110B; NL6716725A; CH507922A; AT292930B; FR7549M; GB1211219A; NL160275C; DE1643835B2; NL160275B; AT300211B; CH502328A; AT301044B; AT285066B; JPS4837030B1; CH510654A; CH502324A

Description

Neue, vollständige für den Druck der Offenlegungsschrift bestimmte Anmeldungsunterlagen Aktenzeichen: P 16 43 835-0-42 U.Zeichen: 21 240

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6071/B/E
Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe, und ihrer Derivate der Formel

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(D

worin R, ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, Rp eine veresterte Hydroxygruppe und R^ und R^, je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R, zusammen mit R₂, eine Oxogruppe bedeuten.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclisehen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie η-VaIeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der ündecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z.B. Cyclopropylmethancarbonsaure,

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Cyclobutylmethanearbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, z.B. Aethylalkohol, Methylalkohol,. Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclisehen arylniederaliphatisehen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.

Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Aether, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z.B. von Aethylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So

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weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer-Ratten RS) eine antileukämische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und antileukämische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher R, und Ri₁ je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder R-zusammen mit Ru eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatomen ableiten und Rg eine niederaliphatische Acyloxygruppe bedeutet und insbesondere das 21-Methyl-hemiacetal des Δ. * -3,20,21-Trioxo-ba^a-difluor-llß-hydroxy-lTa-propionoxy-loa-methylpregnadiens, das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene antiinflamtr.atorische Wirkung aufweist.

Die Verbindungen der obigen Formel I können in an sich bekannter Weise gewonnen werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man

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a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

in v/elcher IL ein Wasserstoff- oder Fluoratom, Rp eine veresterte Hydroxygruppe und R einen in die Oxogruppe oder

/OH XH
die Gruppe \_0H oder \_R überführbaren Rest bedeuten,

den Rest R in diese Gruppen überführt, worin R, eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet oder b) in Verbindungen der Formel

(III)

in der R₁-Rh die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in 1,2-Stellung einführt, oder

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1 b 4 3 8 3 b

c) in Verbindungen der Formel

(IV)

in der Rp-R^ die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine llß-Hydroxygruppe einführt oder

d) in Verbindungen der Formel

(V)

in der Rg-Rh ^{die fiir} Formel (I) angegebene Bedeutung haben, die 9ß,llß-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff-abgebenden Verbindung aufspaltet, oder

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e) in Verbindungen der Formel

(VI)

in der R,, R,, R₁, die für Formel (l) angegebene Bedeutung haben und Rp eine freie Hydroxygruppe bedeutet, diese freie Hydroxygruppe Rp in eine veresterte Hydroxygruppe überführt,

und wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der

Formel (i) worin». _ eine freie Oxogruppe oder mindestens

^R3
eine der Gruppen R^, Rk eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt, oder Verbindungen der Formel (I), in welcher mindestens eine der Gruppen R^, R₁, eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.

Bei der Einführung der Gruppierung C in

^R3 Verbindungen der Formel (II) durch Umwandlung der Gruppe R

gemäss der obigen Methode a) ist letztere vorzugsweise eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, welche in an sich bekannter Weise in die Aldehydgruppe

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1 b 4 3 8 3 b

oder deren oben genannten Derivate übergeführt wird. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsweise wird die 21-Hydroxylgruppe in einen Sulfonsäureester, z.B. in den p-Tosylester, übergeführt, letzterer mit einer tertiären aromatischen Base, z.B. mit Pyridin, in das quaternäre Salz übergeführt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialkylanilin, z.B. p-Nitroso-dimethylanilin, in das 21-Nitron übergeführt und letzteres mit verdünnter wässeriger Mineralsäure zum gewünschten 21-Aldehyd hydrolysiert.

Eine andere allgemeine Verfahrensweise stellt die direkte Dehydrierung der als Ausgangsstoffe verwendeten 21-Hydroxypregnanverbindungen mit reduzierbaren Metallsalzen in an sich bekannter Weise dar. Man verwendet als Oxydationsmittel z.B. Kupfer (Il)-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Aethanol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure, z.B. von Essigsäure. Eine spezielle Ausführungsform dieser Dehydrierung besteht darin, dass man die 21-Hydroxypregnanverbindungen in Anwesenheit der oben genannten reduzierbaren Metallsalze, z.B. Kupfer (il)-acetat, in katalytisehen Mengen, mit molekularem Sauerstoff behandelt. Die Dehydrierung der 21-Hydroxygruppe , in den genannten Ausgangsstoffen kann auch mit Selendioxyd, zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Eisessig, vollzogen werden.. Die

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-9- 1bA383ö

Reaktion kann durch Erwärmen beschleunigt oder vervollständigt werden. Schliesslich kann die Dehydrierung auch mit Mangandioxyd bewerkstelligt werden.

Die aus den genannten Ausgangsstoffen durch Dehydrierung in 21-Stellung mit Hilfe der oben geschilderten Verfahren gewonnenen Enstoffe werden je nach den Isolierungsbedingungen in verschiedener Form erhalten. So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wasserfreien Alkoholen zumeist in Form ihrer Hemiacetale aus. Aus hydroxylfreien Lösungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die den Aldehyden entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen, welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehen.

Durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie Carbonsaurehalogeniden oder -anhydriden, z.B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, z.B. Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiacetalen und den entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen die 21,21-Diacylester.

Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyver-

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bindungen der Formel (l), Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxy- ' verbindungen auch mit Ortho-ameisensäureestem der betreffenden Alkohole umsetzen.

Palis erwünscht, können die genannten Diacylate und Acetale durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.

21,21-Diacylate und 21,21-Diacetale können auch aus Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher R für zwei Halogenatome, z.B. zwei Bromatome steht, hergestellt werden. Solche 21,21-Dihalogenverbindungen können z.B. mit Metallacylaten der ersten Gruppe des periodischen Systems, wie z.B. Alkaliacetaten oder Silberaeetat, in die entsprechenden 21,21-Diacylate oder mit Alkalialkoholaten, z.B. Natriummethylat, in die 21,21-Diäther übergeführt werden.

Zur Einführung einer Doppelbindung in Verbindungen der Formel (III) gemäss Methode b) bedient man sich bekannter chemischer oder mikrobiologischer Dehydrierungsmethoden. Von den erstgenannten sind z.B. die

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Dehydrierung mittels Selendioxyd bzw. seleniger Säure, vorzugsweise in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tert. Butanol oder tert. Amylalkohol oder mit 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoehinon in siedendem Benzol oder Dioxan, zu nennen. Man kann zur Dehydrierung in 1,2-Stellung in bekannter Weise ein Bromatom in 2-Stellung einführen und dieses in Form von BroBEwasserstoff abspalten.

Bei der mikrobiologischen Dehydrierung verwendet man z.B. Kulturen von Mikroorganismen der Arten Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis oder Didymella lycopersiei oder daraus isolierte vom Mycel abgetrennte Enzyme.

Die Einführung einer Hydroxylgruppe in llß-Stellung geinäss obiger Methode c) geschieht ebenfalls auf mikrobiologischem Wege. Man verwendet die in der Literatur beschriebenen Mikroorganismen, insbesondere solche der Gattung Curvularia, z.B. Curvularia lunata oder Curvularia pallescens.

Nach Methode d) wird die 9ß,llß-Epoxygruppe

mit Fluorwasserstoff in an sieh bekannter Weise aufgespalten. Man verwendet wasserfreien Fluorwasserstoff, gegebenenfalls in einem indifferenten Losungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid oder auch wässerige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden, die Fluorwasserstoff abgeben, wie

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z.B. die Salze dieser Säure mit einer tertiären organischen Base wie z.B. Pyridin oder Derivate der Fluorwasserstoffsäure. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent Nr. 3 211 758 beschrieben und beansprucht, wonach man die Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit einer Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt.

Gemäss Methode e) schliesslich wird eine freie Hydroxygruppe in 17a-Stellung nach an sich bekannten Methoden verestert. Die Veresterung der freien 17cc-Hydroxyl-

/4 gruppe in Verbindungen der Formel VI, worinC^j, zusammen eine freie Oxogruppe oder R₂, oder R^. eine freie Hydroxygruppe und R, bzw. R₂, eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, erfolgt z.B. bei der Behandlung mit Orthocarbonsäureestern, wie Ortho-ameisensäureestern, Orthoessigsäureestern oder Orthopropionsaureestern. Dabei entstehen 17,21-Orthoester mit freier oder verätherter Hydroxygruppe in 21-Stellung, aus denen sich durch aaUre Verseifung unter milden Bedingungen die 17cc-Ester mit freier 21-Aldehydgruppe gewinnen lassen.

Die nach den Methoden b)-e) erhaltenen freien 21-Aldehyde oder die daraus durch Hydratisierung gebildeten 21,21-Dihydroxyverbindungen können wie oben unter a) beschrieben in die Hemiacetale, Acetale und Acylate übergeführt werden.

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Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Ver- \

bindungen der obigen Formeln H-VI sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere kann eine Aldehydgruppe in den Verbindungen der Formeln IH-VI nach denselben Methoden, wie oben für die Methode a) beschrieben gebildet werden, und die Aldehydgruppe, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise in die Acetale, Hemiacetale oder Ester übergeführt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin , welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine,

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Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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1bA3835 - 15 -

Beispiel 1

4,67 g ^^lji*-6a,9a-Difluor-l6a-methyl-lip,21-dihydroxy~17a-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 320 ml Methanol gelöst. Man giesst eine Auflösung von 0,8 g Kupfer (iI)-acetat-Monohydrat in I60 ml Methanol hinzu und leitet anschliessend während 4 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur Sauerstoff durch die Lösung. Die f gleich nach dem Zusammengiessen der beiden Lösungen auftretende ultramajcineblaue Färbung hellt mit dem Einleiten von Sauerstoff rasch auf und weicht einer mehr blaugriinen Färbung. Eine Auflösung von 1 g Aethylendiamin-tetraessigsäure in 100 ml Wasser und 0,7 nil η-Natronlauge wird hernach zugegeben und die dabei entstehende tiefblaue Reaktionslösung im Vakuum bei 30-40° Badtemperatur auf 50-100 ml konzentriert. Man nutscht das in feinen Nädelchen auskristallisierende Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit '

viel Wasser, schliesslich mit etwas tiefgekühltem Methanol und trocknet bei 60-70° im Vakuum.

Man erhält 2,30 g ^¹'

methyl-llß-hydroxy-17cc-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form seines 21-Methylhemiacetals vom F. 222-224°j ta]^ = + 43° (c = 1% in Dioxan).

Die Mutterlauge liefert nach dem Aufarbeiten weitere Mengen des gleichen Stoffes.

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Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff wird wie folgt bereitet:

6,0 g Z^^1>if-6a,9a-Difluor-l6a-methyl-llß_i17a_i21. trihydroxy-3j20-dioxo-pregnadien, 0,025 g p-Toluolsulfo säure, 6,0 ml Dimethylformamid und 6,0 ml Orthopropionsäure-triäthylester werden zusammen unter Rühren in Stickstoff atmosphäre während 4 Stunden auf 115 erwärmt. Man kühlt die klare Reaktionslösung ab, fügt 0,5 ml Pyridin hinzu und dampft im Vakuum vollständig ein. Der leicht rotstichige kristalline Rückstand (7,4 g) wird mit 25 ml Methanol angerieben, abgenutscht, mit etwas gekühltem Methanol ausgewaschen und schliesslich bei 60-70 im Vakuum getrocknet. Man erhält 5,58 g £ ' l6a-methyl-llß-hydroxy-17a, 21-(I¹-äthoxy)-propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien vom F. 236-237⁰ in praktisch färb-

20° ο
losen Kristallen; [α]_β = + 4l (c = 1% in Dioxan).

385 g ^ ¹^-6a,9a-DifIuor-l6a-methyl-llßhydroxy-17a,21-(l' -äthoxy) -propylidendioxy^^O-dioxopregnadien werden in 1000 ml Methanol suspendiert. Man erwärmt unter Rühren auf 45° und giesst auf einmal 60 ml 2-n. Lösung von Oxalsäure in Wassefr hinzu. Unter schnellem Rühren wird anschliessend 30 Minuten auf 45° erwärmt, wobeischliesslich eine klare Lösung entsteht. Die Reaktionslösung giesst giesst man hernach sofort auf 2000 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat

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und extrahiert 3 mal mit je 1000 ιηΐ Methylenchlorid. Die Extrakte werden 3 mal mit je 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständigeingedampft. Man erhält 35,9 g Z^ ' -6a,9a-Difluor-ΐβα-methyl-llß,21-dihydroxy-17a-propionoxy-3j 20-dioxo-

pregnadien vom P. 23O-23I ; p_no
^u = + 11° (c = 1% in Dioxan).

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Beispiel 2

Eine Lösung von 108,2 mg «A.^lj -6a-Fluor-l6^amethyl-llß,21-dihydroxy-17a-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien in 8 ml Methanol versetzt man mit 2 mit" einer 0,05-molarer Lösung von Kupfer (Il)-acetat-monohydrat in Methanol und leitet während 2 Stunden unter Rühren einer lebhaften Sauerstoffstrom durch die Reaktionsmischung. Man gibt alsdann 2 ml einer 0,03-rnolaren wässerigen Lösung des Dinatriumsalzes der Aethylendiamintetraessigsäure zu und engt das Ganze im Vakuum unter Zufügen von 1 ml Wasser auf ein Restvolumen von 1 ml ein. Das beim Abkühlen auf 0° kristallin anfallende Reaktionsprodukt wird auf einer Nutsche gesammelt, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 92 mg <A» * -öa-Fluor-loa-methyl-llß-hydroxy-lToc-acetoxy-3,20,21-trioxopregnadien in der Form seines 21-Methylhemiacetals vom F. 251-255° (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).

Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff wird wie folgt bereitet:

3,905 g Z^¹' -oa-Fluor-löa-methyl-llß^lTa^ltrihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien [Paramethason] übergiesst man in Stickstoffatmosphäre mit 5 ml einer 0,02-molaren Lösung von p-Toluolsulfosäure-monohydrat in Dimethylformamid, setzt 5 ml Orthoessigsäuretriäthylester zu und erwärmt

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das Ganze während 4 Stunden auf 112-115°. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Feuchtigkeitsausschluss auf 20° abgekühlt und nach Zugabe von 0,20 ml Pyridin bei 0,05 Torr eingedampft. Man löst den harzigen Rückstand in Essigsäureäthylester-Aether (2:1), wäscht die Lösung mehrfach mit Wasser, trocknet die obere Phase schliesslich mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aether, unter Verwendung von Aceton als Lösungsvermittler, erhält man J>, 847 g hellbeige Kristalle, die in 40 ml Chloroform-Aceton (95:5) gelöst und an einer unter demselben Lösungsmittelgemisch bereiteten Säule von 250 g Silicagel chromatographisch gereinigt werden. Die mit Chloroform-Aceton (95:5)eluierbaren, dünnschicht ehr oma tographi sch einheitlichen Anteile werden vereinigt und liefern nach dem Umkristallisieren aus Aether 3,365 g A^lj^-6a-Fluor-l6a-methyl-llß-hydroxy-17a,2*l-(I¹-äthoxy)-äthyliden-dioxy-3,20-dioxo-pregnadien in farblosen Nädelchen vom F. l40-l42°/202-210°.

Zu einer in Stickstoffatmosphäre bereiteten Lösung von 1,150 g *£κ ' -öa-Fluor-loa-methyl-llß-hydroxy-17cc,21-(l' -äthoxy) -äthylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien in 95 ml Methanol tropft.man bei 25-28° innerhalb von 5 Minuten 5 nil 2-n. wässerige Oxalsäurelösung, erwärmt das Gemisch alsdann im Verlauf von weiteren 15 Minuten auf 50-53° und hält hierauf noch während 10 Minuten

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IO

bei dieser Temperatur. Nach dieser Zeit kühlt man das Realctionsgut auf 0° ab, neutralisiert mit 50 ml 0,2-n. Natriumhydrogencarbonatlösung und dampft das Methanol im Vakuum ab. Der wässerige Rückstand wird unverzüglich mit Essigsäureäthylester-Aether (2:1) extrahiert, der Auszug mit 0,04-n. Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das amorphe Rohprodukt enthält neben dem gewünschten 17a-Monoacetat eine untergeordnete Menge des 21-Monoacetats, das sich durch Lösen des Rohproduktes in 20 ml Chloroform-Aceton (75:25) und Chromatographieren an 100 g Silicagel in den ersten mit Chloroform-Aceton (75:25) eluierbaren Anteilen abtrennen lässt. Die folgenden, mit demselben Gemisch abgelösten Fraktionen, welche dünnschichtchromatographisch einheitlich sind, werden vereinigt und liefern aus Aceton-Aether (1:4) insgesamt 735 mg reines J^. ' -öa-Fluor-löa-methyl-llß,21-dihydroxy-17ct-acetoxy-3j20-dioxo-pregnadien in farblosen, glänzenden Drusen vom F. 215-217°.

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Beispiel 3

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2,6 g <£*. ' -oa^a-Difluor-loa-methyl-llß^l-

dihydroxy-17a-benzoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 200 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe einer Auflösung von 0,4 g Kupfer (ll)-aeetat-Monohydrat in 80 ml Methanol leitet man während 4 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur Sauerstoff durch die Lösung. Die gleich nach dem Zusammengiessen der beiden Lösungen auftretende ultramarineblaue Färbung hellt mit dem Einleiten von Sauerstoff rasch auf und weicht einer mehr blaugrünen. Hernach wird eine Auflösung von 1 g Aethylendiamintetraessigsäure in 100 ml Wasser und 0,7 ml η-Natronlauge ,zugegeben und die dabei entstehende tiefblaue Reaktionslösung im Vakuum bei 30-40° Badtemperatur konzentriert. Man nutscht das auskristallisierende Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit

,Wasser, schliesslich mit etwas tiefgekühltem Methanol und trocknet bei 60-70° im Vakuum. Man erhält 1,2 g ^, * 6a,9a-Difluor-l6a-methyl-llß-hydroxy-17a-benzoyloxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form seines 21-Methylhemiacetals.

Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff

wird wie folgt bereitet:

6,0 g

21-trihydroxy-3₁20-dioxo-pregnadien werden zusammen mit 6,0 ml Örthobenzoesäure-triäthylester und 0,025 g

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. ib4383b

JU

' Toluol-4-sulfonsäure-Monohydrat in 6,0 ml Dimethylformamid während 3 Stunden auf 105-110° erwärmt. Anschliessend dampft man die etwas bräunliche Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein. Der Rückstand wird mit etwas Methanol digeriert.Man trennt vom schwerlöslichen Ausgangsmaterial, kristallisiert die eingedampfte Mutterlauge

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aus Toluol-Aceton und erhält .Λ.

hydroxy-17a,21-(l'-äthoxy)-benzylidendioxy-3,20-dioxo-

pregnadien vom P. 205-210°.

2,5 g .A.¹' -6a,9a-Difluor-l6a-methyl-110-hydroxy-17a,21-(l^!-äthoxy)-benzylidendioxy-3,20-dioxopregnadien werden in 30 ml Aethanol gelöst und mit 5 ml 1 n.-Schwefelsäure bei 40° während 2 Minuten gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum vollständig ein, kristallisiert den Rückstand aus verdünntem Methanol um und erhält das -Δ.¹' -6o,9a-DifIuor-l6a-methyl-ll$,21-dihydroxy-17oc-ben2oyloxy-3i20-dioxo-pregnadien.

Beispiel 4

Pharmazeutisches Präparat in Form einer Salbe für die lokale Anwendung, enthaltend das 21-Methyl-hemiacetal ¹' ^^O^l

des Δ

propionoxy-l6a-methylpregnadiens als aktives Prinzip.

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Zusammensetzung:

Vaselin " - 65,

Paraffinöl

Höhere Fettalkohole 10,

V/achse

Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivate 4,

Sorbitan-Fettsäureester

Konservierungsmittel 0,2$

Parfüm 0,l#

Wasser 20,

-i h

21-Methyl-hemiacetal des Δ ' -3,20,21- 0,

Trioxo-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-17a-

propionoxy-l6a-methylpregnadiens

Zubereitung;

Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser gelöst un diese wässrige Lösung bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze emulgiert. Während des Abkühlens der so gewonnenen Emulsion wird eine Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann das Parfüm zugegeben .

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it

Beispiel 5:

Eine Kultur von Corynebacteriurn simplex lässt man in einem Schüttelgefäss in 2,5.1 einer sterilisierten Nährlösung, enthaltend 2,5 g Hefeextrakt und 2,5 g Pepton, während 24_m Stunden bei 28 unter Belüftung wachsen. Der so

fc erhaltenen Kulturbrühe setzt man hierauf eine Lösung von

h.
1*135 S Hydrat des Δ -oa-Fluor-loa-methyl-llß-hydroxy-rfaacetoxy-3,20,21-trioxo-pregnens in 100 ml Methanol zu und schüttelt das Ganze während 62 Stunden unter guter Belüftung bei 28 · Die Fermentationsbrühe zieht man sodann mehrfach mit Essigsäureäthylester aus, trocknet die vereinigten Extrakte mit Natriumsulfat und dampft die Lösung ein. Aus dem halbfesten Rückstand gewinnt man durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, unter. Verwendung von Chloroform-Methanol

() ^al^s Fliessmittel, Eluieren mit Essigsäureäthylester-Methanol (9:1) und Einengen des Eluats im Vakuum unter schrittweisem Zusetzen von Wasser '%T^3=g reines Δ methyl-liP-hydroxy-rfa-acetoxy-^^O^l-trioxo-pregnadien in der Form seines 21-Methyl-hemiacetals vom F. 251-255° (unter Gelbfärbung und geringer" Zersetzung).

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillierons des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.

109830/1811

Beispiel 6:

Einer Mischung von 2,270 g Hydrat des Δ ~βα-Fluor-löa-methyl-llß-hydroxy-rfa-acetoxy-^^O^l-trioxopregnens, 125 ml tert.-Butanol und 1,26 ml Eisessig setzt man 2,22 g Selendioxyd zu und erwärmt hS Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird vom ausgeschiedenen Selen abfiltriert und das FiI-trat im Vakuum eingedampft. Man löst den gelbroten Rückstand in 250 ml Essigsäureäthylester, schüttelt die Lösung bei Raumtemperatur während 3° Minuten mit 0,225 g Mangandioxyd/ filtriert dann vom Pestkörper ab und zieht das Piltrat nacheinander mit 0,1-n. Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser aus. Die mit Natriumsulfat getrocknete Essigsäureäthylesterlösung hinterlässt beim Eindampfen- ein rohes Dehydrierungsprodukt. Durch präparatiye Dünnschfchtch.romatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chlor of orm.-Methanol (97*3) ^als Fliessmittel, Eluierung mit Essigsäureäthylester-Methanol (9^;l) und Einengen des Eluats unter schrittweisem Zusatz von Wasser erhält man das · reine Δ ' -oa-Fluor-loa-methyl-llß-hydroxy-rfaacetoxy-3j20_i21-trioxb-pregnadien in der Form seines 21-Methylhemiacetals vom P. 251-255° (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung) . .

Durch .wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdcstillie.renn des Acotons erhält man das entsprechende 21 -A Iriehyd-nydrat, 10 $· 3 Ü /·1 β 1 1

164383b

Beispiel 7:

2,250 g Hydrat des /^¹' -oa-Pluor-löa-methyl-llßhydroxy-17a-acetoxy~3.r20,21-trioxo-pregnadiens vjerden mit 250 ml einer l$-igen Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Aethanol Übergossen. Man rührt den Ansatz 1β Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, dampft die Lösung alsdann im Vakuum ein und nimmt das rohe Diäthylacetal in Methylenchlorid auf. Durch Chromatographie an 75 S neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität IV), Eluieren mit Methylenchlorid und Eindampfen gewinnt man rohes ^^lj ^-öa-Pluor-löa-rnethyl-llß-hydroxy-^a-acetoxy^l^l-diäthoxy-3,20-dioxo-pregnadien, das man durch Umkristallisieren aus Aceton-Aether reinigt-,

1,265 g des erhaltenen *£s» ' -öa-Pluor-löa-methyl-llßhydroxy-17a-acetoxy-21,21-diäthoxy-3,20-dioxo-pregnadiens löst man in 125 nil Tetrahydrofuran und setzt 375 ml 2,66-molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 24 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen , wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 500 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wobei das Hydrat des *£* ^ß -6a-Fluor-l6amethyl-llß-hydroxy~17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien ausfällt. .

109830/1811

1,020 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,1 ml Eisessig und 400 ml Wasser im Vakuum auf-ein Restvolumen von etwa
50 ml eingeengt. Man gewinnt so das ^, * -6a-Fluor-l6a~ methyl-llß-hydroxy-17a-acetoxy-3_J20,21-trioxo-pregnadien.

• ο /

in der Form vom 21-Methyl-hemiacetal vom F. 251-255 (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).

Beispiel 8:

1,210 g Hydrat des .Δ.¹' -6a,9c:-Difluor-ΐβα-methyl« llß-hydroxy-17a-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 125 ml einer 1^-igen Lösung von Chlorwasserstoff in.
Methanol Übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 2h Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im
Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd· (Aktivität II). Die Eindampfrückstände dünnschichtchrornotographisch einheitlicher Methylenchlorid-Aether
(l!3)-Eluate sammelt man mit Tetrahydrofuran, konzentriert
die Lösung auf ein kleines Volumen und setzt dann vorsichtig Methanol zu. Nach Absaugen und Trocknen wird das /±s. ' -6a, 9a-Difluor-l6a-methyl-llß-hydroxy-17a-propionoxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien gev/onnen.

109830/181 1

la

Oj 510 g des erhaltenen /-X ' -6α, 9α-Di fluor-l6ctrcethyl-llß-hydroxy-17a-propionoxy-21,21-dimethoxy~3,20-dioxopregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66-molare wässrige" Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 250 ml V/asser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat des .Δ* * -6a, 9a-Difluor-l6a-methyl-llß-hydroxy-17a-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens aus.

0,385 g des erhaltenen Aldehyd-hydrate wird in 50-ml ■Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20 ml eingeengt. Man gewinnt so 0,350 g /^> * -6a> 9a-Dif luor -l6a-me thyl -llß -hydroxy -^a-propionoxy-}, 20, 21 -tr iöxo- *pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 222-224°.

im

Beispiel 9:

1 h
2,375 S Hydrat des Δ ' -6a-Fluor-l6a-methyl-

y-^,20,21-trioxo-pregnadiens v/erden

in Zo ml Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer* bei -65° vorgelegten Mischung von 12,5 S Fluorwasserstoffsäure in 80 ml Chloroform gegeben. Der Ansatz wird 6 Stunden bei -30 gerührt und alsdann unter Rühren in 1,25 1 eiskalte 0,6-n. liatriurnhydrogencarbonatlösung eingegossen. Man entfernt hierauf die organischen Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum und sammelt das ausgeschiedene rohe Fluorhydrin auf einer Nutsche. Das mit Wasser ausgewaschene und getrocknete Rohprodukt wird in Toluol-Aceton (80:20) gelöst und an einer im selben Lösungsrnittelgernisch bereiteten Säule von 125 g Kieselgel gereinigt. Eluierung mit Toluol-Aceton (8O:2O) und Kristallisation der entsprechenden dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen durch Sammeln mit Methanol und Einengen unter vorsichtigem Zusetzen von V/asser gibt 1,620 g reines Δ ' -6α,9a-Difluor-löa-aiethyl--llß-hydroxy-17a-propionoxy- *3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form seines 21-Methylhemiacetals von F. 222-224°. " ' * '

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung Xn Wasser und vollständiges Abdestillierens dos Acctons erhält man das ent- Q 21~Aidahyd-hydrat.

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JO

Beispiel IQ:

1 It. einer sterilisierten Nährlösung, enthaltend 20 g Pepton und 50 ml Corn steep liquor, wird mit 30 ml einer wachsenden Kultur von Curvularia lunata, welche in demselben Medium aus einer zunächst auf Agar gezüchteten Kultur des Pilzes gewonnen worden ist, versetzt, und das Ganze HB Stunden bei 28° unter Belüftung geschüttelt. Zum so erhaltenen Kulturmedium gibt man alsdann eine Lösung von 0,435 g Hydrat des Δ ' -oa-Pluor-löa-methyl-lTa-acetoxy-^^O^l-trioxo-pregnadiens in 50 ml Aethanol zu und schüttelt den Ansatz ^8 Stunden bei. 28 unter Belüftung. Nach beendeter Fermentation wird die Kulturbrühe über eine Nutsche abgesaugt und das' Fi!trat mit Essigsäureäthylester-Aether (2:1) ausgezogen. Der mit Natrium"- ' sulfat getrocknete Extrakt hinterlässt beim Eindampfen einen gelbbraunen Rückstand, der in Toluol-Aceton (75:25) gelöst und an einer unter demselben Gemisch bereiteten Säule 'von 25 S Kieseigel chromatographisch aufgetrennt wird. Durch Kristallisation der mit Methanol gesammelten, dünnschichtchromatographisci einheitlichen Fraktionen aus methanolhaltigem V/asser erhält S man 0,127 g Δ¹' -oa-Fluor-löa-methyl-llß-hydroxy-rfct-aeetoxy-

CO "

3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form seines 21-Methyl-herai-"-« acetals vom F. 251-255 (unter Gelbfärbung und geringer Zer- _* Setzung). - . ' ·

Durch wiederholtes Auflösen dos erhaltenen 31-

HcmlAcotals in Aceton, Ein^lesGcn eier T.önunti in V/aaner und"

vollständiges Abdestillierens des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrab.

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Beispiel 11:

6,08 g Δ¹' ^l-6a,9a-Difluor-21,21-dibrom-l6a~

me thyl -Up -irydr oxy -17a-pr opionoxy -j5,20 -di oxo-pr egnadien

werden'zusammen mit 2 g Kaliumacetat in I50 ml Aceton unter

Fm·

Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt bis eine Probe der Reaktionslösung im Dünnschichtehromatogramm auf Kieselgel kein Ausgangsmaterial mehr erkennen lässt. Anschliessend destilliert man das Aceton im Vakuum weitgehend ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid und Wasser auf. Die abgetrennte Hethylenchloridlösung wird nacheinander mit Wasser., verdünnter wässriger Natriurcbicarbcnatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rohprodukts aus

1 ty ^

Aceton-Wasser gewinnt man das Δ ' -βα,

pregnadien.

1 4
2,83 g Δ ' -öa^a-Difluor-loa-methyl-llß-hydroxy- ■

ΐγα-propionoxy-21y21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 375 ml Dioxan gelöst und mit 1125 ml 0,133 molarer Perchlorsäure versetzt. Man unterwirft das Reaktionsgemisch

während 8-10 Stunden einer langsamen Destillation unter laufenden Ersatz des_übergehenden Dioxan-Wasser-Gemisches. Nach ο Verdünnen mit V/asser destilliert man das Dioxan itn Vakuum weitgehend ab und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essig-

-v säureäthyloster. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter ^ Salzsäure, Wasser, verdünnter wässriger Natrxumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen; die über Natriumsulfat getrocknete

BAD ORIGINAL

Essigesterlösung wird filtriert und vollständig eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird aus Methanol umkristallislerfc

* h

und liefert das Δ^χ' -6a,9a-Difluor-l6a-rnethyl-llß--hydroxy-17a-prcpionoxy-3j20_/21-trioxo-pregnadien in der Form des
21-Me thy I-hem iac e ta Is *

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemlacetals in Aceton^ Eingiessen der Lösung in V/asser und vollständiges Abdestillierens des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrab.

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-■*>·-"■ IbA3835

Beispiel 12: "

1,520 g έ± ^lf *-6α, 93-X>ifluor-21,21--dibromVj:6&-

niethyl-llß-hydroxy-17a-propionoxy-3,20-dio:>:o-pregnadien löst

man bei 0 in 237.» 5 ml wasserfreiem Aceton, tropft unter Rühren, im Verlauf von 2 Stunden, gleichrnässig 15 ml einer 0,4-molaren Suspension von Matriurnrasthylat in Benzol zu und rührt nach beendeter Zugabe noch eine halbe Stunde unter Aussenkühlung mit Eis. Man gie.sst das Realctionsgut hierauf unter Rühren in .25O ml eiskalte 0,02-molare Aranioniumchlorid-Lösung und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Das ausgefallene, rohe Diine thy !acetal nimmt man in Methylenchlorid-Aether .(l:-2) auf, v;äscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn-mit NatriuiTiSulfat und dampft ein. Der Rückstand wird mehrfach aus Aceton-Aether umkrlstallisiert und so das Z^ ' -6a, Qa-Difluor-löa-niethyl-llß-hydroxy-lTapropionoxy-21,21-dimethoxy-3#20-dioxo-pregnadien erhalten.

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Beispiel 13:

1 4 ^N

Einer Lösung von 2,33 S ^Δ ' -6α,Qa-DifIuor-l6a-

methyl-llß,21-dihydroxy-17a-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadien in 5,0 ml wasserfreiem Pyridin setzt man bei O-3 im Verlaufe von einer Stunde in β Portionen insgesamt l,80g-p-Tosylbromid zu und lässt das ganze oO Stunden bei 10-12 stehen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 7*5 ml Methanol-Aether-Gemisch verdünnt, das Kristallisat auf einer Nutsche gesammelt, mit wenig Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 2,45 g rohes' Pyridiniumsalz, welches ohne weitere Reinigung für die anschliessende Umsetzung mit p-Nitroso-dimethylanilin verwendet wird.

2,25 g des rohen Pyridiniumsalzes löst man unter leichtem Erwärmen in 54 ml Methanol und 45,.ml Wasser., kühlt die Lösung auf Raumtemperatur ab und gibt unter Nachspülen mit 6 ml Methanol 0,60 g p-Nitroso-dimethylanilin und alsdann tropfenweise 15 ml 0,2-molare Kaliumhydrogencarbonatlösung zu. Nach 72 Stunden wird die entstandene Kristallsuspension genutscht, das rotbraune Nitron mit wenig 50-proz. Methanol ausgevraschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet*

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S6

Das erhaltene . rohe Nitron suspendiert»

man in 20 ml 2-n. Salzsäure, welche zuvor mit Aether gesättigt worden sind, und schüttelt das Ganze während 4 Stunden. Nach dieser Zeit saugt man den blass-gelbstichigen Kristallbrei ab, wäscht den Filterkuchen mit äthergesättigtem Wasser gut aus und trocknet über Calciumchlorid. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen rohen Aldehyds aus Methanol-Wasser gewinnt man das Δ~^Λ -ca,9a-Difluor-l6a-methy1-llß-hydroxy-

17a-propionoxy-3.»20,21-trioxo-pregnadien in der Form seines 21-Methylhemiacetals vom F. 222-224°.

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Claims

Patentansprüche:

1« Verfahren zur Herstellung von 21-Aldehyden der Pregnanreihe und Derivaten derselben der Formel

(I)

worin R, ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R„ eine veresterte Hydroxygruppe und R, und R^ je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygrupppe bedeuten, oder R, zusammen mit R^ eine Oxogruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

o Unterlagen t*^- η.-: ■. :·.-1 109830/1811

in welcher R-. ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

eine

veresterte Hydroxygruppe und R einen in die Oxogruppe

oder die Gruppe

oder

überführbaren Rest bedeuten,

den Rest R in diese Gruppen überführt, worin R, eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet oder

b) in Verbindungen der Formel

(III)

in der R₁-Rh ^{die in} Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in 1,2-Stellung einführt, oder

_c) in Verbindungen der Formel

(IV)

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JS

in der R₂-^R|i ^{die in} Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine llß-Hydroxygruppe einführt

d) in Verbindungen der Formel

(V)

in der R₂-R₁, die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, die 9ß,llß-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff-abgebenden Verbindung aufspaltet, oder e) in Verbindungen der Formel

(VI)

in der R₁, R,, R^ die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben und

veresterte Hydroxygrup"pe überführt,

eine freie Hydroxygruppe bedeutet, Rp in eine

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und wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der

Formel (I), worin S~^ eine freie Oxogruppe oder mindestens '

^R3
eine der Gruppen R,, R₂^ eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt, oder Verbindungen der Formel (I), in welcher mindestens eine der Gruppen R,, R₂, eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der angegebenen Formel, in welcher R eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoff atom bedeutet, die 21-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise in die Aldehydgruppe oder deren Hemiacetale überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe in einen Sulfonsäureester überführt, letzteren mj,t einer tertiären aromatischen Base in das quaternäre Salz und dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialkylanilin in das 21-Nitron überführt und letzteres mit verdünnter wässriger Mineralsäure zum 21-Aldehyd hydrolysiert.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mit reduzierbaren Metallsalzen behandelt.

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-MF-

5, Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Kupfer-(ll)-acetat als Metallsalz verwendet,

6. ' Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mit molekularem Sauerstoff in Gegenwart von reduzierbaren Metallsalzen in katalytischen Mengen zur 21-Aldehydgruppe oxydiert.

¹J, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mittels Selendioxyd zur 21-Aldehydgruppe in Methanol oder Eisessig oxydiert.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mittels Mangandioxyd zur 21-Aldehydgruppe oxydiert.

9. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeich- ( net, dass man in Verbindungen der Formel (III) die Doppelbindung in 1,2-Stellung auf chemischem Wege einführt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeiehnet, dass man die Verbindungen der Formel (III) mittels Selendioxyd oder seleniger Säure in einem tertiären aliphatischen Alkohol dehydriert.

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H. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (III) mit 2,3-DiehlorQ-5,6-dicyano-l,4-benzoehinon in siedendem Benzol oder Dioxan dehydriert.

12. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man zur Dehydrierung in 1,2-Stellung die Verbindungen der Formel (III) in an sich bekannter Weise in 2-Stellung bromiert und in erhaltenen Brom-Derivaten Bromwasserstoff abspaltet.

13. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel (III) die Doppelbindung in 1,2-Stellung auf mikrobiologischem Wege einführt.

14. Verfahren nach Anspruch I3» dadurch gekennzeichnet, dass man Kulturen der Arten Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis oder Didymella lycopersiei oder die daraus vom Mycel abgetrennten Emzyme verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (IV) mit Mikroorganismen der Gattung Curvularia in 11-Stellung hydroxyliert.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Curvularia lunata oder Curvularia pallescens verwendet. 109*30/101 V

I b 4 3 8 3

Yj. Verfahren nach Anspruch 1 d), dadurch gekennzeichnet, dass man zur Aufspaltung des 9ß,llß-Epoxyds in Verbindungen der Formel (V) Fluorwasserstoff in einem indifferenten Lösungsmi ttel verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.

19. Verfahren nach Anspruch 1 d), dadurch gekennzeichnet, dass man zur Aufspaltung des 9ß*11ß-Epoxyds in Verbindungen der Formel (V) ein Addukt von Fluorwasserstoffsäure an Harnstoff verwendet.

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als veräthernde Mittel Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken lässt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkohole mit 1-8 Kohlenstoffatomen verwendet.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dass man niederaliphatische Alkanole verwendet.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylalkohol, Aethylalkohol oder die Propyl-

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alkohole verwendet.

24. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man monocyclische aryl-niederaliphatische Alkohole verwendet.

25. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man mehrwertige Alkohole verwendet.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man Aethylenglykol verwendet..

27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als veresternde Mittel Carbonsäurehalogenide oder -anhydride in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure oder einerorganischen Sulfonsäure verwendet.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure verwendet.

29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als veresternde Mittel Carbonsäurehalogenide oder -anhydride in Anwesenheit einer tertiären organischen Base verwendet.

10 9 8 3 0/1811

HS

30. Verfahren nach den Ansprüchen 27-29, dadurch gekennzeichnet, dass man Säurederivate von Carbonsäuren mit I-I8 Kohlenstoffatomen verwendet.

31» Verfahren nach Anspruch 30* dadurch gekennzeichnet, dass man Derivate von niederaliphatischen Carbonsäuren verwendet.

32» Verfahren nach Anspruch Jl, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäurederivate verwendet,

33. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als verätherade Mittel Ortlioameisensäureester verwendet.

Verfahren nach Anspruch Ie), dadurch gekennzelehnet, dass man eine Verbindung der Formel (VI) mit freier IJa-Hydroxygruppe mit Orthoearbonsäureestern umsetzt.

35, Verfahren nach Anspruch ^i, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene IJa,21-Orthoester unter milden sauren Bedingungen verseift und die 17a-Ester mit in 21-Stellung frei er Aldehydgruppe erhält.

36. Verfahren nach den Ansprüchen 1 a}/ 2, #, 5 und 6,

1 ty dadurch gekennzeichnet, dass man das ά * -6α,

1QS83Ö/1011

164383b

Hi

methyl -11β,21-dihydroxy-rfa-propionoxy -3, 20-dioxopregnadien als Ausgangsstoff verwendet*

37» Verfahren nach den Ansprüchen, la), 2, %, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Δ methyl-llß,21-dihydroxy-17a-ace toxy-3,20-dioxopregnadiea als Ausgangsstoff verwendet.

Verfahren nach den Ansprüchen 1 a), 2, %, 5 und 6,

1 ^

dadurch gekennzeichnet, dass man Δ

raethyl-llß j 2X-d.ihy dr oxy-17ct-benzoy loxy-3,20 -dioxopregnadiea als Ausgangsstoff verwendet.

Verbindungen der Formel

worin E, ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, BL· eine veresterte Hydroxygruppe und BL und R₁, ^e eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R, zusammen rait BL eine Oxogruppe bedeuten.

103830/1811

164383b

40. Verbindungen der im Anspruch 39 angegebenen Formel, worin die veresterten Hydroxygruppen sich von Carbonsäuren
mit 1-18 Kohlenstoffatomen ableiten.

41. Verbindungen der im Anspruch 39 angegebenen Formel, worin die verätherten Hydroxygruppen sich von Alkoholen mit
1-8 Kohlenstoffatomen ableiten.

42. Verbindungen der in Anspruch 39 angegebenen Formel, worin die veresterten Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen Carbonsäuren ableiten.

43. Verbindungen der in Anspruch 39 angegebenen Formel, worin die verätherten Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen Alkanolen ableiten.

44. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, j worin die verätherten Hydroxygruppen sich von monocyclischen

aryl-niederaliphatischen Alkoholen ableiten.

45. Die Verbindung der Formel

109830/181 1

Hi

CHO

C=O ... OCOCH,

'CH.,

Die Verbindung der Formel

CHO

C=O

OCOC₂H₅

Die Verbindung der Formel

109830/1811

-MT-

48. Niederaliphatische Hemiacetale der Verbindung des Anspruchs 45·

49. ' Niederaliphatische Hemiacetale der Verbindung des Anspruchs 46.

50. Niederaliphatische Hemiaeetale der Verbindung des Anspruchs 47.

51. Niederaliphatische Diaeetale der Verbindung des Anspruchs 45.

52. Niederaliphatische Diaeetale der Verbindung des Anspruchs 46.

53» Niederaliphatische Diacetale der Verbindung des Anspruchs 47.

1 54. Das 21-Methylhemiacetal des Δ *

-3* 20,21~trioxopregnadien.

1 55. Das 21-Methylhemiacetal des Δ ' -öa^a I6a-methyl-llß-hydroxy-17a-propi onoxy-3,20,21-tri oxo pregnadien.

109830/181

1B43835

56. Das 21-Methylhemiacetal der Verbindung des Anspruchs 4-5·

57» Pharmazeutische Präparate enthaltend als aktiven Stoff eine der in den Ansprüchen 39-56 beanspruchten Verbin dungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

58. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 57* zur parenteralen, oralen oder topicalen Anwendung.

39, Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 58 3-ⁿ Form von öligen Injektionslösungen in Ampullen-

60. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 58 in Form von Tabletten.

61. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 58 in Form von Salben oder Cremen.

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