DE1643836B2 - 6 alpha, 9 alpha - difluorierte, 16 alpha-methylierte 21 - aldehyde der pregnanreihe und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Description

fill)

in der R\ und Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in 1,2-StelIung einführt, oder
c) in Verbindungen der Formel

worin R\ und R2 je ein freie, veresterte oder 25 verätherte Hydroxygruppe und /?i zusammen mit R2 eine Oxogruppe bedeuten, wobei die verätherten Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen oder monocyclischen-aryl-niederaliphatischen Alkoholen mit 1 — 8 Kohlenstoffatomen ableiten, und die 30 veresterten Hydroxygruppen von niederaliphatischen Carbonsäuren.

2. Pharmazeutische Präparate, enthalten als aktiven Stoff eine der im Anspruch 1 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeuti- 35 sehen Trägermaterial.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH=R

HO

(II)

CH,

(IV)

in der R_t und R2 die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben, die 9/?,l 10-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoffabgegebenden Verbindung aufspaltet, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen worin

in welcher R einen in die Oxogruppe oder die 55 Gruppe

eine freie Oxogruppe oder mindestens eine der Gruppen Ru Ri eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthemden Mitteln behandelt, oder Verbindungen der Formel (I), in welcher mindestens eine der Gruppen Ru R2 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.

OH OH

oder

OH R₃

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein

überführbaren Rest bedeuten, den Rest R in diese Verfahren zur Herstellung neuer 2l-AIdehyde der

Gruppen überführt, worin R3 eine verätherte Pregnanrc.he und ihrer Derivate der Formel gemäß

Hydroxygruppe bedeutet, oder Anspruch 1 sowie diese Verbindungen enthaltende

pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäure, Valeriansäuren, wie B-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie j3-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, CaprinoderUndecylsäurea

Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Äthylalkohol. Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von Benzylalkohol.

Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Äther, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten. z.B. von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und »hymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, t. B. an der Ratte, zeigt Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer-Ratten RS) eine antileukäische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und antileukämische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwiichenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher R\ und R₂ je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder /?i zusammen mit R2 eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkanolen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen ableiten, und insbesondere das 21-Methyl-hemiacetal des 4'«-3,20,2 i-Trioxo-6<x,9Ä-difluor-1 l/Mya-dihydroxy-iea-methyl-pregnadiens, das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist

Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in an sich bekannter Weise gewonnen werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, daß man

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel Gruppen überführt, worin /?.» eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, oder
b) in Verbindungen der Formel

CH=R

HO

(M)

50

55

in welcher R einen in die Oxogruppe oder die Gruppe HO

(HD

in der R\ und R2 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in 1 ^-Stellung einführt, oder c) in Verbindungen der Formel

(IV)

in der R\ und R2 die für Formel (1) angegebene Bedeutung haben, die 9ß, 1 Ij9-Epoxygruppen mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff abgebenden Verbindung aufspaltet, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der Formel (I) worin

OH

OH eine freie Oxogruppe oder mindestens eine der Gruppen Ru R2 eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt oder Verbindungen der Formel (I), in welcher mindestens eine der Gruppen R\, R2 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt. Bei der Einführung der Gruppierung

R-,

oder

OH V, " R₁

überführbaren Rest bedeuten, den Rest R in diese in Verbindungen der Formel (II) durch Umwandlung der

Gruppe R gemäß der obigen Methode a) ist letztere vorzugsweise eine freie Hydroxygruppe zusammen mit iinem Wasserstoffatom, welche in an sich bekanmer Weise in die Aldehydgruppe oder deren oben genannten Derivaten übergeführt wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise wire" die 21-Hydroxylgruppe in einen Sulfonsäureester, z. B. in den p-Tosylester, übergeführt, letzterer mit einer tertiären aromatischen Base, z.B. mit Pyridin, in das quaternäre Salz übergeführt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit v'inem p-Nitrosodialkylanilin, z. B. p-Nitroso-dimethylanilin, in das 21-Nitron übergeführt und letzteres mit verdünnter wäßriger Mineralsäure zum gewünschten 21-Akiehyd hydrolysiert

Eine andere allgemeine Verfahrensweise stellt die direkte Dehydrierung der als Ausgangsstoffe verwendeten 21-Hydroxypregnanverbindungen mit reduzierbaren Metallsalzen in an sich bekannter Weise dar. Man verwendet als Oxydationsmittel z. B. Kuf.fer(II)-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure, z. B. von Essigsäure. Eine spezielle Ausführungsform dieser Dehydrierung besteht darin, daß man die 21-Hydroxypregnanverbindungen in Anwesenheit der oben genannten reduzierbaren Metallsalze, z. B. Kupfer(II)-acetat, in katalytischen Mengen, mit molekularem Sauerstoff behandelt. Die Dehydrierung der 21-Hydroxygruppe in den genannten Ausgangsstoffen kann auch mit Selendioxyd, zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Eisessig, vollzogen werden. Die Reaktion kann durch Erwärmen beschleunigt oder vervollständigt werden. Schließlich kann die Dehydrierung auch mit Mangandioxyd bewerkstelligt werden.

Die aus den genannten Ausgangsstoffen durch Dehydrierung in 21-Stellung mit Hilfe der oben geschilderten Verfahren gewonnenen Endstoffe werden je nach den Isolierungsbedingungen in verschiedener Form erhalten. So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wasserfreien Alkoholen zu meist in Form ihrer Hemiacetale aus. Aus hydroxylfreien Lösungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die den Aldehyden entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen, welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehen.

Durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden, z. B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, z. B. Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiacetalen und den entsprechenden 21,21-dihydroxyverbindungen die 21,21-Diacylester.

Läßt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der Formel (I), Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit Orthoameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.

Falls erwünscht, können die Diacylate und Acetale durch saure oder alkalische Verseifung in die freien

Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.

21.21-Diacylate und 21.21-Diacetale können auch aus Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher R für zwei Halogenatome, z.B. zwei Bromatome steht, hergestellt werden. Solche 21,21-DihaJogenverbindungen können z. B. mit Metallacylaten der ersten Gruppe; des periodischen Systems, wie z. B. Alkaliacetaten oder Silberacetat in die entsprechenden 21,21-Diacylate oder mit Alkalialkoholaten z.B. Natriummethylat in die 21,21 -Diäther übergeführt werden.

Zur Einführung einer Doppelbindung in Verbindungen der Formel (III) gemäß Methode b) bedient man sich bekannter chemischer oder mikrobiologischer Dehydrierungsmethoden. Von den erstgenannten sind z.B. die Dehydrierung mittels Selendioxyd bzw. seleniger Säure, vorzugsweise in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tert-Butanol oder tert-Amylalkohol, oder mit ^-Dichloro-S.ö-dicyano-1,4-benzochinon in siedendem Benzol oder uioxan zu nennen. Man kann zur Dehydrierung in 1,2-Stellung in bekannter Weise ein Bromatom in 2-Stellung einführen und dieses in Form von Bromwasserstoff abspalten.

Bei der mikrobiologischen Dehydrierung verwendet man z. B. Kulturen von Mikroorganismen der Arten Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici oder daraus isolierte vom Mycel abgestrennte Enzyme.

Nach Methode c) wird die 9/3, 110-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff in an sich bekannter Weise aufgespalten. Man verwendet wasserfreien Fluorwasserstoff, gegebenenfalls in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid oder auch wäßrige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden, die Fluorwasserstoff abgeben, wie z. B. die Salze dieser Säure mit einer tertiären organischen Base, wie z. B. Pyridin oder Derivate der Fluorwasserstoffsäure. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent Nr. 32 11 758 beschrieben und beansprucht, wonach man die Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit einer Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt

Die nach den Methoden b) und c) erhaltenen freien 21-Aldehyde oder die daraus durch Hydratisierung gebildeten 21,21-Dihydroxyverbindungen können wie oben unter a) beschrieben in die Hemiacetale, Acetale und Acylate übergeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obigen Formeln (II) bis (IV) sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere kann eine Aldehydgruppe in den Verbindungen der Formeln (III) und (IV) nach denselben Methoden, wie oben für die Methode a) beschrieben, gebildet werden, und die Aldehydgruppe, wenn erwünscht, in an sich bekanmer Weise in die Acetale, Hemiacetale oder Ester übergeführt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen

zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenteral oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

2.05 g /ln-ÖA^Ä-Difluor-ieiX-methyl-i Ij3.17a,21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien wird in pulverisierter Form mit 120 ml Methanol Übergossen und nachdem die Hauptmenge des Ausgangsmaterials in Lösung gegangen ist. 80 ml einer 0,05-molaren Lösung von Kupfer(II)-acetat-monohydrat in Methanol zuzugeben. Unter schnellem Rühren leitet man nun während 2 Stunden einen lebhaften Sauerstoffstrom durch die Reaktionsmischung, versetzt diese hierauf mit 20 ml einer OJmolaren wäßrigen Lösung des Dinatriumsalzes der Äthylendiamintetraessigsäure und engt im Vakuum bis auf ein Restvolumen von ca. 20 ml ein. Das zunächst meist in morpher Form ausfallende Dehydrierungsprodukt läßt sich durch Reiben mit dem Glasstab nach Abkühlen auf 0° leicht in den kristallinen Zustand überführen. Durch Absaugen, Waschen und Trocknen über Calciumchlorid erhält man 2.09 g 4¹⁴-6«.9«-Dinu-

or-16a-methyl-11 ß.l 7*-dihydroxy-3.20,21 -trioxopregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129 = 135^C in praktisch farblosen Körnern.

Beispiel 2

Pharmazeutisches Präparat in Form einer Salbe für die lokale Anwendung, enthalten das 21-Methyl-hemiacetal des 4'«-3,20.21-Trioxo-6<x,9«-difluor-11j9.17*-dihydroxy-16-methyl-pregnadiens als aktives Prinzip.

Zusammensetzung: Vaselia Paraffinöl Höhere FettaJkohole. Wachse Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivate Sorbitan- Fettsäureester Konservierungsmittel

Parfüm

65.0%
10.0%

4.45%
0.2%
0.1%
20.0%

21 -Methyl-hemiacetal des

11/3,17«-dihydroxy-l 6«-methylpregnadiens

Zubereitung

0.25%

Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser gelöst und diese wäßrige Lösung bei erhöhter ίο Temperatur mit der Schmelze emulgiert. Während des Abkühlens der so gewonnenen Emulsion wird eine Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann das Parfüm zugegeben.

Beispiel 3

2,145 g Hydrat des 4⁴-6a,9«-Difluor-16«-methyl-1 \ß,\ 7<x-dihydroxy-3,20,21 -trioxo-pregnens übergießt man mit 100 ml tert.-Amylalkohol und erwärmt das Ganze nach Zugabe von 2,22 g Selendioxyd 24 Stunden unter Rühren auf dem siedenden Wasserbad. Hierauf filtriert man vom festen Selen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch präparative Dünnschichtchromatographie aus Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (95 :5) als Fließmittel gereinigt. Die Eluierung der UV-absorbierenden, die Natriumhydroxyd-Fluoreszenz nicht zeigenden Hauptzone mit Aceton-Methanol (9 :1) und einengen des Eluats, unter schrittweisem Zusatz vcm Wasser, liefert 1,380 g reines

Δ ^U4-6tx,9oL- Difluor-16a-methyl-11 ß, 17a-dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methylhemiacetals vom F. 129 - 135.

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemiacetals in Aceton, Eingießen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillieren des Acetons erhält man das entsprechende 2i -Aldehyd-hydrai.

Beispiel 4

In einem Schüttelgefäß werden 2,51 Nährlösung, enthaltend 2,5 g Hefeextrakt und 2,5 g Pepton, mit 250 ml einer Schüttelkultur aus Corynebacterium simplex beimpft und unter guter Belüftung 16 Stunden bei 28° inkubiert. Dann gibt man eine Lösung von 1.072 g Hydrat des J⁴-6*,9«-Difluor-16*-methyl-1li3.17ix-dihydroxy-3,20.2l-trioxo-pregnens in 100 ml Methanol zu und schüttelt das Ganze bei 28° unter Belüftung während 48 Stunden. Hierauf wird die Fermentatronsbrühe mehrmals mit Essigsäureäthylester-Äther (2 :1) ausgeschüttelt Durch Vereinigen, Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man 0,968 g eines amorphen Rückstandes, welcher das gewünschte Dehydrierungsprodukt enthält. Durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Chloroform-Methanol (95 : 5) als Fließmittel, Eluieren mit Essigsäu-

reäthylester-Methanol (9:1) und Einengen des Eluats im Vakuum unter Zusetzen von Wasser gewinnt man daraus 0.684 g reines J^l4-6a,9«-Difljor '«vx-methyl-11(3,17ai-dihydroxy-3.20.21-trioxo-pregnadien in der Fon.· des 21-Methyl-hemiacetals vom F 129 - 135°.

Durch wiederholtes Auflösen des enaltenen 21-Hemiacetals in Aceton, Eingießen der Lesung in Wasser und vollständiges Abdestillieren des Aartons erhält man das entsprechende 21 - Aldehyd-hydrat.

Beispiel 5

1,065g Hydrat des 4^l4-6a,9(X-Difluor-16*-methyl-110,17oc-dihydroxy-3,20,21 -trioxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer 1%-igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergössen. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV). Die mit Methylenchlorid-Äther (1:1) erhaltenen Eluate werden vereinigt, und im Vakuum konzentriert. Auf vorsichtigen Zusatz von Äther scheidet sich das 4'⁴-67.,9a-Difluor-l6x-methyl-1 1/?,17ϊ-dihydroxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien aus. 0,455 g des erhaltenen zJ^l4-6x,9x-Difluor-16j:-methyl-110,177.-dihydroxy-21.2l-dimcthoxy-3,2O-dioxo-pregnadiens löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml 2,66-molare wäßrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfeuchtung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des i^l4-6a,9x-Difluor-16z-methyl-11/?,17i-dihydroxy-3,20,21 -trioxo-pregnadiens ausfällt.

0,328 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,03 ml Eisessig und ^verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Restvolumen von 12,5 ml eingeengt: Man erhält auf diese Weise das Zl^l4-6x,9x-Difluor-16x-methyl-11^,175:- dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiycetals vom F. 129 - 135°.

Beispiel 6

Zu einer bei -65° vorgelegten, wasserfreien Mischung von 5,0 g Fluorwasserstoffsäure, 8 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Melhylenchlorid gibt man in kleinen Anteilen eine Suspension von 1,030 g Hydrat des 4¹⁴-6Ä-Fluor-16iX-methyl-90,l 10-oxido-17«-hydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens in 12 ml Tetrahydrofuran und 28 ml Methylenchlorid, welche ebenfalls auf -65° abgekühlt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird vorerst 6 Stunden bei -27 bis -30° und anschließend 16 Stunden bei 0-3° gerührt, hierauf langsam unter Rühren in 500 ml 0,6-n. Natriumhydrogencarbonatlösung eingegossen, und die organischen Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Das ausgeschiedene, in der Kälte schließlich vollständig festwerdende Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet Man löst das rohe Fluorhydrin alsdann in Toluol-Aceton (75 :25) und Chromatographien an einer im selben Lösungsmittelgemisch bereiteten Säule von 50 g Kieselgel. Eluierung mit Toluol-Aceton (75:25) und Kristallisation der entsprechenden, dünnschichtchromatographischen einheitlichen Fraktionen durch Aufnehmen in Methanol und Einengen unter vorsichtigem Zusetzen von Wasser gibt reines Δ^λ

miacetals in Aceton, Eingießen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillierens des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.

Beispiel 7

5,52 g /1'·⁴-6Λ,9Λ-ΟίΠυθΓ-21,21^ώΓοηι-16Λ-ΐηεΐ1ψΙ-11/3,17<x-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien und 2,0 g Kaliumacetat werden in 250 ml Aceton unter Stickstoff bei 20 - 25° während 50 Stunden gerührt, wonach im

ίο Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Anschließend wird nach Zusatz von 500 ml Wasser das Aceton im Vakuum weitgehend entfernt. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht den Extrakt nacheinander mit Wasser,

T₅ verdünnter wäßriger Natriumbikarbonatlösung und wieder mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat, filtriert und dampft ihn vollständig ein. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, wonach beim Zusatz von etwas Wasser das /l'⁴-6a,9_Ä-Difluor-16«-methyI-

H^a-dihydroxy^Ul-diacetoxy^O-dioxo-pregnadien auskristallisiert.

2,55 g ^'•'^l-6a,9a-Difluor-16a-methyl-l 10,17a-dihydroxy-21,21 -diacetoxy^O-dioxo-pregnadien löst man m 375 ml Dioxan, versetzt mit 1125 ml 0,133 molarer

Perchlorsäure. Man unterwirft den Ansatz während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter laufendem Ersatz des übergehenden Dioxan-Wasser-Gemisches. Nach Verdünnen mit Wasser wird das Dioxan im Vakuum entfernt. Man extrahiert das ausgefallene

Produkt mit Essigsäureäthylester und wäscht den Extrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat, filtriert und dampft ihn vollständig ein. Der leicht gelbe

Ruckstand wird aus wäßrigem Methanol umkristallisierl und liefert das 4'⁴-6«,9_Ä-Difluor-16_Ä-methyl-ll/3,17_Ä-dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals.

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-He-

miacetals in Aceton, Eingießen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillierens des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat

Beispiel 8

pg

nadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetats vom F. 129 - 135°. Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hey IP.Jadihydroxy-^-dioxo^regnadien löst man bei υ in 475 ml wasserfreiem Aceton, tropft unter Rühren, im Verlaufe einer Stunde, gleichmäßig 25 ml einer 0,5-molaren Suspension von Natriummethylat in Benzol

zu und rührt nach beendeter Zugabe noch 3 Stunden unter Außenkühlung mit Eis. Man gießt das Reaktionsgut hierauf unter Rühren in 500 ml eiskalte 0,02-molare Ammoniumchlorid-Lösung und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Das ausgefallene, rohe Dimethylacetal

nimmt man m Methylenchlorid-Äther (1 :2) auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft em. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch präparative Dünnschichtchromatographie

^ t Sf «^S, Τ⁶¹" ^Verwe"dung von Chloroform-Ace-

ton (95 :5) als Fließmittel, aufgetrennt Durch Eluierer. mit Essigsäureäthyiester-Aceton (9:11 Einengen der veremigten Eluate und Zusetzen von Äther gewinnt man das^«-eoAi-DifluoMea-methyl-160,17«-dihydroxy-2Ul dimethoxy^O-dioxo-pregnadien

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. Verbindungen der Formel

   HO

   (D

   b) in Verbindungen der Formel

   HO