DE1643836A1

DE1643836A1 - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate

Info

Publication number: DE1643836A1
Application number: DE1967C0044043
Authority: DE
Inventors: Ludwig Dr Ehmann; Julius Dr Schmidlin
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1966-12-09
Filing date: 1967-12-02
Publication date: 1971-06-03
Also published as: AT293637B; CH510654A; DK122762B; DE1643835A1; FR7549M; AT287935B; DE1643836B2; FR1577251A; AT292930B; NL160275B; JPS4837030B1; GB1211220A; AT301044B; CH502324A; CH502328A; NL159110B; AT301042B; GB1211219A; CH532029A; CH499506A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 607l/A/E

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel

Unterlagen [«ri. / 2 ' Α.«. 2:11.) ;.wtz i Js.« ÄndorurlllQM» V.4. *. m

10 9 8 2 3/1774

CH,

(D

worin R. und R₂ je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R, zusammen mit Rp eine Oxogruppe bedeuten.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit l-l8 Kohlenstoffatomen, z.B, der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie β-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z.B. Cyc1opropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentylathancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren,

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- "5 ■-

wie Bernsteinsäure, Phthalsäure» Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.

Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Aether, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z.B. von Aethylenglykoi, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel (i) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer-Ratten RS) eine antileukämische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und antileukämische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischen-

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produkte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel CÖ, in welcher R, und R₂ je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder R₁ zusammen mit R₂ eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatomen ableiten, und ins-

1 Ji

besondere das 21-Methyl-hemiacetal des Δ ' -3,20,21-Trioxo-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregnadiens, das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.

Die Verbindungen der obigen Formel (i) können in an sich bekannter Weise gewonnen werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH=R

(II)

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in welcher R einen in die Oxogruppe oder die Gruppe

-OH 'OH

.OH

überführbaren Rest bedeuten, den Rest R in diese

Gruppen überführt, worin R, eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, oder

b) in Verbindungen der Formel

¹OH,

(III)

in der R₁ und R_g die in Formel (i) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in 1,2-Stellung einführt, oder
c) in Verbindungen der Formel

'CH.

(IV)

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in der R, und Rp die für Formel (i) angegebene Bedeutung haben, die 9ß,llß-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff-abgebenden Verbindung aufspaltet, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der Formel (l),

worin \_ eine freie Oxogruppe oder mindestens eine der

^Rl
Gruppen R₁, Rp eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt, oder Verbindungen der Formel (i), in welcher mindestens eine der Gruppen R,, Rp eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.

Bei der Einführung der Gruppierung\_R in Ver-

ⁿl bindungen der Formel (II) durch Umwandlung der Gruppe R gemäss der obigen Methode a) ist letztere vorzugsweise eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, welche in an sich bekannter Weise in die Aldehydgruppe oder deren oben genannten Derivate übergeführt wird. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsweise wird die 21-Hydroxylgruppe in einen Sulfonsäureester, z.B. in den p-Tosylester, übergeführt, letzterer mit einer tertiären aromatischen Base, z.B. mit Pyridin, in das quaternäre Salz übergeführt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialkylanilin, z.B. p-Nitroso-dimethylanilin, in das 21-Nitron übergeführt und.letzteres mit verdünnter wässriger Mineralsäure zum gewünschten 21-Aldehyd hydrolysiert.

Eine andere allgemeine Verfahrensweise stellt die

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direkte Dehydrierung der als Ausgangsstoffe verwendeten 21-Hydroxypregnanverbindungen mit reduzierbaren Metallsalzen in an sich bekannter Weise dar. Man verwendet als Oxydationsmittel z.B. Kupfer-(il)-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Aethanol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure, z.B.' von Essigsäure. Eine spezielle Ausführungsform dieser Dehydrierung besteht darin, dass man die 21-Hydroxypregnanverbindungen in Anwesenheit der oben genannten reduzierbaren Metallsalze, z.B. Kupfer-(II)-acetat, in katalytischen Mengen, mit molekularem Sauerstoff behandelt, Die Dehydrierung der 21-Hydroxygruppe in den genannten Ausgangsstoffen kann auch mit äelendioxyd, zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Eisessig, vollzogen werden. Die Reaktion kann durch Erwärmen beschleunigt oder vervollständigt werden. Schliesslich kann die Dehydrierung auch mit Mangahdioxyd bewerkstelligt werden.

Die aus den genannten Ausgangsstoffen durch Dehydrierung in 21-Stellung mit Hilfe der oben geschilderten Verfahren gewonnenen Endstoffe werden je nach den Isolierungsbedingungen in verschiedener Form erhalten. So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wasserfreien Alkoholen zumeist in Form ihrer Hemiacetale aus. Aus hydroxylfreien Lösungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die den Aldehyden entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen, welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser

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verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehen.

Durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie Carbonsäurehalogeniden oder -anhydrides z.B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder einer organischen SuI-fonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiacetalen und den entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen die 21,21-Diacylester.

Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der Formel (i), Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit Orthoameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.

Falls erwünscht, können die genannten Diacylate und Acetale durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.

21,21-Diacylate und 21,21-Diacetale können auch aus Verbindungen der obigen Formel (i), in welcher R für zwei

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Halogenatome, z.B. zwei Bromatome steht, hergestellt werden. Solche 21,21-Dihalogenverbindungen können z.B. mit Metallacylaten der ersten Gruppe des periodischen Systems, wie z.B. Alkaliacetaten oder Silberacetat, in die entsprechenden 21,21-Diacylate oder mit Alkalialkoholaten, z.B. Natriummethylat, in die 21,21-Diäther übergeführt werden.

Zur Einführung einer Doppelbindung in Verbindungen der Formel (III) gemäss Methode b) bedient man sich bekannter chemischer oder mikrobiologischer Dehydrierungsmethoden. Von den erstgenannten sind z.B. die Dehydrierung mittels Selendioxyd bzw. seleniger Säure, vorzugsweise in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tert.-Butanol oder tert.-Amylalkohol, oder mit 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in siedendem Benzol oder Dioxan zu nennen. Man kann zur Dehydrierung in 1,2-Stellung in bekannter Weise ein Bromatom in 2-Stellung einführen und dieses in Form von Bromwasserstoff abspalten.

Bei der mikrobiologischen Dehydrierung verwendet man z.B. Kulturen von Mikroorganismen der Arten Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici oder daraus isolierte vom Mycel abgetrennte Enzyme»

Nach Methode c) wird die 9ß,llß-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff in an sieh bekannter Weise aufgespalten. Man verwendet wasserfreien Fluorwasserstoff, gegebenenfalls in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetra-

- ίο -

hydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid oder auch wässrige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden, die Fluorwasserstoff abgeben, wie z.B. die Salze dieser Säure mit einer tertiären organischen Base, wie z.B. Pyridin oder Derivate der Fluorwasserstoffsäure. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent Nr. 3.211,758 beschrieben und beansprucht, wonach man die Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit einer Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt.

Die nach den Methoden b) und c) erhaltenen freien 21-Aldehyde oder die daraus durch Hydratisierung gebildeten 21,21-Dihydroxyverbindungen können wie oben unter a) beschrieben in die Hemiacetale, Acetale und Acylate übergeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obigen Formeln (il) bis (IV) sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere kann eine Aldehydgruppe in den Verbindungen der Formeln (Hl) und (IV) nach denselben Methoden, wie oben für die Methode a) beschrieben, gebildet werden, und die Aldehydgruppe, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise in die Acetale, Heßii&eetale oder Ester übergeführt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend-

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- li -

einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind, Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen

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können auch als Ausgangaprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Selsiusgraden angegeben.

109823/177'.

Beispiel 1?

2,05 g Ä^lj^-6a,9a-Difluor-l6a-methyl-llß,17cz,21-trlhydroxy-3,20-dioxo-pregnadieri wird in pulverisierter Form mit 120 ml Methanol übergössen und nachdem die Hauptmenge des Ausgangsmaterials in Lösung gegangen ist, 80 ml einer 0,05-molaren Lösung von Kupfer-(II)-acetat-monohydrat in Methanol zugegeben. Unter schnellem Rühren leitet man nun während 2 Stünden einen lebhaften Sauerstoffstrom durch die Reaktionsmischung, versetzt diese hierauf mit 20 ml einer 0,7-molaren wässrigen Lösung des Dinatriumsalzes der Aethylendiamintetraessigsäure und engt im Vakuum bis auf ein Restvolumen von ca. 20 ml ein. Das zunächst meist in amorpher Form ausfallende Dehydrierungsprodukt lässt sich durch Reiben mit dem Glasstab nach Abkühlen auf 0° leicht in den kristallinen Zustand überführen. Durch Absaugen, Waschen

1 4 und Trocknen über Calciumchlorid erhält man 2,09 g Δ - ( βα,9a-Difluor-l6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-3,20,21-trioxopregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129-135° in praktisch farblosen Körnern.

Beispiel 2;

Pharmazeutisches Präparat in Form einer Salbe für

die lokale Anwendung, enthaltend das 21-Methyl-h©Biiaoetal

¹ h
des Δ^Α' -3,20,21 -Trloxo-βα,,^a-difluor-llß, 17a~dlhydroxy-l6~ methyl-pregnadiens als aktives Prinzip.

- l4 -

Zusammensetzung:

Vaselin 65,0#

Paraffinöl

Höhere Fettalkohole 10,0$

Wachse

Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivate ^

Sorbitan-Fettsäureester

Konservierungsmittel 0,

Parfüm 0,

Wasser 20,

21 -Methyl-hemiacetal des Δ¹' -3,20,21- 0, Trioxo-6a, 9a-dif luoro-llß, 17<x-dihydroxyl6a-methyl-pregnadiens

Zubereitung:

Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser gelöst und diese wässrige Lösung bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze emulgiert, Während des Abkühlens der so gewonnenen Emulsion wird eine Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann das Parfüm zugegeben.

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- IS-Beispiel 3:

2,1^5 g Hydrat des Δ -oa^a-Difluor-löa-methylllß, 17a-dihydroxy-3.,20,21-trioxo-pregnens übergiesst man mit 100 ml tert.-Amylalkohol und erwärmt das Ganze nach Zugabe von 2,22 g Selendioxyd 2^ Stunden unter Rühren auf dom siedenden Wasserbad. Hierauf filtriert man_vom festen Selen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch präparative Dünnschicht-Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (95:5) als Fliessmittel gereinigt. Die Eluierung der UV-absorbierenden, die Natriumhydroxyd-Fluoreszenz nicht zeigenden Hauptzone mit Aceton-Methanol (9:1) und Einengen des Eluats, unter schrittweisem Zusatz von Wasser, liefert 1*380 g reines Δ

3_J20_J21-trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129-135.

Durch viiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in V/asser und vollständiges Abdestillierens des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydraf.

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Beispiol 4:

In einem Schüttelgefass werden 2,5 1 Nährlösung, enthaltend 2,5 g Hefeextrakt und 2,5 g Pepton, mit 250 ml einer Schüttelkultur aus Corynebacterium simplex beimpft und unter guter Belüftung 1β Stunden bei 28 inkubiert. Dann gibt man eine Lösung von 1,072 g Hydrat des Δ -6α., cia-Dif Iuor-l6amethyl-llß,17ci-dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnens in 100 rnl Methanol zu und schüttelt das Ganze bei 28 unter Belüftung während 48 Stunden. Hierauf wird die Permentatronsbrühe mehrmals mit Esslgsäureäthylester-Aether (2:1) ausgeschüttelt. Durch Vereinigen., Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man 0,968 g eines amorphen Rückstandes, welcher das gewünschte Dehydrierungsprodukt enthält. Durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, unter Vervrendung von Chloroform-Methanol (95:5) als Fliessmittel, Eluieren mit Essig-' säureäthyiester-Methanol (9*1) und Einengen des Eluats im Vakuum unter Zusetzen von V/asser gewinnt man daraus 0,684 g reines Δ ' -6a,9a-Dif luor-loa-niethyl-llß^a-dihydroxy^^O in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom

F. 129-135°- · .

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemi acetals in Aceton, Eingiesscn der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestilliorens des Acetons erhält man das entsprechende ²¹-^A

Beispiel 3:

g Hydrat des /~\ ¹^ *-όα, 9a-Difluor-l6arr.ethyl-llß,-17a~dihydroxy-3j 20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer l#-igen Lösung von Chlorv.'asserstoff in Methanol Übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 1β Stunden bei. Raumtemperatur gerührt worden ist., dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und ' filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Äluminiunioxyd ' " (Aktivität IV). Die mit Methylenchlorid-Aether (1:1) erhaltenen Eluate werden vereinigt ν und im Vakuum konzentriert. Auf vor-

1 h

sichtigen Zusatz von Aether scheidet sich das Δ / -6α, ^a-Difluor-l6a-methyl-llß, 17a-dihydroxy-21_J21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien aus_r

0,455 g des erhaltenen ^ ³ -Ga₁ 9a-Difluor-

l6a -ine thyl -llß, 17a-dihydr oxy -21,21 -dime thoxy -3,20 -dioxo pregnadiens löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ,ml ( 2j66-molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird wäh-

rend IO Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem

Druck unterworfen, wobei das abdcstillierende Tetrahydrofuran-• · · · · .

V/asser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser-, engt zur Entfernung der Hauptmenge

dos Tetrahydrofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des

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1b438

^-6α, 9^-Diriuor-

isricxo-pregnadiens ausfällt.

' 0,328 g des erhaltenen Aldehyd-hydraUs v;ircl in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,03

essig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Rostvolumen von 12j5 RiI eingeengt. Man erhält auf diese Weise das

¹'*-6a,9a-Difluor-l6a-inefchyl-llß,17a-dihydroxy-3,20,21

trioxc-pregnadien in der Porin des 21-Methyl-herr.iacetals vom P. 129-135°.

BAD ORIGINAL 109823/177A — -

Beispiel 6:

Zu einer bei -65 vorgelegter., wasserfreien Mischung von 5,0 g Fluorwasserstoffsäure, 8 ;nl Tetrahydrofuran und 2 ml Kethylenchlorid gibt.man in kleinen Anteilen eine Suspension von 1,030 g Hydrat des Δ * -öa-Fluor-löa-methyl-Qß,llß-oxidoi7a-hyärcxy-j>,20,21-tricxo-pregnadiens in 12 ml Tetrahydrofuran und 28 ml "ethyler.chlorid, welche ebenfalls auf -65 abgekühlt v.'orden ist. Das Reakticnsgemisch wird vorerst 6 Stunden bei -27 bis -3O⁰ und anschliessend l6 Stunden bei 0-j$° gerührt, hierauf langsam unter Rühren in 5OO ml 0,6-n. Natriumhydrogencarbonatlösung eingegossen, und die organischen Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Das ausgeschiedene, in der Kälte schliesslich vollständig festwerdende Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Wasser geviaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.

Man löst das rohe Fluorhydrin alsdann in Toluol-Aceton (75^;25) und chrcmatographiert an einer im selben Lösungsmittelgemisch bereiteten Säule von 50 g Kieselgel. Eluierung mit Toluol-Aceton (75:25) und Kristallisation der entsprechenden, dünn-'schichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen durch Aufnehmen in Methanol und Einengen unter vorsichtigem Zusetzen von V/asser gibt ä?s=^=5· reines Δ³'⁺-6a,9d-Difluor-löa-methyl-llß,itain dor Form des 21- '

Γ.;--·ο!ν/]-1ιθΓΓ₁ίΛοο⁽:.α!.Γ. vom P. 129-.V55⁰.

1098 23/1774 ^Ori®Nal

1843836

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 2.1-Hemiacetals in Aceton, Singiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillierens des Acetöns erhält' man das entsprechende 21-Aldehyd-hydra't. ·

109823/1774

BAD ORIGINAL Beispiel 7:

' ' lh

5,52 g Δ ' -6a,9a-Difluor~21,21-dibrorn-l6a-methyX-

llß,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien und 2,0 g Kaliumacetat v;erden in 250 ml Aceton unter Stickstoff bei 20-25 während 50 Stunden gerührt., wonach im' Dünnschichtehromatogramm auf Kieselgel kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Anschliessend wird nach Zusatz von 500 ml Wasser das Aceton im |

• ■ · Vakuum weitgehend entfernt. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht den Extrakt nacheinander mit V/asser, verdünnter wässriger Natriumbikarbonatlösung und wieder mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat, filtriert und dampft ihn vollständig ein. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, wonach beim Zusatz von etwas Wassert Δ ' -6a,9a-Dif luor-loamethyl-llß_/17a-dihydroxy-21_>21-diacetoxy-3_i20-dioxo-pregnadien auskristallisier· t. -. -

2,55 S Δ

.dihydroxy-21,21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien löst man in 375 ml Dioxan, versetzt mit 1125 ml 0,133 molarer Perchlorsäure. Man unterwirft den Ansatz während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter laufendem Ersatz des übergehenden Dioxan-Wasaer-Gemisches. Nach Verdünnerv^iit Wasser wird das Dioxan im Vakuum entfernt. Man extrahiert das ausgefallene. Produkt mit 'iscigsäurcäthylestcr und v/äscht den Extrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, V/af-aor, verdünnter

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wässrige:· 2Jatriurr;bicarbor.atlösung und wieder mit V/asser, trocknet ilm über Natriumsulfat, filtriert und dampft ihn Ycliständig ein. Der leicht gelbe Rückstand wird aus wässrigem

1 4 !•'ethanol urr.kristallisiert und liefert das A~^J -6α,9α-Dif luor-lca-rr.ethyl-llp, 17a-dihydrcxy-3, 20,21-tricxo-pregnadien in der Fcrrr. des 21-Methyl-hemiacetals.

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Heraiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in V/asser und vollständiges Abdestillierens des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.

BADORIQiNAL ' 109823/1774 ? _}

Beispiel 8:

2,760 £ ^- ^lß *-6α, 9a-Difluor-21,21-dibrom-l6a-

• ·

ir.ethyl-llp, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien löst man bei O in ^75 ml wasserfreiem Aceton, tropft unter Rühren,

im Verlaufe einer Stunde, gleichmässig 25 ml einer 0,5-molaren Suspension von Natriumn-ethylat in Benzol zu und rührt nach beendeter Zugabe noch 3 Stunden unter Aussenkühlung mit Eis. Man giesst das Reaktionsgut hierauf unter Rühren in 5OO ml eiskalte 0,02-molare Ammoniumchlorid-Lösung und destilliert das Aceton-im Vakuum ab. Das ausgefallene, rohe Dircethylacetal nimmt man in Methylenchlorid-Aether (1:2) auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Chlorofor m-Aceton (95:5) als Fliess.r mittel, aufgetrennt. Durch Eluieren mit Essigsäureäthylester-Aceton (9:1).» Einengen der vereinigten Eluate und Zusetzen von Aether gewinnt man das /^ ■* -6a, Qa -Difluor-löa-methyl llß, 17a-dihydroxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien/

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Claims

1 b -4 3 8 3

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von 21-Aldehyden der Pregnanreihe und Derivaten derselben der Formel

...OH

(D

worin R₁- und Rg je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten, oder R, zusammen mit R₂ eineOxogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH=R

(II)

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IH

'OH

in welcher R einen in die Oxogruppe oder die Gruppe .0H

überführbaren Rest bedeuten, den Rest R in diese Gruppen

überführt, worin R., eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet,

b) in Verbindungen der Formel

¹CH.

(III)

in der R₁ und R„ die in Form (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in 1,2-Stellung einführt, oder
c) in Verbindungen der Formel

(IV)

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in der R₁ und R₂ die für Formel (i) angegebene Bedeutung haben, die 9ß,llß-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff-abgebenden Verbindung aufspaltet, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der Formel (i),

/R₂
worin ^_n eine freie Oxogruppe oder mindestens eine der

^Kl
Gruppen R,, R₂ eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt, oder Verbindungen der Formel (i), in welcher mindestens eine der Gruppen R,, ^R ₂ eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der angegebenen Formel, in welcher R eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeutet, die 21-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise in die Aldehydgruppe oder deren Hemiacetale überführt.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe in einen Sulfonsäureester überführt, letzteren mit einer tertiären aromatischen Base in das quäternäre Salz und dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialkylanilin in das 21-Nitron überführt und letzteres mit verdünnter wässriger Mineralsäure zum 21-Aldehyd hydrolysiert.

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4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mit reduzierbaren Metallsalzen behandelt. ■ .

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Kupfer-(il)-acetat .als Metallsalz verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mit molekularem Sauerstoff in Gegenwart von reduzierbaren Metallsalzen in katalytischen Mengen zur 21-Aldehydgruppe oxydiert.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mittels .Selendioxyd zur 21-Aldehydgruppe in Methanol oder Eisessig oxydiert.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mittels Mangandioxyd zur 21-Aldehydgruppe oxydiert.

9· Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel (ill) die Doppelbindung in 1,2-Stellwig auf chemischem Wege einführt.

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10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet" net, dass man die Verbindungen der Formel (III) mifefceis .,:■ ^" Selendioxyd oder seleniger Säure in einem tertiären"alipteatischen Alkohol dehydriert. - / '■

11. . Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeich-,?. λ net, dass man Verbindungen der Formel (ill) mit 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in siedendem Benzol oder Dioxan dehydriert*

12. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass.man zur Dehydrierung in 1,2-Stellung die Verbindungen der Formel (ill) in an sich bekannter Weise in 2-Stellung bromiert und in erhaltenen Bromderivaten Bromwasserstoff abspaltet.·

13· Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel (ill) die Doppelbindung in 1,2-Stellung auf mikrobiologischem Wege einführt.

l4. Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, dass man Kulturen der Arten Corynebacterium simplex,
Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici oder die daraus vom Mycel abgetrennten Enzyme verwendet.

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15. Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet, dass man zur Aufspaltung des 9ß,llß-EpQxyds in Verbindungen der Formel (IV) Fluorwasserstoff in einem indifferenten Lösungsmittel verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet, dass man Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.

If* Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet., dass man zur Aufspaltung des 9ß*Hß-Epoxyds in Verbindungen der Formel (IV) ein Addukt von Fluorwasserstoffsäure an Harnstoff verwendet.

l8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als veräthernde Mittel Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken lässt.

19« Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkohole mit 1-8 Kohlenstoffatomen verwendet.

20. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass man niederaliphatische Alkanole verwendet.

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21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylalkohol, Aethylalkohol oder die Propylalkohole verwendet.

22. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass man monocyclisch^ aryl-niederaliphatische Alkohole; verwendete.

23· Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass man mehrwertige Alkohole verwendet.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Aethylenglykol verwendet.

25« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als veresternde Mittel Carbonsäurehalogenide oder -anhydride in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure verwendet.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure
verwendet.

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27. Verfahren nach Anspruch 25* dadurch gekennzeichnet, dass man als veresternde Mittel Carbonsäurehalogenide oder -anhydride in Anwesenheit einer tertiären organischen Base verwendet.

28. Verfahren nach den Ansprüchen 25-27* dadurch gekennzeichnet, dass man Säurederivate von Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen verwendet.

29· Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Derivate von niederaliphatischen Carbonsäuren verwendet.

30. Verfahren nach Anspruch 29* dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäurederivate verwendet.

31· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als veräthernde Mittel Orthoameisensäureester verwendet.

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Verbindungen der Formel

(D

worin R₁ und Rp je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R, zusammen mit R„ eine Oxogruppe bedeuten.

33. Verbindungen der im Anspruch 32 angegebenen Formel, worin die veresterten Hydroxygruppen sich von Carbonsäuren mit l-l8 Kohlenstoffatomen ableiten.

34. Verbindungen der im Anspruch 32 angegebenen Formel, worin die verätherten Hydroxygruppen sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten.

35. Verbindungen der in Anspruch 32 angegebenen Formel, worin die veresterten Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen Carbonsäuren ableiten.

36. Verbindungen der in Anspruch 32 angegebenen Formel, worin die verätherten Hydroxygruppen sich von niederallphatischen Alkanolen ableiten.

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37· Verbindungen der in Anspruch 32 angegebenen Formel, worin die verätherten Hydroxygruppen sich von monocyclischen aryl-niederaliphatischen Alkoholen ableiten.

Die Verbindung'- der Formel

OHO

'CH,

39· Niederaliphatische Hemiacetale der Verbindung des Anspruchs 38.

40. Niederaliphatische Diacetale der Verbindung des Anspruchs 38.

41. Das 21-Methylhemiacetal des Δ ' -öa^ga-Difluorl6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens.

42. Pharmazeutische Präparate _s enthaltend als aktiven Stoff eine der in den Ansprüchen 32-41 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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43· Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 42 zur parenteral en, oralen oder topic alen Anwendung.

44. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 43 in Form von öligen Injektionslösungen in Ampullen.

45. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 43 in Form von Tabletten.

46. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 43 in Form von Salben oder Cremen.

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