DE1643836A1 - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer DerivateInfo
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Description
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 607l/A/E
Deutschland
Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe
und ihrer Derivate der Formel
10 9 8 2 3/1774
CH,
(D
worin R. und R2 je eine freie, veresterte oder verätherte
Hydroxygruppe oder R, zusammen mit Rp eine Oxogruppe bedeuten.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen,
alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit l-l8 Kohlenstoffatomen,
z.B, der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure,
Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie β-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-,
Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure,
der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan-
und -hexancarbonsäure, z.B. Cyc1opropylmethancarbonsäure,
Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentylathancarbonsäure,
Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl-
oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure,
Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren,
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- "5 ■-
wie Bernsteinsäure, Phthalsäure» Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure,
5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure,
der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder
von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen
ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol,
den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen
Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Aether, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z.B. von
Aethylenglykoi, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel (i) besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen
sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte,
zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer-Ratten RS) eine antileukämische
Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und antileukämische Mittel Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischen-
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1bA3836
produkte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere
von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel CÖ, in welcher R, und R2 je eine freie oder verätherte
Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder R1 zusammen mit R2 eine Oxogruppe
bedeuten, wobei sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatomen ableiten, und ins-
1 Ji
besondere das 21-Methyl-hemiacetal des Δ ' -3,20,21-Trioxo-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregnadiens,
das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische
Wirkung aufweist.
Die Verbindungen der obigen Formel (i) können in an sich bekannter Weise gewonnen werden. Insbesondere können
sie dadurch hergestellt werden, dass man a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH=R
(II)
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in welcher R einen in die Oxogruppe oder die Gruppe
-OH 'OH
.OH
überführbaren Rest bedeuten, den Rest R in diese
Gruppen überführt, worin R, eine verätherte Hydroxygruppe
bedeutet, oder
b) in Verbindungen der Formel
1OH,
(III)
in der R1 und Rg die in Formel (i) angegebene Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in 1,2-Stellung
einführt, oder
c) in Verbindungen der Formel
c) in Verbindungen der Formel
'CH.
(IV)
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in der R, und Rp die für Formel (i) angegebene Bedeutung
haben, die 9ß,llß-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff-abgebenden Verbindung aufspaltet, und,
wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der Formel (l),
worin \_ eine freie Oxogruppe oder mindestens eine der
Rl
Gruppen R1, Rp eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt, oder Verbindungen der Formel (i), in welcher mindestens eine der Gruppen R,, Rp eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.
Gruppen R1, Rp eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt, oder Verbindungen der Formel (i), in welcher mindestens eine der Gruppen R,, Rp eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.
Bei der Einführung der Gruppierung\R in Ver-
nl bindungen der Formel (II) durch Umwandlung der Gruppe R gemäss
der obigen Methode a) ist letztere vorzugsweise eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom,
welche in an sich bekannter Weise in die Aldehydgruppe oder deren oben genannten Derivate übergeführt wird. Gemäss einer
bevorzugten Ausführungsweise wird die 21-Hydroxylgruppe in
einen Sulfonsäureester, z.B. in den p-Tosylester, übergeführt, letzterer mit einer tertiären aromatischen Base, z.B.
mit Pyridin, in das quaternäre Salz übergeführt, dieses hierauf
in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialkylanilin,
z.B. p-Nitroso-dimethylanilin, in das 21-Nitron
übergeführt und.letzteres mit verdünnter wässriger Mineralsäure
zum gewünschten 21-Aldehyd hydrolysiert.
Eine andere allgemeine Verfahrensweise stellt die
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direkte Dehydrierung der als Ausgangsstoffe verwendeten 21-Hydroxypregnanverbindungen
mit reduzierbaren Metallsalzen in an sich bekannter Weise dar. Man verwendet als Oxydationsmittel
z.B. Kupfer-(il)-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Aethanol, gegebenenfalls in Anwesenheit
einer Säure, z.B.' von Essigsäure. Eine spezielle Ausführungsform dieser Dehydrierung besteht darin, dass man
die 21-Hydroxypregnanverbindungen in Anwesenheit der oben genannten reduzierbaren Metallsalze, z.B. Kupfer-(II)-acetat,
in katalytischen Mengen, mit molekularem Sauerstoff behandelt, Die Dehydrierung der 21-Hydroxygruppe in den genannten Ausgangsstoffen
kann auch mit äelendioxyd, zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Eisessig, vollzogen
werden. Die Reaktion kann durch Erwärmen beschleunigt oder vervollständigt werden. Schliesslich kann die Dehydrierung
auch mit Mangahdioxyd bewerkstelligt werden.
Die aus den genannten Ausgangsstoffen durch Dehydrierung in 21-Stellung mit Hilfe der oben geschilderten
Verfahren gewonnenen Endstoffe werden je nach den Isolierungsbedingungen
in verschiedener Form erhalten. So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wasserfreien Alkoholen zumeist
in Form ihrer Hemiacetale aus. Aus hydroxylfreien Lösungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die
den Aldehyden entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen,
welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser
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verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehen.
Durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie Carbonsäurehalogeniden oder -anhydrides z.B. Essigsäureanhydrid,
vorzugsweise in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder einer organischen SuI-fonsäure,
wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären
Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiacetalen und den entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen
die 21,21-Diacylester.
Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale
oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen
der Formel (i), Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators
einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt
zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder
die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit
Orthoameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.
Falls erwünscht, können die genannten Diacylate und Acetale durch saure oder alkalische Verseifung in die
freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen
übergeführt werden.
21,21-Diacylate und 21,21-Diacetale können auch aus
Verbindungen der obigen Formel (i), in welcher R für zwei
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Halogenatome, z.B. zwei Bromatome steht, hergestellt werden.
Solche 21,21-Dihalogenverbindungen können z.B. mit Metallacylaten
der ersten Gruppe des periodischen Systems, wie z.B. Alkaliacetaten oder Silberacetat, in die entsprechenden 21,21-Diacylate
oder mit Alkalialkoholaten, z.B. Natriummethylat, in die 21,21-Diäther übergeführt werden.
Zur Einführung einer Doppelbindung in Verbindungen der Formel (III) gemäss Methode b) bedient man sich bekannter
chemischer oder mikrobiologischer Dehydrierungsmethoden. Von den erstgenannten sind z.B. die Dehydrierung mittels
Selendioxyd bzw. seleniger Säure, vorzugsweise in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tert.-Butanol oder
tert.-Amylalkohol, oder mit 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzochinon
in siedendem Benzol oder Dioxan zu nennen. Man kann zur Dehydrierung in 1,2-Stellung in bekannter Weise ein
Bromatom in 2-Stellung einführen und dieses in Form von Bromwasserstoff
abspalten.
Bei der mikrobiologischen Dehydrierung verwendet man z.B. Kulturen von Mikroorganismen der Arten Corynebacterium
simplex, Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici oder daraus isolierte vom Mycel abgetrennte Enzyme»
Nach Methode c) wird die 9ß,llß-Epoxygruppe mit
Fluorwasserstoff in an sieh bekannter Weise aufgespalten. Man verwendet wasserfreien Fluorwasserstoff, gegebenenfalls in
einem indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetra-
- ίο -
hydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid oder auch wässrige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden,
die Fluorwasserstoff abgeben, wie z.B. die Salze dieser Säure mit einer tertiären organischen Base, wie z.B.
Pyridin oder Derivate der Fluorwasserstoffsäure. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent Nr. 3.211,758
beschrieben und beansprucht, wonach man die Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit einer Carbaminsäure oder
Thiocarbaminsäure, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt.
Die nach den Methoden b) und c) erhaltenen freien 21-Aldehyde oder die daraus durch Hydratisierung gebildeten
21,21-Dihydroxyverbindungen können wie oben unter a) beschrieben
in die Hemiacetale, Acetale und Acylate übergeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obigen Formeln (il) bis (IV) sind bekannt oder können
in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere kann eine Aldehydgruppe in den Verbindungen der Formeln
(Hl) und (IV) nach denselben Methoden, wie oben für die Methode a) beschrieben, gebildet werden, und die Aldehydgruppe,
wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise in die Acetale, Heßii&eetale oder Ester übergeführt werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend-
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- li -
einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen
ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in
der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden
Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man
organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind,
Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole,
Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.
als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen,
Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten
Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch
wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen
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können auch als Ausgangaprodukte für die Herstellung anderer
wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Selsiusgraden
angegeben.
109823/177'.
2,05 g Älj^-6a,9a-Difluor-l6a-methyl-llß,17cz,21-trlhydroxy-3,20-dioxo-pregnadieri
wird in pulverisierter Form mit 120 ml Methanol übergössen und nachdem die Hauptmenge
des Ausgangsmaterials in Lösung gegangen ist, 80 ml einer 0,05-molaren Lösung von Kupfer-(II)-acetat-monohydrat in
Methanol zugegeben. Unter schnellem Rühren leitet man nun während 2 Stünden einen lebhaften Sauerstoffstrom durch
die Reaktionsmischung, versetzt diese hierauf mit 20 ml einer
0,7-molaren wässrigen Lösung des Dinatriumsalzes der Aethylendiamintetraessigsäure
und engt im Vakuum bis auf ein Restvolumen von ca. 20 ml ein. Das zunächst meist in amorpher
Form ausfallende Dehydrierungsprodukt lässt sich durch Reiben mit dem Glasstab nach Abkühlen auf 0° leicht in den
kristallinen Zustand überführen. Durch Absaugen, Waschen
1 4 und Trocknen über Calciumchlorid erhält man 2,09 g Δ - ( βα,9a-Difluor-l6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-3,20,21-trioxopregnadien
in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129-135°
in praktisch farblosen Körnern.
Pharmazeutisches Präparat in Form einer Salbe für
die lokale Anwendung, enthaltend das 21-Methyl-h©Biiaoetal
1 h
des ΔΑ' -3,20,21 -Trloxo-βα,,^a-difluor-llß, 17a~dlhydroxy-l6~ methyl-pregnadiens als aktives Prinzip.
des ΔΑ' -3,20,21 -Trloxo-βα,,^a-difluor-llß, 17a~dlhydroxy-l6~ methyl-pregnadiens als aktives Prinzip.
- l4 -
Vaselin 65,0#
Paraffinöl
Höhere Fettalkohole 10,0$
Wachse
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivate ^
Sorbitan-Fettsäureester
Konservierungsmittel 0,
Parfüm 0,
Wasser 20,
21 -Methyl-hemiacetal des Δ1' -3,20,21- 0,
Trioxo-6a, 9a-dif luoro-llß, 17<x-dihydroxyl6a-methyl-pregnadiens
Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser gelöst und diese wässrige
Lösung bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze emulgiert, Während des Abkühlens der so gewonnenen Emulsion wird eine
Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann das Parfüm zugegeben.
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- IS-Beispiel 3:
2,1^5 g Hydrat des Δ -oa^a-Difluor-löa-methylllß,
17a-dihydroxy-3.,20,21-trioxo-pregnens übergiesst man
mit 100 ml tert.-Amylalkohol und erwärmt das Ganze nach
Zugabe von 2,22 g Selendioxyd 2^ Stunden unter Rühren auf
dom siedenden Wasserbad. Hierauf filtriert man_vom festen Selen
ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch präparative Dünnschicht-Chromatographie
auf Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (95:5) als Fliessmittel gereinigt. Die Eluierung
der UV-absorbierenden, die Natriumhydroxyd-Fluoreszenz nicht
zeigenden Hauptzone mit Aceton-Methanol (9:1) und Einengen
des Eluats, unter schrittweisem Zusatz von Wasser, liefert
1*380 g reines Δ
3J20J21-trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals
vom F. 129-135.
Durch viiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemiacetals
in Aceton, Eingiessen der Lösung in V/asser und vollständiges
Abdestillierens des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydraf.
109823Π774
Beispiol 4:
In einem Schüttelgefass werden 2,5 1 Nährlösung,
enthaltend 2,5 g Hefeextrakt und 2,5 g Pepton, mit 250 ml
einer Schüttelkultur aus Corynebacterium simplex beimpft und unter guter Belüftung 1β Stunden bei 28 inkubiert. Dann gibt
man eine Lösung von 1,072 g Hydrat des Δ -6α., cia-Dif Iuor-l6amethyl-llß,17ci-dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnens
in 100 rnl Methanol zu und schüttelt das Ganze bei 28 unter Belüftung
während 48 Stunden. Hierauf wird die Permentatronsbrühe mehrmals
mit Esslgsäureäthylester-Aether (2:1) ausgeschüttelt. Durch Vereinigen., Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen
im Vakuum erhält man 0,968 g eines amorphen Rückstandes, welcher
das gewünschte Dehydrierungsprodukt enthält. Durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, unter Vervrendung von
Chloroform-Methanol (95:5) als Fliessmittel, Eluieren mit Essig-' säureäthyiester-Methanol (9*1) und Einengen des Eluats im
Vakuum unter Zusetzen von V/asser gewinnt man daraus 0,684 g reines Δ ' -6a,9a-Dif luor-loa-niethyl-llß^a-dihydroxy^^O
in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom
F. 129-135°- · .
Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemi
acetals in Aceton, Eingiesscn der Lösung in Wasser und vollständiges
Abdestilliorens des Acetons erhält man das entsprechende
21-A
g Hydrat des /~\ 1^ *-όα, 9a-Difluor-l6arr.ethyl-llß,-17a~dihydroxy-3j
20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer l#-igen Lösung von Chlorv.'asserstoff in
Methanol Übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 1β Stunden
bei. Raumtemperatur gerührt worden ist., dampft man es im Vakuum
ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und '
filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Äluminiunioxyd ' "
(Aktivität IV). Die mit Methylenchlorid-Aether (1:1) erhaltenen
Eluate werden vereinigt ν und im Vakuum konzentriert. Auf vor-
1 h
sichtigen Zusatz von Aether scheidet sich das Δ / -6α, ^a-Difluor-l6a-methyl-llß,
17a-dihydroxy-21J21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien
ausr
0,455 g des erhaltenen ^ 3 -Ga1 9a-Difluor-
l6a -ine thyl -llß, 17a-dihydr oxy -21,21 -dime thoxy -3,20 -dioxo pregnadiens
löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ,ml (
2j66-molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird wäh-
rend IO Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem
Druck unterworfen, wobei das abdcstillierende Tetrahydrofuran-•
· · · · .
V/asser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser-, engt zur Entfernung der Hauptmenge
dos Tetrahydrofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des
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1b438
^-6α, 9^-Diriuor-
isricxo-pregnadiens ausfällt.
' 0,328 g des erhaltenen Aldehyd-hydraUs v;ircl in
30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,03
essig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Rostvolumen
von 12j5 RiI eingeengt. Man erhält auf diese Weise das
1'*-6a,9a-Difluor-l6a-inefchyl-llß,17a-dihydroxy-3,20,21
trioxc-pregnadien in der Porin des 21-Methyl-herr.iacetals
vom P. 129-135°.
BAD ORIGINAL 109823/177A — -
Zu einer bei -65 vorgelegter., wasserfreien Mischung
von 5,0 g Fluorwasserstoffsäure, 8 ;nl Tetrahydrofuran und 2 ml Kethylenchlorid gibt.man in kleinen Anteilen eine Suspension
von 1,030 g Hydrat des Δ * -öa-Fluor-löa-methyl-Qß,llß-oxidoi7a-hyärcxy-j>,20,21-tricxo-pregnadiens
in 12 ml Tetrahydrofuran und 28 ml "ethyler.chlorid, welche ebenfalls auf -65 abgekühlt
v.'orden ist. Das Reakticnsgemisch wird vorerst 6 Stunden bei
-27 bis -3O0 und anschliessend l6 Stunden bei 0-j$° gerührt,
hierauf langsam unter Rühren in 5OO ml 0,6-n. Natriumhydrogencarbonatlösung
eingegossen, und die organischen Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Das ausgeschiedene,
in der Kälte schliesslich vollständig festwerdende Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Wasser geviaschen
und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Man löst das rohe Fluorhydrin alsdann in Toluol-Aceton (75;25)
und chrcmatographiert an einer im selben Lösungsmittelgemisch bereiteten Säule von 50 g Kieselgel. Eluierung mit Toluol-Aceton
(75:25) und Kristallisation der entsprechenden, dünn-'schichtchromatographisch
einheitlichen Fraktionen durch Aufnehmen in Methanol und Einengen unter vorsichtigem Zusetzen von V/asser
gibt ä?s=^=5· reines Δ3'+-6a,9d-Difluor-löa-methyl-llß,itain
dor Form des 21- '
Γ.;--·ο!ν/]-1ιθΓΓ1ίΛοο(:.α!.Γ. vom P. 129-.V550.
1098 23/1774 Ori®Nal
1843836
Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 2.1-Hemiacetals in Aceton, Singiessen der Lösung in Wasser
und vollständiges Abdestillierens des Acetöns erhält' man
das entsprechende 21-Aldehyd-hydra't. ·
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' ' lh
5,52 g Δ ' -6a,9a-Difluor~21,21-dibrorn-l6a-methyX-
llß,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien und 2,0 g Kaliumacetat
v;erden in 250 ml Aceton unter Stickstoff bei 20-25 während
50 Stunden gerührt., wonach im' Dünnschichtehromatogramm auf
Kieselgel kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Anschliessend wird nach Zusatz von 500 ml Wasser das Aceton im |
• ■ · Vakuum weitgehend entfernt. Man extrahiert mit Methylenchlorid
und wäscht den Extrakt nacheinander mit V/asser, verdünnter wässriger Natriumbikarbonatlösung und wieder mit Wasser,
trocknet ihn über Natriumsulfat, filtriert und dampft ihn vollständig ein. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen,
wonach beim Zusatz von etwas Wassert Δ ' -6a,9a-Dif luor-loamethyl-llß/17a-dihydroxy-21>21-diacetoxy-3i20-dioxo-pregnadien
auskristallisier· t. -. -
2,55 S Δ
.dihydroxy-21,21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien löst man in
375 ml Dioxan, versetzt mit 1125 ml 0,133 molarer Perchlorsäure. Man unterwirft den Ansatz während 10 Stunden einer
langsamen Destillation unter laufendem Ersatz des übergehenden
Dioxan-Wasaer-Gemisches. Nach Verdünnerv^iit Wasser wird das
Dioxan im Vakuum entfernt. Man extrahiert das ausgefallene.
Produkt mit 'iscigsäurcäthylestcr und v/äscht den Extrakt nacheinander
mit verdünnter Salzsäure, V/af-aor, verdünnter
109823/1774
wässrige:· 2Jatriurr;bicarbor.atlösung und wieder mit V/asser,
trocknet ilm über Natriumsulfat, filtriert und dampft ihn
Ycliständig ein. Der leicht gelbe Rückstand wird aus wässrigem
1 4 !•'ethanol urr.kristallisiert und liefert das A~J -6α,9α-Dif
luor-lca-rr.ethyl-llp, 17a-dihydrcxy-3, 20,21-tricxo-pregnadien
in der Fcrrr. des 21-Methyl-hemiacetals.
Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Heraiacetals
in Aceton, Eingiessen der Lösung in V/asser und vollständiges
Abdestillierens des Acetons erhält man das entsprechende
21-Aldehyd-hydrat.
BADORIQiNAL '
109823/1774 ? }
Beispiel 8:
2,760 £ ^- lß *-6α, 9a-Difluor-21,21-dibrom-l6a-
• ·
ir.ethyl-llp, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien löst man
bei O in ^75 ml wasserfreiem Aceton, tropft unter Rühren,
im Verlaufe einer Stunde, gleichmässig 25 ml einer 0,5-molaren
Suspension von Natriumn-ethylat in Benzol zu und rührt
nach beendeter Zugabe noch 3 Stunden unter Aussenkühlung mit Eis. Man giesst das Reaktionsgut hierauf unter Rühren
in 5OO ml eiskalte 0,02-molare Ammoniumchlorid-Lösung und
destilliert das Aceton-im Vakuum ab. Das ausgefallene, rohe
Dircethylacetal nimmt man in Methylenchlorid-Aether (1:2) auf,
wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat
und dampft ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel
unter Verwendung von Chlorofor m-Aceton (95:5) als Fliess.r
mittel, aufgetrennt. Durch Eluieren mit Essigsäureäthylester-Aceton (9:1).» Einengen der vereinigten Eluate und Zusetzen
von Aether gewinnt man das /^ ■* -6a, Qa -Difluor-löa-methyl
llß, 17a-dihydroxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien/
109823/177A
Claims (1)
1 b -4 3 8 3
Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von 21-Aldehyden der
Pregnanreihe und Derivaten derselben der Formel
...OH
(D
worin R1- und Rg je eine freie, veresterte oder verätherte
Hydroxygruppe bedeuten, oder R, zusammen mit R2 eineOxogruppe
darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH=R
(II)
109823/1774
IH
'OH
in welcher R einen in die Oxogruppe oder die Gruppe .0H
überführbaren Rest bedeuten, den Rest R in diese Gruppen
überführt, worin R., eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet,
b) in Verbindungen der Formel
1CH.
(III)
in der R1 und R„ die in Form (I) angegebene Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in 1,2-Stellung
einführt, oder
c) in Verbindungen der Formel
c) in Verbindungen der Formel
(IV)
109823/1774
in der R1 und R2 die für Formel (i) angegebene Bedeutung
haben, die 9ß,llß-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff-abgebenden Verbindung aufspaltet, und,
wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der Formel (i),
/R2
worin ^n eine freie Oxogruppe oder mindestens eine der
worin ^n eine freie Oxogruppe oder mindestens eine der
Kl
Gruppen R,, R2 eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt, oder Verbindungen der Formel (i), in welcher mindestens eine der Gruppen R,, R 2 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.
Gruppen R,, R2 eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt, oder Verbindungen der Formel (i), in welcher mindestens eine der Gruppen R,, R 2 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet,
dass man in Verbindungen der angegebenen Formel, in welcher R eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom
bedeutet, die 21-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise in die Aldehydgruppe oder deren Hemiacetale überführt.
3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe in einen Sulfonsäureester
überführt, letzteren mit einer tertiären aromatischen Base in das quäternäre Salz und dieses hierauf in schwach
alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialkylanilin in das 21-Nitron
überführt und letzteres mit verdünnter wässriger Mineralsäure zum 21-Aldehyd hydrolysiert.
109823/1774
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mit reduzierbaren Metallsalzen
behandelt. ■ .
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man Kupfer-(il)-acetat .als Metallsalz verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man die 21-Hydroxygruppe mit molekularem Sauerstoff in Gegenwart von reduzierbaren Metallsalzen in katalytischen
Mengen zur 21-Aldehydgruppe oxydiert.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man die 21-Hydroxygruppe mittels .Selendioxyd zur 21-Aldehydgruppe in Methanol oder Eisessig oxydiert.
8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mittels Mangandioxyd zur
21-Aldehydgruppe oxydiert.
9· Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet,
dass man in Verbindungen der Formel (ill) die Doppelbindung
in 1,2-Stellwig auf chemischem Wege einführt.
109823/1774
10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet"
net, dass man die Verbindungen der Formel (III) mifefceis .,:■ ^"
Selendioxyd oder seleniger Säure in einem tertiären"alipteatischen
Alkohol dehydriert. - / '■
11. . Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeich-,?. λ
net, dass man Verbindungen der Formel (ill) mit 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzochinon
in siedendem Benzol oder Dioxan dehydriert*
12. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass.man zur Dehydrierung in 1,2-Stellung die Verbindungen
der Formel (ill) in an sich bekannter Weise in 2-Stellung bromiert und in erhaltenen Bromderivaten Bromwasserstoff
abspaltet.·
13· Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet,
dass man in Verbindungen der Formel (ill) die Doppelbindung in 1,2-Stellung auf mikrobiologischem Wege einführt.
l4. Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet,
dass man Kulturen der Arten Corynebacterium simplex,
Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici oder die daraus vom Mycel abgetrennten Enzyme verwendet.
Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici oder die daraus vom Mycel abgetrennten Enzyme verwendet.
109823/1774
15. Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet, dass man zur Aufspaltung des 9ß,llß-EpQxyds in Verbindungen
der Formel (IV) Fluorwasserstoff in einem indifferenten Lösungsmittel verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet,
dass man Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid
als Lösungsmittel verwendet.
If* Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet.,
dass man zur Aufspaltung des 9ß*Hß-Epoxyds in Verbindungen
der Formel (IV) ein Addukt von Fluorwasserstoffsäure
an Harnstoff verwendet.
l8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als veräthernde Mittel Alkohole in Gegenwart
eines sauren Katalysators einwirken lässt.
19« Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,
dass man Alkohole mit 1-8 Kohlenstoffatomen verwendet.
20. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet,
dass man niederaliphatische Alkanole verwendet.
10 98 23/1774
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylalkohol, Aethylalkohol oder die Propylalkohole
verwendet.
22. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet,
dass man monocyclisch^ aryl-niederaliphatische Alkohole;
verwendete.
23· Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet,
dass man mehrwertige Alkohole verwendet.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
dass man Aethylenglykol verwendet.
25« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als veresternde Mittel Carbonsäurehalogenide
oder -anhydride in Anwesenheit einer starken anorganischen
Säure oder einer organischen Sulfonsäure verwendet.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,
dass man Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure
verwendet.
verwendet.
109823/177
27. Verfahren nach Anspruch 25* dadurch gekennzeichnet,
dass man als veresternde Mittel Carbonsäurehalogenide oder -anhydride in Anwesenheit einer tertiären organischen
Base verwendet.
28. Verfahren nach den Ansprüchen 25-27* dadurch gekennzeichnet,
dass man Säurederivate von Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen verwendet.
29· Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Derivate von niederaliphatischen Carbonsäuren
verwendet.
30. Verfahren nach Anspruch 29* dadurch gekennzeichnet,
dass man Essigsäurederivate verwendet.
31· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als veräthernde Mittel Orthoameisensäureester verwendet.
109823/1774
Verbindungen der Formel
(D
worin R1 und Rp je eine freie, veresterte oder verätherte
Hydroxygruppe und R, zusammen mit R„ eine Oxogruppe bedeuten.
33. Verbindungen der im Anspruch 32 angegebenen Formel,
worin die veresterten Hydroxygruppen sich von Carbonsäuren mit l-l8 Kohlenstoffatomen ableiten.
34. Verbindungen der im Anspruch 32 angegebenen Formel,
worin die verätherten Hydroxygruppen sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten.
35. Verbindungen der in Anspruch 32 angegebenen Formel, worin die veresterten Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen
Carbonsäuren ableiten.
36. Verbindungen der in Anspruch 32 angegebenen Formel,
worin die verätherten Hydroxygruppen sich von niederallphatischen Alkanolen ableiten.
109823/177A
37· Verbindungen der in Anspruch 32 angegebenen Formel,
worin die verätherten Hydroxygruppen sich von monocyclischen aryl-niederaliphatischen Alkoholen ableiten.
Die Verbindung'- der Formel
OHO
'CH,
39· Niederaliphatische Hemiacetale der Verbindung des
Anspruchs 38.
40. Niederaliphatische Diacetale der Verbindung des Anspruchs 38.
41. Das 21-Methylhemiacetal des Δ ' -öa^ga-Difluorl6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens.
42. Pharmazeutische Präparate s enthaltend als aktiven
Stoff eine der in den Ansprüchen 32-41 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
109873/177
43· Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 42 zur
parenteral en, oralen oder topic alen Anwendung.
44. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 43 in
Form von öligen Injektionslösungen in Ampullen.
45. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 43 in
Form von Tabletten.
46. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 43 in
Form von Salben oder Cremen.
«
TQ9823M774
TQ9823M774
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CH531496A (de) | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
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Date | Code | Title | Description |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |