Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur verstellung neuer 3'5-7Methyl-östradiene der Formel
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worin R1 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder ha iogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder R1 und Ro zusammen eine gegebenenfalls geschützte Oxogruppe darstellen.
Die genannte veresterte Hydroxygruppe ist vor allem ine solche, die sich von organischen Carbonsäuren der iliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder hetero qyclischen Reihe ableitet, insbesondere von solchen mit 1-15 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäure, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ,13-Trimethyl-propionsäure oder Diäthyl ssigsäure, der Oenanth-, Capryl-, 'Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylsäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.
der Ölsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbensäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyl Åathancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cydohexyl oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p -Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxyessigsäu- re, 4-tert.Butylphenoxyessigsäure, 3JPhenoxy-propion- säure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure.
Ferner kommt auch eine niederaliphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäure in Betracht, wie Methan, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure und auch eine anorganische Säure, wie Schwefelsäure und insbesondere auch Phosphorsäure, z.B. Ortho- oder Metaphosphorsäure.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, die sich von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen, von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen niederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere vom Tetrahydropyranol, ableitet. Es kommen aber auch Enol äthergruppen in Betracht.
Der erwähnte gesättigte oder ungesättigte, unsubstituierte oder halogenierte niederaliphatische Kohlenwasserstoffrest besitzt vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und ist z.B. eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe.
z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Vinyl-. Allyl-, Methallyl-. Äthinyl-, Propinyl- Chlorpropinyl-. Chloräthinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinylgruppe.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So weisen sie neben einer östrogenen und antigonadotropen Wirkung insbesondere eine starke antiovulatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an Ratten zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Präparate zur Steuerung der Fertilität Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben ist das A3 5-7ss-Methyl-17iB- -acetoxy- 1 7a-äthinyl-östradien, das beispielsweise an normalen Ratten bei oraler Gabe in Dosen von 0,1-0,3 mg/ kg eine ausgesprochene antiovulatorische Wirkung aufweist.
Die neuen Verfahrensprodukte können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man erfindungsgemäss aus einem 4-, 05- bzw.
h5'10'-erivat einer Verbindung der Formel
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in welcher R1 und R3 die oben für Formel I gegebene Bedeutung besitzen, und Rs eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, Wasser bzw. eine Säure der Formel R3H abspaltet. Wenn erwünscht, kann aus den erhaltenen Verbindungen mit einer 1 7-Hydroxygruppe diese Hydroxygruppe verestert werden. Im Falle von R3 = OH, stellt die erfindungsgemässe Reaktion eine Dehydratisierung dar und sie wird zweckmässig durch Behandlung mit einem sauren oder alkalischen Medium erzielt.
Als saure Reagentien kommen insbesondere niederaliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, oder Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Acetanhydrid, Propionsäurehydrid, die Halogenide von anorganischen Säuren, wie des Schwefels oder des Phosphors, z.B. Phosphoroxychlorid, wenn erwünscht, in Gegenwart von tertiären Basen, wie Pyridin oder Collidin, oder Sulfonsäuren, wie p-Toluol- oder Methansulfonsäure in Betracht. Es können auch Lewis Säuren, wie Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid und schwache anorganische Säuren, wie Kieselsäure, z.B. in Form von Kieselgel verwendet werden. Die Dehydratisierung kann in Abwesenheit oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln ausgeführt werden. Als solche kommen z.B.
Alkohole, wie Methyloder Äthylalkohol oder Ketone, wie Aceton oder Methyl äthylketon, oder Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran in Betracht.
Die Dehydratisierung kann auch mit alkalischen Agenzien, z.B. mit Alkalimetalihydroxyden, z.B. Äthyloder äthylalkoholisches Kaliumhydroxyd, Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholaten oder Aluminiumoxyd vorgenommen werden. Im Falle, dass Ra eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt, besteht die verfahrensgemässe Reaktion in einer Abspaltung von Säure. Als Ester wer den insbesondere niederaliphatische Carbonsäureester wie Acetate oder Propionate oder Sulfonsäureester, wie p-Toluolsul'fonate oder Mesylate verwendet. Die Abspaltung der Säure findet zweckmässig durch Behandlung mit sauren oder alkalischen Mitteln statt oder aber pyrolytisch, vorzugsweise in einem geeigneten neutralen Lösungsmittel.
So kann man z.B. ein der Formel ir entsprechendes 3-Tosylat durch Erwärmen in Dimethylsulfoxyd auf erhöhte Temperaturen in eine entsprechende Verbindung der Formel I umwandeln. Ein 3-Acetat lässt sich z.B. durch Erhitzen mit p-Toluolsulfonsäure oder mit einem Lithiumhalogenid in Gegenwart von Lithiumcarbonat z.B. in Dimethylformamid in das 3t5' Dien umwandeln. Als alkalische Mittel können z.B. Salze von schwachen organischen'Säuren verwendet werden, z.B. Natriumacetat in Aceton oder Dimethylform- amid.
Die Abspaltung eines Esterrestes gelingt auch gut im Falle der 3-Carbonate und Thiocarbonate, insbesondere der Xanthate. So lassen sich carbalkoxylierte 3-Hydroxyverbindungen der Formel
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und Xanthate der Formel
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worin Alk eine Alkylgruppe darstellt, durch Erhitzen im Vakuum, in die gewünschten A3,6-Steroiddiene überführen.
Die Veresterung einer 17p-Hydroxygruppe geschieht in an sich bekannter Weise, indem man die zu veresternden Verbindungen mit reaktionsfähigen Derivaten von Säuren, wie den Halogeniden oder Anhydriden, insbesondere jenen der oben genannten Säuren, vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Basen, wie Pyridin oder Chinolin, umsetzt.
Die oben angeführten Ausgangssteroide der Formel 11 sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Von den Verfahrensprodukten sind besonders her vorzugeben das #3,5-7α-Methyl-17ss-hydroxy-östradien und seine Ester, insbesondere seine niederaliphatischen Carbonsäureester z.B. das 17-Acetat, und seine Äther, insbesondere die oben genannten, z.B. der Tetrahydropyranyl-Äther, das #3,5-7α-Methyl-17-oxo-östradien, das A55 - 7a,l7 imethyl-17q-hydroxy-östradien und das A3,5 - 7α - methyl-17-äthinyl-17fi-hydroxy - östradien und ihre Ester und Äther, z.B. die oben genannten.
Die Verfahrensprodukte können als Komponenten in pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin gelangen. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren.
Die pharmazeutischen Präparate können in flüssiger oder halbflüsgiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutischen Präparate Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere the rapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die erfindungs- gemäss erhältlichen neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Mischung von 9,65 g A4-3-Hydroxy-7,a-methyl- -17α-äthinyl-17ss-acetoxy-östren, 193 ml Eisessig und 193 ml Wasser wird während 30 Minuten unter Rühren im Stickstoffstrom bei einer Aussentemperatur von 1000 gerührt. Dann engt man im Vakuum ein und verdünnt mit Wasser. Nach Ausschütteln mit Methylenchlorid wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung u. Wasser gewaschen, getrol;net und im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand filtriert man in Toluollösung durch 300 g Aluminiumoxyd (Aktivität II > unter Nachwaschen mit 1,2 Liter Toluol. Durch Kristallisation des Rückstandes des im Vakuum eingedampften Filtrates aus Methanol werden 4,63-#3,5-7α-Methyl-17α-äthinyl-17ss- -acetoxy-östradien erhalten. Es schmilzt nach erneutem Umlösen aus Methanol bei 131,5 - 133,50. Uv-Spektrum in Feinspritlösung: 2 = 20000; s -
229 mll 237 m 21 400; 2 = 13 500.
244 mm
Beispiel 2
Zu einer auf 1000 erwärmten Mischung von 200 mol Eisessig und 200ml Wasser gibt man 10g A4-3|,170- -Diacetoxy-7α-methyl-17α-äthinyl-östren und lässt während 15 Minuten bei 1000 im Stickstoffstrom rühren.
Nach Abkühlen mit einer Eis-Methanol-Mischung wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Der Nutschenrückstand wird in Methylenchlorid gelöst, worauf man mit Natrium'hydrogencarbonatlösung und Wasser wäscht, trocknet und im Vakuum eindampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol werden 6,53 g des in Beispiel 1 beschriebenen ,N3t-7cc-Methyl-17ss-äthi- nyl- l7-acetoxy-östradien erhalten.
Beispiel 3
10 g rohes #4-3,17 ss-Dihydroxy-7-methyl-7α-äthi- nyl-östren werden mit 200 ml Eisessig und 200 ml Wasser versetzt, worauf während 30 Minuten bei einer Badtemperatur von 1000 im Stickstoffstrom gerührt wird.
Nach Eindampfen im Vakuum und Lösen des Rückstandes in Methylenchlorid wird mit gesättigter Natrium hydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 300g Aluminiumoxyd (Aktivität II). In den mit 4 Liter Toluol eluierten Fraktionen befindet sich das A35-7x-Methyl-17,x-äthinyl-17p- -hydroxy-östradien. Zur Kristallisation wird in Pentan gelöst, mit 1 ml Wasser versetzt und unter Kühlung gerührt. Man erhält so 6,49 g farbloser Kristalle vom F.
57- 680.
Beispiel 4
Eine Mischung von 6,9 g rohem A4-3,17p-Dihydroxy- -7x,17sc-dimethyl-östren, 140 ml Eisessig und 140 ml Wasser wird während 30 Minuten bei einer Aussentemperatur von 1000 gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum und Lösen des Rückstandes in Methylenchlorid wird die organische Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt reinigt man durch Chromatographie an 180g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Aus den mit Toluol eluierten kristallinen Fraktionen werden durch Umlösen aus Pentan 4,43 g A3,5- -7α,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-östradien vom F. 102,5 bis 1040.
Beispiel 5
3,4 g des im Beispiel 4 erhaltenen A3'5-7,17a-Dime- thyl-17u3-hydroxy-östradien werden mit einer Mischung von 50ml Pyridin und 50ml Acetanhydrid während 4 Stunden im Stickstoffstrom unter Rückfluss gekocht.
Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Xylol und dampft erneut im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 110 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Die mit Petroläther und Petroläther Toluol-(4: 1)-Gemisch eluierten Fraktionen, die sich im Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel als einheitlich erweisen, werden vereint. Man erhält 3,67 g A3,5-7,x,17x- -Dimethyl-17,B-acetoxy-#3,5-östradien in Form eines farblosen Öls.
Beispiel 6
Zu 15 g Lithium-tritertiärbutoxy-aluminium-hydrid und 150 mol Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Eiskühlung 12,5 g 7,a-Methyl-19-nor-testosteron unter Nachspülen mit 30ml Tetrahydrofuran. Nach 16stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird unter Eiskühlung mit 150 ml gesättigter Seignettesalzlösung und dann mit 6 mol Eisessig versetzt. Darauf wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene rohe #4-3,17ss-Dihydroxy-7α-methyl-östren rührt man während einer halben Stunde mit einer Mischung von 260 ml Essigsäure und 260 ml Wasser bei einer Bad temperatur von 1000.
Dann wird im Vakuum eingedampft, mit 400ml gesättigter Natriumhydrogencarbo natlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Den Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrock neten und im Vakuum eingedampften organischen Lö sungen chromatographiert man an 375 g Aluminium oxyd (Aktivität II). Aus den mit Petroläther-Toluol -(1:1)-Cemisch und mit Toluol eluierten Fraktionen er hält man durch Kristallisation aus Pentan 8,64g A3,5- -7-Methyl- 1 73-hydroxy-östradien, das nach erneutem
Umlösen bei 98 - 1000 schmilzt.
In analoger Weise. ausgehend von der entsprechenden 17-Oxo-verbindung, erhält man das A3,5-7oc-Methyl-17- -oxo-östradien vom F. 148 - 1520.
Beispiel 7
Eine Mischung von 300mg des gemäss Beispiel 6 erhaltenen N35-7#,-Methyl-17p-hydroxy-östradien mit 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid wird während 19 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Eindampfen bei 300 im Vakuum versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Rückstand der mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampft.en organischen Lösungen wird in Toluollösung durch 3g Aluminiumoxyd filtriert unter Nachwaschen mit 250 ml Toluol. Nach Eindampfen des Filtrates im Vakuum erhält man durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol 200 mg A3-s-7,cf,-Methyl-17f-acetoxy-östradien, das nach erneutem Umlösen bei 85 - 870 schmilzt.