DE1928609A1 - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel worin R1 ein Wasserstoff-. oder ein Fluoratom, R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R und R4 Je eine freie, 3 veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten.
• Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, der Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäurs, der Cyalopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, der Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert. -Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phospho- oder Schwefelsäuren.
• Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkohohlen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alicoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
• Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Aether, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z.B. von AethylenglyRol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.
• Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatosiche Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.-B. bei oraler Gabe in Dosen von 0,1 bis 0,3 mg/kg an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische Präparate Verwendung finden Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesonder von pharmalcologisch wirksamen Verbindungen.
• Besonders hervorzuheben ist insbesondere das #1,4 -3,11,20,21-Tetraoxo-6α,9α-difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-pregnadien, das beispielsweise an der Ratte bei oraler Gabe in einer Dosis von 0,1 mg/lcg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung aufweist.
• Die Verbindungen der obigen Formel I können in an sich bekannter Weise gewonnen werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R1 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe'und R einen in die Oxogruppe oder die Gruppe überführbaren Rest bedeuten, den Rest R in diese Gruppen überführt, worin R3 eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet oder b) in Verbindungen der Formel in der R1-R4 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in 1,2-Stellung einführt, oder c) in Verbindungen der Formel in der R;-R4 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise die ll-Hydroxygruppe zur Oxogruppe dehydriert, oder d) in Verbindungen der Formel in der R y R3 und R4 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, und R2 eine freie Hydroxylgruppe bedeutet,eine freie Hydroxygruppe R2 in eine veresterte Hydroxygruppe überführt; und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin eine freie Oxogruppe oder mindestens eine der Gruppen R3,R4 eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt, oder Verbindungen der Formel (1)> in welcher mindestens eine der Gruppen R3, R4 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.
• Bei der Einführung der Gruppierung in Verbindungen der Formel (II) durch Umwandlung der Gruppe R gemäss der obigen Methode a) ist letztere vorzugsweise eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, welche in-an sich bekannter Weise in die Aldehydgruppe oder deren oben genannten Derivate übergeführt wird. Gemäss einer hervorzugten Ausführungsweise wird die 21-Hydroxylgruppe in einen Sulfonsureester, z.B. in den p-Tosylester, übergeführt, letzterer mit einer tertiären aromatischen Base, z.B. mit Pyridin, in das quaternäre Salz übergeführt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialky lanilin, z.B. p-Nitrbso-dimethylanilins in das 21-Nitron übergeführt und letzteres mit verdünnter wässeriger Mineralsäure zum gewünschten 21-Aldehyd hydrolysiert.
• Eine andere allgemeine Verfahrensweise stellt die direkte Dehydrierung der als Ausgangsstoffe verwendeten 21-Hydroxypregnanverbindungen mit reduzierbaren Metallsalzen in an sich bekannter Weise dar. Man verwendet als Oxysationsmittel z.B. Kupfer-(II)-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Aethanol, gegebenenfalls in A-nwesenheit einer Säure, z.B. von Essigsäure. Eine spezielle Ausführungsform dieser Dehydrierung besteht darin, dass man die 21-Hydroxypregnanverbindungen in Anwesenheit der oben genannten reduzierbaren Metallsalze, z.B. Kupfer-(II)-acetat, in katalytischen Mengen, mit molekularem Sauerstoff behandelt. Die Dehydrierung der 21-Hydroxygruppe in den genannten Ausgangsstoffen kann auch mit Selendioxyd in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Eisessig, vollzogen werden. Die Reaktion kann durch Erwärmen beschleunigt oder vervollständigt werden.
• Schliesslich kann die Dehydrierung auch mit Mangandioxyd bewerkstelligt werden.
• Die aus den genannten Ausgangsstoffen durch Dehydrierung in Sl-Stellung mit-Hilfe der oben geschilderten Verrahren gewonnenen Endstoffe werden je nach den Isolierungsbedingungen in verschiedener Form erhalten. So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wasserfreien Alkoholen zumeist in Form ihrer Hemiacetale aus. Aus hydroxylfreien Lösungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die den Aldehyden entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen, welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehen.
• Durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden, z.B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, z.B. Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiacetalen und den entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen die 21,21-Diacylate.
• Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der For mel (I), Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren;Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit Orthoameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.
• Falls erwünscht, können die genannten Diacylate .und Acetale durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.
• 21,21-Diacylate und 21,21-Diacetale-können auch aus Verbindungen der obigen Formel (11)> in welcher R für zwei Halogenatome, z.B. zwei Bromatome steht, hergestellt werden.
• Solche 21121-Dihalogenverbindungen können z.B. mit Metallacylaten der ersten Gruppe des periodischen Systems, wie z.B Alkaliacetaten oder Silberacetat, in die entsprechenden 21,21-Diacylate oder mit Alkalialkoholaten, z.B. Natriummethylat, in die 21,21-Diacetale übergeführt werden.
• Zur Einführung einer Doppelbindung in Verbindungen der Formel (III) gemäss Methode b) bedient man sich bekannter chemischer oder mikrobiologischer Dehydrierungsmethoden. Von den erstgenannten sind z.B. die Dehydrierung mittels Selendioxyd bzw. seleniger Säure, vorzugsweise in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tert.Butanol oder tert.Amylalkohol oder mit 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-lJ4-benzochinon in siedendem Benzol oder Dioxan, zu nennen Man kann zur Dehydrierung in l,2-Stellung in bekannter Weise ein Bromatom in 2-Stellung einführen und dieses in Form von Bromwasserstoff abspalten.
• Bei der mikrobiologischen Dehydrierung verwendet man z.B. Kulturen von Mikroorganismen der Arten Corynebacterium simplex Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici oder daraus isolierte vom Mycel abgetrennte Enzyme.
• Die Dehydrierung einer Il-Hydroxygruppe zur Oxogruppe gemäss obiger Methode c) kann z.B. durch Einwirkung von Verbindungen des sechswertigen Chroms- erzielt werden insbesondere von Chromtrioxyd in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Essigsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit einer nicht oxydablen Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder mittels Chromtrioxyd in einer tertiären organischen Base wie Pyridin.
• Gemäss Methode d) schliesslich wird eine freie Hydroxygruppe in 17-Stellung nach an sich bekannten Methoden verestert.
• Die nach den Methoden b)-d) erhaltenen freien 21-Aldehyde oder die daraus durch Hydratisierung gebildeten 21,21-Dihydroxyverbindungen können wie oben unter a) beschrieben in die Hemiacetale, Acetale und Acylate übergeführt werden.
• Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obigen Formeln II-V sind bekannt oder können in an sich bekannt er Weise hergestellt werden. Insbesondere kann eine Aldehydgruppe in den Verbindungen der Formeln III-V nach denselben Methoden, wie oben für die Methode a) beschrieben, gebildet werden, und die Aldehydgruppe, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise in die Acetale, Hemiacetale oder Ester übergeführt werden.
• Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
• Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frate, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
• Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
• Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
• Beispiel 1 Eine Lösung von 1,022 g #1,4 -6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadien in 80 ml Methanol versetzt man mit 20 ml einer 0,05-molaren Lösung von Kupfer-(II)-acetat-monohydrat in Methanol und leitet während 2 Stunden unter Rühren bei gewöhnlicher Temperatur einen lebhaften Sauerstoffstrom durch die Reaktionsmischung.
• Alsdann wird einc Auflösung von 0,2 g Aethylendiamintetraessigsäure in 20 ml Wasser und 1,4 ml l-normales Natriumhydroxyd zugegeben und das Methanol unter Zusatz von 25 ml Wasser durch Einengen im Vakuum auf ein Restvolumen von ca. 10 ml abdestilliert. Man nutscht das in praktisch farblosen Rhomben auskristallisierte Raktionsprodukt ab, wäscht mit eiskaltem Wasser aus und trocknet im Exsiccator über Calciumchlorid. Man erhält so das reine #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien vom F. 134-142°/164-193 erhalten.
• 1,4 Man löst 11,3; g -6a>9a-Difluor-l6a-methyl-11ß,17α-dihydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien in 1125 ml Aceton, kühlt die Lösung auf 0-3° ab und gibt zunächst im Verlauf von 4 Minuten 75 ml einer in Bezug auf aktiven Sauerstoff 0,4-normalen Auflösung von Chromtrioxyd in 12,5-prozentiger (g/v) Schwefelsäure zu. 3 Minuten später setzt man weitere 12,5 rnl Chromtrioxydlösung derselben Konzentration und schliesslich, unter dauerndem Kühlen mit Eis, in Abständen von je 30 Minuten noch 3 Mal 12,5 ml Chrontrioxydlösung zu. Nach der letzten Zugabe wfrd noch 30 Minuten bei 0-3 gerührt, hierauf mit 75G ml eiskaltem Wasser und 250 ml 0,2-normaler Natriumhydrogensulfitlösung versetzt, das Reaktionsgut im Vakuum auf ca. 1125 ml eingeengt und der wässrige Rückstand mit Essigsäureäthylester-Aether-(3:1)-Gemisch mehrfach ausgeschüttelt. Die Auszüge wäscht man nacheinander mit Wasser, 0,2-normaler Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser, trocknet die vereinigte organische Phase mit Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum auf ein Restvolumen von ca. 100 ml ein. Durch mehrfaches Zusetzen von Aether und erneutes Einengen vertreibt man die Hauptmenge des zurückgebliebenen Essigsäureäthylesters und erhält durch Absaugen der Mutterlauge, unter Nachwaschen mit Aether und Aether-Petroläther-Gemischen von steigendem Petroläthergehalt, und Trocknen 10,20g reines #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-acetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien in farblosen Nädelchen vom F. 210-216°.
• 5,625 g #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-21-acetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien löst man unter Sauerstoffausschluss in 50 ml Methanol, kühlt die Lösung auf 0-3° ab und tropft bei dieser Temperatur innerhalb von 5 Minuten 50 ml 0,5-molare wässerige Kaliumcarbonatlösung hinzu. Hernach wird das Gemisch noch weitere 30 Minuten bei 0-3° gerithrt, dann mit 125 ml 0,5-normaler Ammoniumchloridlösung versetzt und das Ganze im Vakuum unter Zugabe von 100 ml Wasser auf ein Restvolumen von ca. 200 ml eingeengt.
• Durch Ausschütteln des wässerigen Rückstandes mit Essigsäureäthylester; Waschen der Auszüge mit Wasser, Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhält man einen kristallinen RUckstand, aus welchem durch Umkristallisieren aus Aceton-Aether 4,255 g reines #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadien in farblosen Nadeln vom P. 198-2020 gewonnen werden.
• Beispiel 2: 1 g Hydrat des #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-3,11,20,21-Tetra-oxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer 1%-igen Lösung von Chlorwasserstoff In Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 Student bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV). Die mit Methylenchlorid-Aether (1:1) erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Auf vorsichtigen Zusatz von Aether scheidet sich das #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-21,21-dimethoxy-3,11,20-Trioxo-pregnadien aus 0,4 g des erhaltenen #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-21,21-dimethoxy-3,11,20-trioxe-pregnadiens löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml 2,66-molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende tetrahydrofu @n-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetz-t hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des #1,4-6%alpha,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-3,11,20,21 tetraoxo-pregnadiens ausfällt.
• 0,3 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,03 ml Eisessig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Restvolumen von 12,5 ml eingeengt. Man erhält auf diese Weise das #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-3,11,20,21- tetraoxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129-135°.
• Beispiel 3 : 2,1 g Hydrat des #4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnens übergiesst man mit 100 ml tert. -Amylalkohol und erwärmt das Ganze nach Zugabe von 2,22 g Selendioxyd 24 Stunden unter Rühren auf ciem siedenden Wasserbad. Hierauf filtriert man vom festen Selen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der RUckstand wird in Aceton gelöst und durch präparative DUnnschichtchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (95:5) als Fliessmittel gereinigt. Die Eluierung der uv-absorbierenden, die Natriumhydroxyd-Fluoreszenz nicht zeigenden Hauptzone mit Aceton-Met-hanol (9:1) und Einengen des Eluats, unter schrittweisem Zusatz von Wasser, lierert 1,4 reines ' -6a,9a-Difluor-16a-methyl-17a-hydroxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129-135.
• Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemtacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillierens des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.
• Beisiel 4 : In einem Schüttelgefäss werden 2,5 1 Nährlösung, enthaltend 2;5 g Hefeextrakt und 2,5 g Pepton, mit 250 ml einer Schüttel'kultur aus Corynebacterium simplex beimpft und unter guter Belüftung 16 stunden bei 28° inkubiert. Dann gibt man eine Lösung von 1 g Hydrat des #4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnens in 100 ml Methanol zu und schüttelt das Ganze bei 28° unter Belüftung während 48 Stunden Hierauf wird die Fermentationsbrühe mehrmals mit Essigsäureäthylester-Aether (2:1) ausgeschüttelt. Dadurch Vereinigen, Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man einen amorphen Rückstand, welcher das gewünschte Dehydrierungsprodukt enthält. Durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Chloroform-Methanol (95:5)'als Fliessmittel, Eluieren mit Essigsäureäthylester-Methanol (9:1) und Einengen des Eluats im Vakuum unter Zusetzen von Wasser gewinnt man daraus das reine 6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-3,11,20,21-tetraoxopregnadien in der form des 21-Methyl-hemiacetals vom F.129-135°.
• Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillierens des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.
• Beispiel 5 Eine Lösung von 100 mg A1J 4-6a-Fluor-16amethyl-21-hydroxy-17t-acetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien in 8 ml Methanol versetzt man mit 2 ml einer 0,05-molarer Lösung von Kupfer (II)-aeetat-.nonohydrat in Methanol und leitet während 2 Stunden unter Rühren einen lebhaften Sauerstoffstrom durch die Reaktionsmischung. Man gibt alsdann 2 ml einer 0,03-molaren wässerigen Lösung des Dinatriumsalzes der Aethylendiamintetraessigsäure zu und engt das Ganze im Vakuum unter Zufügen von 1 ml Wasser auf ein Restvolumen von 1 ml ein. Das beim Abkühlen auf 0° kristallin anfallende Reaktionsprodukt wird auf einer Nutsche gesammelt, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält das #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-17α-acetoxy-3,11,20,21-tetraoxopregnadien in der Form seines 21-Methyl-hemiacetals vom -F. 251-255° (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).
• Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff wird wie folgt bereitet: 3,9 g #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-3vll,20-trioxo-pregnadien übergiesst man in Stickstoffatmosphäre mit 5 ml einer 0,02-molaren Lösung von p-Toluolsulfosäuremonohydrat in Dimethylformamid, setzt 5 ml Orthoessigsäuretriäthylester zu und erwärmt das Ganze während 4 Stunden auf 112-115°. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Feuchtigkeitsausschluss auf 200 abgekühlt und nach Zugabe von 0,20 ml Pyridin bei 0,05 Torr eingedampft. Man löst den harzigen Rückstand in Essigsäureäthylester-Aether (2:1), wäscht die Lösung mehrfach mit Wasser, trocknet die obere Phase schliesslich mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aether, unter Verwendung von Aceton als Lösungsvermittler, erhält man hellbeige Kristalle, die in 40 ml Chloroform-Aceton (95:5) gelöst und an einer unter demselben Lösungsmittelgemisch bereiteten Säule von 250 g Silicagel chromatographisch gereinigt werden. Die mit Chloroform-Aceton (95:5) eluierbaren, dünnschichtchromatographisch einheitlichen Anteile werden vereinigt und liefern nach dem Umkristallisieren aus Aether das #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-17α,21-(1' -äthoxy) -äthyliden-dioxy-3, 11,20- trioxo-pregnadien in farblosen Nädelchen vom F. 140-142° /202-210°.
• Zu einer in Stickstoffatmosphäre bereiteten Lösung von 1.150 g #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-17α,21-(1'-äthoxy)-äthylidendioxy-3,11,20-trioxo-pregnadien in 95 ml Methanol tropft man bei 25-28° innerhalb von 5 Minuten 5 ml 2-n. wässerige OxalsEurelösung, erwärmt das Gemisch alsdann im Verlauf von weiteren 15 Minuten auf 50-53° und hält hierauf noch während 10 Minuten bei dieser Temperatur. Nach dieser Zeit kühlt man däs Reaktionsgut auf O° ab, neutralisiert mit 50 ml 0,2-n.
• Natriumhydrogencarbonatlösung und dampft das Methanol im Vakuum ab. Der wässerige Rückstand wird unverzüglich mit Essigsäureäthylester-Aether (2:1) e,-.trahiert, der Auszug mit 0,04-n.
• Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das amorphe Rohprodukt enthält neben dem gewünschten 17a-Monoacetat eine untergeordnete Menge des 21-Monoacetats, des sich durch Lösen des Rohproduktes in 20 ml Chloroform-Aceton (75:25) und Chromatographieren an 100 g Silicagel abtrennen lässt; das 21-Acetat befindet sich dann in den ersten mit Chloroform-Aceton (75:25) eluierbaren Anteilen. Die folgenden, mit demselben Gemisch abgelösten Fraktionen, welche dünnschichtchromatographisch einheitlich sind, werden vereinigt und liefern aus Aceton-Aether (1:4) das reine #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-21-hydroxy-17α-acetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien in farblosen, glänzenden Drusen vom F. 215-217°.- Beispiel 6 2,5 g #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-21-hydroxy-17α-benzoyloxy-3,11,20-Trioxo-pregnadien werden in 200 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe einer Auflösung von 0,4 g Kupfer (II)-aetat-Monohydrat,in 8Q ml Methanol leitet man während, 4 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur Sauerstoff durch die Lösung. Die gleich nach dem Zusammengiessen der beiden Lösungen auftretende ultramarineblaue Färbung hellt mit dem Einleiten von Sauerstoff rasch auf und weicht einer mehr blaugrünen.
• Hernach wird eine Auflösung von 1 g Aethylendiamintetraessigsäure in 100 ml Wasser und 0,7 ml n-Natrpnlauge zugegeben und die dabei entstehende tiefblaue Raktionslösung im Vakuum bei 30-40° Badtemperatur konzentriert. Man nutscht das auskristallisierende Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit Wasser, schliesslich mit etwas tiefgekühltem Methanol und trocknet bei 60-70 im Vakuum. Man erhält das #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-benzoyloxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien in der Form seines 21-Methylhemiacetals.
• Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff wird wie folgt bereitet: 6,0 g #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadien werden zusammen mit 6,o ml Orthobenzoesäure-triäthylester und 0,025 g Toluol-4-sulfonsäure-Monohydrat in 6,0 ml Dimethylformamid während 3 Stunden auf 105-110° erwärmt. Anschliessend dampft man die etwas bräunliche Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein. Der Rückstand wird mit etwas Methanol digeriert. Man trennt vom schwerlöslichen Ausgangsmaterial, kristallisiert diem eingedampfte Mutterlauge aus Toluol-aceton und erhält #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α,21-(1'-äthoxy)-benzylidendioxy-3,11,20-trioxopregnadien vom F. 205-210°, 2,5 g #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α,21-(1' -äthoxy)-benzylidendioxy-3,11,20-trioxo-pregnadien werden in 30 ml Aethanol gelöst und mit 5 ml 1 n.-Schwefelsäure bei 40° während 2 Minuten gerührt. Man damprt das Reaktionsgemisch im Vakuum vollständig ein, kristallisiert den Rückstand aus verdünntem Methanol um und erhält das #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-21-hydroxy-17α-benzoyloxy-3,11,20-Trioxo-pregnadien.
• Beispiel 7: 6 g #1,4-6α,9α-Difluor-21,21-dibrom-16α-methyl-17α-propionoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien werden zusammen mit 2 g Kaliumacetat in 150 ml Aceton unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt bis eine Probe der Reaktionslösung im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel kein Ausgangsmaterial mehr erkennen lässt. Anschliessend destilliert man das Aceton im Vakuum weitgehend ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid und Wasser auf. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wird nacheinander mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rohprodukts aus Aceton-Wasser gewinnt man das #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-propionoxy-21,21-diacetoxy-3,11,20-trioxopregnadien.
• 2,80 g #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-propionoxy-21,21-diacetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien werden in 375 ml Dioxan gelöst und mit 1130 ml 0,135 molarer Perchlorsäure versetzt. Man unterwirft das Reaktionsgemisch während 8-10 Stunden einer langsamen Destillation unter laufenden Ersatz des über--gehenden Dioxan-Wasser-Gemisches. Nach Verdünnen mit Wasser destilliert man das Dioxan im Vakuum weitgehend ab und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigsäureäthylester. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen die über Natriumsulfat getrocknete Essigesterlösung wird filtriert und vollständig eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und liefert das #1,4-6α,9α-DifluorlÓa-methyl-17a-propionoxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals.
• Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillieren des Acetons erhält, man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.
• Beispiel 8: 1,43 g #1,4-6α,9α-Difluor-21,21-dibrom-16α-methyl-17α-propionoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien löst man bei O in 230 ml wasserfreiem Aceton, tropft unter Rohren, im Verlauf von 2 Stunden, gleichmässig 15 ml einer 0,4 - molaren Suspension von Natriummethylat in Benzol zu und rührt nach beendeter Zugebe noch eine halbe Stunde unter Aussenkühlung mit Eis. Man giesst das Reaktionsgut hierauf unter Rühren in 250 ml eiskalte 0,02 molare Ammoniumchlorid-Lösung und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Das ausgefallene, rohe Dimethylacetal nimmt man in Methylenchlorid-Aether (1:2) auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird mehrfach aus Aceton-Aether umkristallisiertund man l,4 erhält so das A1 -6a,9a-Difluoro-16a-methyl-17a-propionoxy-21,21-dimethoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien.
• 0,510 g des erhaltenen #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-propionoxy-21,21-dimethoxy-3,11,20-trioxo-pregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydroruran und setzt 200 ml 266-molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man-verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 250 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat des #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-propionoxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadiens aus.
• 0,3 g des erhaltenen Aldchyd-hydrats wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20 ml eingeengt. Man gewinnt so #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-propionoxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F.222-224 .
• Beispiel 9: Zu einer Lösung von 1,065 g #1,4-6α,9α-Difluor--16a-methyl-llß,17a-dthydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadién (Monohydrat) in 25 ml Pyridin, welches 1 Vo- % Wasser enthält; gibt man auf einmal 100 ml einer separat bereiteten 0,2-molaren Lösung von Pyridin-Chromtrioxyd-Komplex in 1 Vol % Wasser enthaltendem Pyridin zu.und rührt das Ganze während 48 Stunden bei 250 unter Stickstoff. Das Reaktionsgemisch wird alsdann im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und das zurückgehaltene Pyridin durch Abdampfen von viermal je 12,5 ml Toluol im Vakuum entfernt. Den festen Rückstand zieht man unter Der reiben mit insgesamt 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aus und filtriert den Auszug durch eine aus 2,5 g Kieselgur und 2,5 g Aktivkohle in Tetrahydrofuran bereitete Säule. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 25 ml Chloroform-Aceton (95:5) gelöst und an einer in demselben Lösungsmittelgemisch -bereiteten Säule von 100 g Silieagel (entaktiviert mit 10 Gew.-% Wasser) chromatographiert. Die durch Eluierung mit Chloroform-Aceton (95:5) erhaltenen, dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Methanol-Wasser umkristallisiert.
• Man erhält reines l,4 ga-Difluor-16a-methyl-17a-hydroxy-3,11, 20,21-tetraoxo-pregnadien vom 134-142°/164-193°.
• Beispiel 10 : Pharmazeutisches Präparat in Form einer Salbe für die lokale Anwendung, enthaltend das 21-Methyl-@emiacetal des #1,4-6α,9α-difluoro-16α-methyl-17α-hydroxy-3,11,20,21-tetraoxopregnadlens.
• Zusammensetzung: Vaselin Paraffinöl 65, Höhere Fettalkohole 10,0% Wachse polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivate Sorbitan-Fettsäureester Konservierungsmittel 0, Parfum 0,1% Wasser 20,0% 21-Methyl-hemiacetal des #1,4-6α,9α-difluoro-16α-methyl-17α-hydroxy-3,11,20,21-tetraoxopregnadiens 0,25% Zubereitung: Die Fette und dle-Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser gelöst und diese wässrige Lösung bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze emulgiert.
• Während des Abkühlens der so gewonnenen Emulsion wird eine Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann das Parfum zugegeben.

Claims (2)

Patentansprüche :

1. Verfahren zur herstellung von 21.-Aldehyden der Pregnanreihe und Derivaten derselben der Formel worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R3 und R4 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten, oder R3 zusammen mit R4 eine Oxogruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R1, ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R einen in die Oxogruppe oder die Gruppe überführbaren Rest bedeuten, den Rest R in diese Gruppen überführt, worin R3 eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet oder b) in Verbindungen der Formel in der R1-R4 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in 1,2-Stellung einführt, oder c) in Verbindungen der Formel in der R1-R4 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise die ll-Hydroxygruppe zur Oxogruppe dehydriert, oder d) in Verbindungen der Formel in der R,, R3, R4 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben und R2 eine freie Hydroxygruppe bedeutet, R2 in eine veresterte Hydroxygruppe überftihrt, und» wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin, worin eine freie Oxogruppe oder mindestens eine der Gruppen R3, R4 eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt, oder Verbindungen der Formel (I), in welcher mindestens eine der Gruppen R3, R4 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.

2. Verrahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der angegebenen Formel, in welcher R eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeutet, die Z1-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise in die Aldehydgruppe oder deren Hemiacetale überführt. 47. Verfahren nacll Anspruch lc), dadurch gei<enn dass man das A1}4-6a,9«- a-dShydroxy- - man das . -6a,9a-Dif P,17a-dihydroxy- ? 2O211rioxoPregnadien als Ausgangsstoff verwendet.

Verbindungen der Formel worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R3 und R4 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R3 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten.

Verbindungen der im Anspruch- angegebenen Formel, worin die veresterten Hydroxygruppen sich von Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, von Pllosphor- oder Schwefelsäuren ableiten.

Verbindungen der im Anspruch angegebenen Formel, worin die verätherten Hydroxygruppen sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten. Verbindungen der im Anspruch angegebenen Formel, - worin die veresterten Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen Carbonsäuren ableiten.

Verbindungen der in Anspruch angegebenen Formel, worin die verätherten Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen Alkanolen oder von Tetrahydropyranol ableiten.

Verbindungen der in Anspruch angegebenen Formel, worin die verätherten Hydroxygruppen sich von monocyclischen aryl-niederaliphatischen Alkoholen ableiten.

Das #1,4-6α,9α-Difluoro-16α-methyl-17α-hydroxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien.

Das #1,4-6α,9α-Difluoro-16α-methyl-17α-propionoxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien.

Das #1,4-6α-fluoro-16α-methyl-17α-acetoxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien.

Das #1,4-6α,9α-Difluoro-16α-methyl-17α-benzoyloxy 3,11, 20, 21-tetraoxo-pregnadlen.

Niederaliphatisches Hemiacetale der Verbindungen der Ansprüche Niederaliphatische Diacetale der Verbindungen der Ansprüche Pharmazeutische Präparate enthaltend als aktiven Stoff eine der in den Ansprüchen geanspruchten Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. parenteralen, oralen oder topischen Anwe g. 62. Pharma sehe Präparate gemäss Anspruch 61, in Forz YO ~