DE2309030A1

DE2309030A1 - Neue pregnan-21-aldehyde und deren derivate und ein verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2309030A1
Application number: DE19732309030
Authority: DE
Inventors: Charles Dr Meystre; Julius Dr Schmidlin
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-03-03
Filing date: 1973-02-23
Publication date: 1973-09-13
Also published as: FI52097B; CH592113A5; AR197125A1; JPS4899156A; SE398505B; CA994754A; ZA731218B; ES412196A1; AR205525A1; DK132440C; ATA188773A; IE37311L; ES439489A1; BE796181A; DD102692A5; DK132440B; AT335081B; NL7302832A; IE37311B1; GB1384994A

Description

CIBA-GEIGY AG BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-8051+

Deutschland

Neue Pregnan-21-aldehyde und deren Derivate und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pregnan-21-aldehyde und deren Derivate der allgemeinen Formel (I) :

CH.

(D

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worin R, und Rp zusammen eine Oxogruppe oder je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy gruppe, R^, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R₁. eine Oxogruppe oder eine ß-standige Hydroxygruppe zusammen mit einem V/asserstoffatom und einer der Reste R_ und R,- ein Fluoratom und der andere Wasserstoff oder ein Pluoratom bedeuten, und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alioyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit l-l8 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansauren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäuro, Trifluoressigsäm^e, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diathylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensfiure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z.B. Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, CycXcpentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure oder -propionsäuren^ der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyeesigsliure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Bi^-1Omfuran-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder oar Isonicotin-

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säure . .

In der obigen Formel sind R, und R₂ neben einer Oxogruppe insbesondere Hydroxygruppen die mit niederen aliphatischen Carbonsäpren z.B. Ameisensäure, in erster Linie mit Niederalkan-carbonsäuren, wie Essigsaure, Propion- oder Buttersäure oder Halogenalkan-carbonsäuren, wie Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure verestert sind und R- ist insbesondere eine freie Hydroxygrüppe oder eine mit einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, n-Valeriansäure oder einer Cycloalkan- oder Cycloalkanniederalkancarbonsäure wie Cyclopropan-carbonsäure oder der Cyclopentylmethancarbonsäure veresterte Hydroxygrüppe.

Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphc^tischen Alkanolen, Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyctischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie ct-Tetrahydropyranol oder -furanol. Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Aether, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z.B. von Aethylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.

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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische Mittel Verwendung finden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Pregnanverbindungen, insbesondere von solchen mit pharmakologischer Wirkung.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen obiger Formel, in welcher R, und R„ je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder R, zusammen mit Rj eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherte Hydroxygruppen von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatome ableiten und die veresterte Hydroxygruppe, insbesondere eine mit einer nieder-Alkancarbonsäure veresterte ist und R-J eine freie Hydroxygruppe oder eine mit einer nieder- Alkancarbonsäure veresterte Hydroxygruppe, R, eine β-ständige freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasser stoff atom oder eine Oxogruppe und R₁- und R^ je ein Fluoratom darstellen, insbesondere das 2-Chlor-3,20,21-trioxo-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-A pregnadien, das beispielsweise im Frendkörpergranulomtest an der männlichen Ratte in einer Dosis von 0,03 mg/kg subverabfolgt, oder in einer Dosis von 0,01 mg/kg lokal appli-

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ziert eine ausgesprochene antiinflammatorisehe Wirkung aufweist. *

Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise gewonnen.werden. So lassen sie sich z.B. herstellen, wenn man
a) in einer Verbindung der Formel

CII₂CH

(II)

worin R₀, R₁. und R-. die obgenannte Bedeutung besitzt und

J J O \

R- eine Oxogruppe oder eine β-standige freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, den Rest CH₉OH in die

/ 1
Gruppe CH^ überführt und erhaltene 11-ß-Acylate zu den 1Iß-Hydroxyverbindungen hydrolysiert oder

b) in einer Verbindung der Formel

(III)

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in der R,, R₂, Ro und R^ die obengenannte Bedeutung besitzen, die 9p,llß-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder Fluorwasserstoffabgebenden Verbindungen aufspaltet, oder c) in einer Verbindrng der Formel

CH,

(IV)

in der R,, R„, R~, R., R- und Rg die obgenannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls unter vorübergehenden Schutz der 11-Hydroxy und/oder 20-Oxogruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsaure abspaltet, und, wenn erwünscht erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin R* und R« zusammen eine Oxogruppe oder mindestens einer der Reste R- und R« eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder verathernden Mitteln behandelt, oder erhaltene Verbindungen der Formel (I), in welcher mindestens einer der Reste R, und R« eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt, oder in erhaltenen Verbindungen, worin R^ eine freie Hydroxygruppe darstellt, diese zur Oxogruppe oxydiert.

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Bei der Einführung der Gruppierung /2 in Verbindungen der Formel (II) durch Umwandlung der Gruppe CH^OH gemäss der obigen Methode a) v/ird letztere in an sich bekannter Weise in die Äl-i dehydgruppe oder deren oben genannten Derivate übergeführt v/ird. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsweise wird die 21-Hydroxylßruppe in einen Sulfonsäureester, z.B. in den p-Tosylester, übergeführt, letzterer mit einer tertiären aromatischen Base, z.B.

mit Pyridin, in das quaternäre Salz übergeführt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialkylanilin, z.B. p-Nitroso-dimethylanilin, in das 21-Nitron übergeführt und letzteres mit verdünnter wässriger Mineralsäure zum gewünschten 21-Aldehyd hydrolysiert.

Eine andere allgemeine Verfahrensweise stellt die direkte Dehydrierung der als Ausgangs stoffe verwendeten 21-Hydroxypregnanverbindungen mit reduzierbaren .Metallsalzen in an sich bekannter Weise dar. Man verwendet als Oxydationsmittel Z.B, Kupfer-(II)-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Aethanol, gegebenenfalls in An-

Wesenheit einer Säure, z.B. von Essigsäure. Eine spezielle ] Ausführungsform dieser Dehydrierung besteht darin, dass man die 21-Hydroxypregnanverbindungen in Anwesenheit der oben genannten reduzierbaren Metallsalze, z.B. Kupfer-(ll)-acetat, in katalytischen Mengen, mit molekularem Sauerstoff behandelt. Die Dehydrierung der 21-Hydroxygruppe in den genannten Ausgangsstoffen kann auch mit Öelendioxyd, zweckmassig in einem

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geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Eisessig, vollzogen werden. Die Reaktion kann durch Erwärmen beschleunigt oder vervollständigt werden. Schliesslich kann die Dehydrierung auch mit Mangandioxyd bewerkstelligt werden.

Die aus den genannten Ausgangsstoffen durch Dehydrierung in 21-Stellung mit Hilfe der oben geschilderten Verfahren gewonnenen Endstoffe werden Je nach den Isolierungsbedingungen in verschiedener Form erhalten. So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wasserfreien Alkoholen zumeist in Form ihrer Hemiacetale aus. Aus hydroxylfreien Lösungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die den Aldehyden entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen, welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser

verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehen.

Durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie Carbonsaurehalogeniden oder -anhydriden, z.B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, z.D. Schwefelsäure, oder einer organischen SuI-

fonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiaoetalen und den entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen die 21,21-Diacylester. Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemi-

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acetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der Formel (l), Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit Orthoamelsensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.

Falls erwünscht, können die genannten Diaoylate und Acetale durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.

Nach Methode b) wird die 9ß#11ß-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff in an sich bekannter Weise aufgespalten. Man verwendet wasserfreien Fluorwasserstoff, gegebenenfalls in einem Indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid oder auch wässrige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden, die Fluorwasserstoff abgeben, wie z.B. die Salze dieser Säure mit einer tertiären organischen Base, wie z.B. Pyridin oder Derivate der Fluorwasserstoffsäure. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent Nr. 3.211.758 beschrieben und beansprucht, wonach man die Fluorwasserstoff-

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säure in Form eines Adduktes mit einer Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure, oder insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt.

Die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung

gcmäss Methode c) erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man in einem Inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, die Chlorierung in Gegenwart einer Carbonsäure, wie z.B. Propionsäure, bei tiefer Temperatur im Dunkeln ausführen. - Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlor- verbindungen erfolgt durch Behandeln mit einer Base, vor zugsweise einer tertiären organischen Stickstoffbase wie z.B. Triäthylatnin, Pyridin oder Kollidin.

Die nach den beschriebenen Methoden erhaltenen freien 21-Aldehyde oder die daraus durch Hydratisierung gebildeten 21.21-. Dlhydroxyverbindungen können wie oben unter a) beschrieben in die Hemiacetale, Acetale oder Acylate übergeführt werden. Erhaltene Hemiacetale, Acetale oder Acylate lassen sich mit hydrolysieranden Mitteln in die entsprechenden 21-Aldehyde ü\>erjFühren.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obiger Formel II bis V sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere kann die Aldehydgruppe in Verbindungen die denjenigen der Formel III bis IV entsprechen, je doch in 21-Stellung keine Aldehydgruppe aufweisen, nach der Me thode a) gebildet und die erhaltene Aldehydgruppc in die Acetale, Hemiacetale oder Acylate übergeführt werden.

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Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der'Human- oder Veterinärmedizin, Vielehe die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B· orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind, Pur die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.

als Tabletten, Dragöes oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder ent-

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halten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotißchen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen

können auch als Ausgangäprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen
näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.

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.. . . Beispiel 1

0,214 g 2-Chlor-3,20-dioxo-9a-fluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-A ' -pregnadien v/ird in 10 ml Methanol suspendiert und nach Zugabe von 2,5 ml einer 0,05-jnolaren Lösung von Cu(II)-acetat-monohydrat in Methanol unter kräftigem Rühren vmhrend 4 Stunden bei 22-25 Sauerstoff eingeleitet. Man versetzt das Reaktionsgemisch hierauf mit 2,5 ml einer separat bereiteten Lösung von 0,50 g Aethylendiamintetraessigsäure in 50 ml V/asser und 3*5 ml 1 M.Natronlauge, engt zunächst im V/asserstrahlvakuum auf ca. 2,5 ml ein, gibt dann 7*5 nQ V/asser zu und konzentriert das Ganze schliesslich im Oclpumpenvakuum auf ein Restvolumen von ca. 2,5 ml. Der sich dabei abscheidende Aldehyd v/ird beim Kühlen in Eiswasser-Mischung vollständig kristallin. Durch Absaugen, Vaschen mit V/asser und Trocknen über Calciumchlorid isoliert man 0,215 g farblose Drusen des 2-Chlor-3,20,21-trioxo-9a-fluor-llß,

1 4
17Q-dihydroxy-l6a-methyl-A ' -pregnadiens in der Form des 21-Mcthylhemiacetals vom Doppel-Smp. l4O-l^;42° und 208-250° (nach teilweise«! Rekristallisieren).

• Durch Lösen des vorstehend beschriebenen 21-Methylhemiacetals in wassergesättigtem Essigsäureäthylester, Einengen im Vakuum bis zur Syrupkonsistenz, Aufnehmen des Rückstandes in Aceton und erneutem Konzentrieren unter Zersetzen von Wasser erhält man das Hydrat des 2-Chlor-3,20,21-trioxo-9a-fluor-llß,17a-dihydroxyl6a-mcthyl-A ' -pregnadiens.

Die nicht hydratiaierte Form de a Aldehyde let ein gelber

309837/1U4 Stoff, der «ar Polymeriaation neigt.

Beispiel 2

0,427 g 2-Chlor-3₁20-dioxo-6a-fluor-llß_J17a,21-t.rihy- droxy-l6a-methyl-A ' -pregnadien übergiesst man mit 10 ml Methanol... setzt 2,5 ro O,05-molare Lösung von Cu(II )-ace-tat-monohydrat in Methanol zu und rührt den Ansatz bei gewöhnlicher Temperatur unter Einleiten von Sauerstoff. Nach 6 Stunden wird die Umsetzung durch Zugabe von 2,5 ml einer separat bereiteten Lösung von 0,50 g Aethylendiamintetracssigsäure in $0 ml Wasser und 3^5 ml 1 N Natror. lauge gestoppt und das Reakt.1 .Gasgemisch im Wasserstrahlvakuum auf ca. 2,5 ml eingeengt. Auf Zusatz von 7*5 ml Wasser und Konzen trieren an der Oelpumpe scheidet sie ο der entstandene Aldehyd fast quantitativ in nahezu farbloser _} halbfester Form aus. Die Fällung wird beim Anreiben bei 2-5 nach wenigen Minuten voll ständig kristallin. Nach Absaugen der wässrigen Mutterlauge, Aus waschen des Filterkuchens mit eiskaltem Wasser und Trocknen über Calciumchlorid gewinnt man 0,4.15 S nahezu farblose Drusen des 2- Chlop-3#20,21-trioxo-6a-i*luor~Tlß,17a-dihydroxy-l6a-raethyl-A¹' - pregnadiens in der Form des 21-Het-nylhemiacetals vom F. 136-138.

Durch Umkristallisieren des vorstehend beschriebenen Methylhemiacetals aus Aceton -\\'sjszer, unter Verwendung von wassc-r gesättigtem Essigsäureäthy Ie:, ;.:-r, erhält man das'Hydrat des 2- Chlor-3,20,21-trioxo-oa-fluor ^ljJ.iy^¹'⁴ pregnadiens.

Beispiel 3

Zu. einer Lösung von 2,22 g 2-Chlor-3,20-dioxo-6ci,9adifluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-A ' -pregnadien in l60 ml Methanol gibt man unter Rühren auf einmal 40 ml einer separat bereiteten 0,05-molaren Lösung von Cu(II)-acetat-monohydrat in Methanol. Unter Einleiten eines massigen Sauerstoffstromes wird der Ansatz 2 Stunden bei 22-25° gerührt, das Reaktionsgemisch alsdann mit kO ml einer Lösung von 0,50 g Aethylendiamintetraessigsäure in 50 ml V/asser und 5,5 ml 1 N Natronlauge versetzt und im Wasserstrahlvakuum unter Zulauf von 40 ml V/asser auf ein Restvolumen von ca. 40 ml konzentriert. Durch Ausschütteln des Rückstands mit Essigsäureäthylester, Waschen der Extrakte mit 0,2 N Natriumhydrogencarbonat-Lösung und V/asser, Sammeln der organischen .Phase und Einengen am Rotationsverdampfer auf ca. 20 ml gewinnt man den steroidalen Anteil. Der Essigsäureäthylester wird durch Äbdestillieren von 5 mal je 20 ml Aceton entfernt, das

3 Ganze zuletzt auf ein Restvolumen von ca. 10 m eingeengt, mit 10 ml

Wasser versetzt und beimpft. Unter Zugabe von Wasser und weiterem Äbdestillieren von Aceton resultiert schliesslich ein Endvolumen von

3 25 cm ca. 20-proz. wässrigem Aceton. Nach 16 Stunden Stehen nutseht man ab, wäscht das Kristallisat mit wenig Aceton-Wasser (1:4), (1:9) und (1:19) und trocknet es über Calciumchlorid. Man erhält 1,80 g farblose Drusen des 2-Chlor-3,20,21-trioxo-6a,9a-difluor-

1 4
llß,17a-dihydroxy-l6a-methyl-A ' -pregnadiens in der Form seines Hydrats vom F. 142-146° und durch Einengen der wässrigen Mutter-

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laugc noch 0,178 g fast ebenso reine Substanz vom F. l'lO-l^o .

Durch Umlösen des vorstehend beschriebenen Hydrats aus Methanol, unter Zusatz von Methylench.lorid als Entv/ässerun^crcittel, und Eindampfen im Vakuum, erhält man das 21-Methylhemiacetal des 2-Chlor~3,20,21-trioxo-6a,9a-dif luor-llß, 17a-dihydroxy-l6a-rnethyl~ Δ ' -pregnadiens.

Behandelt man das nach den obigen Angaben hergestellte Hydrat des 2-Chlor~3,20,21-trioxo-6a,9a-difluor-llß, rfa-dihydroxyl6a-methyl-A ' -pregnadiens bei Zimmertemperatur wahrend 120 Stunde::-. mit 1 N Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol, so erhält man nach Extrahieren des mit Wasser verdünnten Reaktionsgemische r.iittelc Methylenchlorid, Eindampfen des getrockneten Extrakts und Reinigen des Rückstands durch präparative Dünnschichtchromatographie an SiIi cagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (97:3) als Fliessmittel, das 21,21-Dimethylacetal des 2-Chlor-3,20,21-trioxo-oa,9adifluor-llß,17d-dihydroxy-l6a-methyl-A '' -pregnadiens.

Durch Umsetzen des obgenannten Hydrats des 2-Chlor-3j20,21-trioxo-6a,9c*-difluor-llß, 17ct-dihydroxy-l6a-methyl-A ' -pregnadiens während 90 Stunden mit einer 5 M Lösung von Essigsäureanhydrid in Eisessig bei 8Ο-85 , anschliessendern Entfernen der Reagensüberschüsse durch Abdestillieren von Toluol im Vakuum und Chromatographieren des Rohproduktes an Silicagel, unter Verwendung von Chloroform als Fliessmittel, gewinnt man das 21,21-Diacetat des 2-Chlcr- , 3,20,21-trioxo-6a,9a-difluor-liß,17a-dihydroxy-l6a-methyl-A ' -pregnadiens.

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Beispiel 4 :

0,441 g Hydrat des 2-Chlor-3,20,21-trioxo-6a-fluor-9ß,

λ 1 4 llß-oxido-16a-methyl-17a;-hydroxy-U ' -pregnadiens wird in einem Polyäthylengefäss unter Rühren, während 40 Stunden bei 0-3° mit 9,0 ml Harnstoff-Fluorwasserstoff-Adukkt, enthaltend ca. 0,4 Mol Fluorwasserstoff, zur Reaktion gebracht. Der Ansatz wird alsdann auf 100 g Eis und 15 ml konz. Ammoniak gegossen und mit Eisessig auf pH 7 gestellt. Nach Stehen Über Nacht sammelt man die ausgefallene Substanz auf einer Nutsche, wäscht mit Wasser, löst in 16 ml Aceton und reinigt das Rohprodukt durch präparative DUnnschichtchromatographie auf 4 Platten von 1 m Länge, beschichtet mit Kieselgel PF 254 von 1,5 mm Dicke. Die UV-adsorbierende Hauptzone wird ausgestossen und mit feuchtem Essigester eluiert, das Eluat hierauf stark konzentriert, der zurlickbeleibende Essigester durch wiederholtes Zugeben von Aceton und Abdestillieren entfernt und der Rückstand schliesslich aus Aceton-Wasser (ca. 1:4) kristallisiert. Man erhält 0,196 g Hydrat des 2-Chlor-3,20,21-trioxo-6a,9a-difluor-llß,17a-

A 1 4
dihydroxy-16α-methy1-/Λ ' -pregnadiens in verwachsenen Nädelchen vom F. 142-146°.

Der in diesem Beispiel benutzte Ausgangsstoff lässt sich wie folgt erhalten:

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Eine Suspension von 1,063 g 2-Chlor-3,20-dioxo-6a-fluor-9ß,llß-oxido-16a-methyl-17a,21-dihydroxy-A ' -pregnadiens in 25 ml Methanol versetzt man mit 25 ml einer 0,02-molaren Lösung von Cu-(II)-acetat-monohydrat in Methanol und leitet unter ständigem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur Sauerstoff ein. Dem Reaktionsgemisch werden alsdann 10 ml einer separat bereiteten Lösung von 0,125 g Aethylendiamintetraessigsäure in 12,5 ml Wasser und 0,875 ml.l N Natronlauge zugesetzt und das Ganze im Wasserstrahlvakuum auf ca. 10 ml eingeengt. Man gibt alsdann 15 ml Wasser zu und engt im Vakuum erneut ein, wobei sich der entstandene Aldehyd als Harz abscheidet. Durch Umlösen des Rohprodukts aus Aceton-Wasser erhält man 0,825 g Hydrat des 2-Chlor-3,20,21- trioxo-6a-f luor-9ß , llß-oxido-looc-methyl- 17a-hydroxy-Ju ^y -pregnadiens in praktisch farblosen Kristallen vom F. 152-159°.

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Beispiel 5:

Einer unter Feuchtigkeitsausschluss bereiteten Lösung

von 1,065 g Hydrat des 3,20,21-trioxo-6cx,9a--dii:luor-llß,17a-

A 1 4
dihydroxy-16a-methyl-A ' -pregnadiens in 2,5 ml Pyridin und 7,5 ml Tetrahydrofuran setzt man nach Abkühlen auf -30 bis -33* unter RUhren innerhalb von 10 Minuten eine separat bereitete Lösung von 1,25 ml Trifluoracetanhydrid in 3,75 ml viasserfreiem Methylenchlorid tropfenweise zu. Nach weiteren 20 Minuten Reaktionsdauer bei -30° bis 33° wird das ganze unter Nachspülen mit wenig Methylenchlorid auf eine Mischung von 30 g fein zerstossenem Eis und 5 ml konz. Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Wasser gewaschenen Extrakte vereinigt man, trocknet sie mit Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum bei 27-30° Badtemperatur ein. Der zurückbleibende gelbe Lack stellt das rohe llß-O-'Trifluoracetyl-Derivat dar. Nach Aufnehmen in 6,25 ml Dioxan und 6,25 ml Methylenchlorid klihlt man die Lösung auf 0-3°, setzt alsdann 12,5 ml einer bei 0* hergestellten ca. 1-molaren Lösung von Chlor in Propionsäure zu und lässt den Ansatz 7 Tage bei 0° stehen. Nach Ablauf dieser Zeit reduziert man das Überschüssige Chlor durch Eingiessen in eine Mischung von 10 ml 2-raolarer Natriumhydrogensulfit-Lösung und 40 gestossenem Eis und nimmt das Chlorierungsprodukt in Essigsäureester auf. Die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein gelblicher, beim

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Anreiben mit Aether festwerdender Rückstand. Das _;SO erhaltene rohe 1,2-Dichlorid löst man in 20 ml Methanol und 3 ml wasseriger 5-molarer Natriumacetat-Lösung und kocht 2 Stunden unter Rückfluss. Das abgekühlte Reakt ions geraisch engt man im Vakuum bei 40° Badtemperatur ein, extrahiert die resultierende Suspension mit Essigsäureäthylester, wäscht die Auszüge mit Wasser, 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 25 ml Chloroform-Methanol (95:5) gelöst und an einer unter demselben Gemisch bereiteten Säule von 50 g Kieselgel (entaktiviert mit 3% Wasser) chromatographiert. Die Eindampfriickstände der Fraktionen, welche im Dünnschichtchromatogramm unter Verwendung von Chloroform-Methanol (90:10) als Fliessmittel im wesentlichen einen Hauptfleck mit einem Rf-Wert von ca. 0,50 aufweisen, werden zusammen aus Aceton »-Wasser umkristallisiert. Man gewinnt 0,160 g Hydrat des 2-Chlor-3,20,21-trioxo-6a,9a-diflüor-llß,17a-dihydroxy-.l6a-methyl-A * -pregnadiens vom F. 142-144°.

In analoger Weise zu diesen Beispielen lassen sich z.B. das 2-Chlor-3,11,20,21-tetraoxo-6<x,9a-difluor-17oc-hydroxy-Δ * pregnadien, und das 2-Chlor-3,20,21-trioxo-6cc,9cc-difluor-llßhydroxy-17cc-propionoxy--Ä ' -pregnadien, insbesondere als deren Hydrate darstellen.

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Claims

PatentanSprüche:

1. Neue Pregnan-21-aldehyde und deren Derivate der allgemeinen Formel

worin Ri und R* zusammen eine Oxogruppe oder je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen R, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R^ eine Oxogruppe oder eine ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom und einer der Reste

R₁- und R,- ein Pluoratom und der andere Wasserstoff oder ein Fluorit ο

atom bedeuten. · .

2. Pregnan-21-aldehyde gemäss Patentanspruch 1, worin R, und Rp zusammen eine Oxogruppe oder je eine freie oder mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure veresterte oder mit einem Alkohol mit 1-8 Kohlenstoffatom verätherte Hydroxygruppe darstellen und R , L, R und R,- die angegebene Bedeutung besitzen.

3. Pregnan-21-aldehyde gemäss einem der Patentansprüche 1 und 2, worin R, eine freie Hydroxylgruppe oder eine mit einer niederen Alkancarbonsäure oder einer Cycloalkan- oder Cycloalkan-

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niederalkancarbonsaure veresterte Hydroxygruppe darstellt und R₁, R~, R,, R, und R, die angegebene Bedeutung besitzen.

4. Pregnan-21-aldehyde getnäss einem der Patentansprüche 1-3, worin R, und R« zusammen eine Oxogruppe oder je eine freie oder mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure veresterte oder mit einem niederaliphatisehen Alkohol verätherte Hydroxygruppe, R~ eine freie Hydroxygruppe oder eine mit einer niederen Alkancarbon· säure veresterte Hydroxygruppe darstellt, und R, , R,- und R^ die angegebene Bedeutung besitzen.

5.· Das 2-Chlor-3_i20_i21-trioxo-9a-fluor-llß_i17a-dihydroxyl6a-methyl-A ' -pregrmdien.

⁶* Das 21-Hemiacctal des 2-ChIOr-^, 20,21~trioxo-9a-fluor-"llß,17a-dihydroxy-l6«-methyl-A^lj -pregnadiens.

7. Das S-^^^
l6a-methyl-A * -pregnadien.

8. Das 21-Methylherniacetal der- 2-Clilor-3, 20, 2.1-trioxo-

ίγα-ατhydroxy-loa-raethyl-A¹' ^-pre^nadiena. ·

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9. Das 2-ChIOr-J,20,21-trioxo-6a,9a-difluor-llß,ΐγα-dihydroxy-l6a-methyl-A * -pregnadien.

10. Das 21-Methylhemiacetal des 2-Chlor-3,20,21-tricxo-6a, 9a-difluor-llß,17a-dihydroxy~l6a-methyl-A ' -pregnadiens.

11. Verfahren zur Herstellung eines neuen Pregnan-21-aldehydes und dessen Derivate der Formel

CH_

(D

worin R und R_? zusammen eine Oxogruppe oder je eine freie, veresterte oder veräthorte Hydroxy gruppe, R-. eine freie oder verester te Hydroxygruppe, Rj, eine Oxogruppe oder eine ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom und einer der Reste R und R>r ein Fluoratom und der andere Wasserstoff oder ein Fluoratom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in einer Verbindung der Formel

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CH₂OH

(II)

worin R , R^ und R,- die oben angegebene Bedeutung besitzt und R₇ eine Oxogruppe oder eine ß-ständige freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, den Rest CHpOH in die Gruppe CH überführt und erhaltene llß-Acylate zu den llß-Hydroxyverbindunseri hydrolysiert, oder
b) in einer Verbindung der Formel

• t . R

(in)

in der R,, Rp, R.. und R^ die obgenannte Bedeutung besitzen, d:;o 9ß»llß-Epoxygruppc mit Fluorwasserstoff oder Fluorwasserstoffab· gebenden Verbindungen aufspaltet, oder

c) in einer Verbindung der Formel

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CH,

(IV;

in der R,, R«, R,,· R₁,, R,. und R^ die obgenannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 11-Hydroxy- und/oder 20-Oxcgruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und f»us der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin R. und Rp zusammen eine Oxogruppe oder mindestens einer der Reste R. und Rp eine freie Hydroxygruppe bedeutet, mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt, oder erhaltene Verbindungen der Formel (I), in welcher mindestens einer der Reste R, und R_? eine veresterte oder verätherte Hydroxy^ruppe darstellt, mit hydrolysierenden Mitteln behandelt, oder in erhaltenen Verbindungen, worin R₂, eine freie Hydroxygruppe darstellt, diese zur Oxogruppe oxydiert.

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12. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den An sprüchen 1 bis 10 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem Tragermaterial.

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