DE1127895B - Verfahren zur Herstellung von reinen 9 (11)-ungesaettigten Steroiden - Google Patents

Description

Es sind zwar schon verschiedene Verfahren zur
Abspaltung von 11 α-ständigen Hydroxygruppen in
Pregnanen und Androstanen bekannt, z. B. durch
Bromsuccinimid-Einwirkung und anschließende Behandlung mit Schwefeldioxyd in Pyridin, durch Ein- 15
wirkung von Phosphoroxychlorid in Pyridin, durch
Herstellung von Sulfonsäureestern, z. B. Tosylaten
oder Mesylaten, und anschließende Spaltung mit Hilfe
von verschiedenen alkalischen Mitteln, z. B. mit
Natriumacetat in Dioxan, Aceton, Alkoholen, Di- 20
methylformamid oder Eisessig, sogar mit Alkoholen
allein oder in Gegenwart starker Basen wie Kaliumhydroxyd. 2

Zur Abspaltung von 11 «-ständigen Sulfonester-

gruppen sind aber auch organische Basen, vor allem 25 Nebenprodukten sind. Die Abspaltung nach dem Collidin, und auch Aluminiumoxyd verwendet worden. neuen Verfahren verläuft außerordentlich rasch und

ist oft bei einer Temperatur von 70 bis 90⁰C schon in weniger als einer Stunde beendet. Die für die

Schweiz vom 24. Dezember 1958 und 10. Februar 1959 (Nr. 67 710 und Nr. 69 369)

Dr. Albert Wettstein, Dr. Karl Heusler, Basel,

Dr. Charles Meystre, Ariesheim, Dr. Nikiaus Tarköy und Dr. Peter Wieland,

Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

welche vermutlich Doppelbindungsisomere der gewünschten 9(1 l)-ungesättigten Verbindungen darstellen. Diese Nebenprodukte, welche z. B. die Doppelbindung in ll(12)-Stellung enthalten können, haben

Es hat sich nun aber gezeigt, daß die nach den genannten Verfahren erhaltenen rohen Abspaltungsprodukte sehr schwierig zu reinigen sind, da sie technische Durchführung nachteilige Anwendung gewisse Mengen von Nebenprodukten enthalten, 30 höherer Temperaturen ist deshalb nicht notwendig.

Das Verfahren besteht darin, daß man einen Sulfonsäureester eines lla-Hydroxy-steroids unter wasserfreien Bedingungen in einem basischen Lösungsmittel mit einem Lithiumhalogenid, gegebenenfalls in Gegen-

derart ähnliche physikalische Eigenschaften wie die 35 wart eines Alkalimetall-oder Erdalkalimetallcarbonats erwünschten 9(1 l)-ungesättigten Verbindungen, daß erhitzt.

ihre Abtrennung durch Umkristallisieren oder durch Als basische Lösungsmittel verwendet man ins-

Verteilung zwischen zwei Phasen nur unter großen besondere tertiäre aromatische Basen, wie Pyridin oder Verlusten durchgeführt werden kann und für die Collidin aber auch Dialkylformamide, z. B. Dimethyl-, technische Herstellung wirklich reiner 9(ll)-ungesät- 40 formamid. Von den Lithiumhalogeniden sind vor tigter Steroide nicht tragbar ist. Es wurden deshalb allem Lithiumchlorid und Lithiumbromid vorteilhaft, bisher für die technische Umwandlung in 9,11-Halogen- Als Alkalimetall- bzw. Erdalkalimetallcarbonate, hydrine meist Produkte verwendet, welche noch größere welche zur Neutralisation der gebildeten Sulfonsäure oder kleinere Mengen der genannten Nebenprodukte dienen, verwendet man z. B. Lithiumcarbonat, Kaliumenthielten, wobei dann aber die Ausbeuten bei der 45 carbonat, Natriumbicarbonat bzw. Calciumcarbonat. Weiterverarbeitung dieser Produkte merklich niedriger Die als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfonsäure-

waren als bei Verwendung hochgereinigter 9(1 l)-unge- ester, z.B. p-Toluolsulf ensäureester, Benzolsulf onsättigter Zwischenprodukte. säureester, p-Chlorbenzolsulfonsäureester, Methan-,

Es wurde nun ein Verfahren gefunden, nach welchem Äthan- oder Propansulfensäureester, leiten sich von in ausgezeichneter Ausbeute aus den entsprechenden 50 11 «-Hydroxyverbindungen der Androstan-, Pregnan-, lla-Sulfonsäureestern 9(1 l)-ungesättigte Steroide her- Spirostan-, Cholestan- oder Ergostanreihe ab. Sie gestellt werden können, welche völlig frei von störenden können weitere freie oder veresterte Hydroxylgruppen

209 560/512

■■■ ■: ■ . 3 4

oder freie oder ketalisierte Oxogruppen aufweisen, bis 147° (unter Zersetzung) werden in 7ml Dimethylebenso wie Doppelbindungen, z. B. in 1- und/oder formamid, welches etwa 10 % wasserfreies Lithium-4-Stellung. Als besondere Ausgangsstoffe seien z. B. chlorid enthält, 2 Stunden auf 80° erwärmt; nach genannt Sulfonsäureester von ll0i-Hydroxy-17«-me- kurzer Zeit beginnt sich das Reaktionsprodukt thyl-testosteron, lla-Hydroxy-l-dehydro-na-methyl- '5 kristallin abzuscheiden. Man verdünnt mit 70 ml testosteron, lla-Hydroxy-testosteron, lla-Hydroxy- Wasser, saugt die Kristalle ab und wäscht mit Wasser 1-dehydro-testosteron, 11 a-Hydroxy-progesteron, nach. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Methylen-11-Epicorticosteron und seine 21-Ester, 11-Epihydro- chlorid-Äther erhält man 454mg reines A⁹W-cortison und seine 21-Ester, 11-Epiprednisolon und 16« - Methyl - 17oc- hydroxy -21 - acetoxyallopregnenseine 21-Ester, !!«,noc^l-Trihydroxy-loa-methyl- io 3,20-dion vom Schmp. 216 bis 224°. allopregnan-3,20-dion und seine 21-Ester, Ζΐ*-11(χ,17α,- .

21-Trihydroxy-16a-methyl-pregnen-3,20-dion und Beispiel 4

seine 21-Ester, 2r*-li«₃17«,21-Trih.ydroxy-16«-me- 1,20 g rohes lla-Methansulfonyloxy-loa-methyl-

thyl-allopregnen-3,20-dion und seine 21-Ester, A ¹^- na-hydroxy^l-acetoxy-allopregnan-S^O-dion, ein 11α,17α,21 -Trihydroxy-16« - methyl - pregnadien- 15 farbloser Schaum, wird in 10ml einer wasserfreien 3,20-dion und seine 21-Ester. 10%igen Lösung von Lithiumchlorid in Dimethyl-

DienachfolgendenBeispiele erläutern das erfindungs- formamid gelöst und 2 Stunden auf 80° erwärmt, gemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsius- Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt graden angegeben. teilweise aus. Man vervollständigt die Fällung durch

Beispiel 1 ²⁰ Zugabe von 60 ml Wasser, saugt ab und trocknet den

mit Wasser gewaschenen Rückstand in Vakuum über

1,0 g ll«-Hydroxy-17«-methyl-testosteron wird in Phosphorpentoxyd. Man erhält 999 mg zl⁹(^1:l>-16a-10 ml Pyridin gelöst. Die auf 0° abgekühlte Lösung Methyl-na-hydroxy^l-acetoxy-allopregnen-S^O-dion versetzt man mit 1,0 ml Methansulf onsäurechlorid und vom Schmp. 218 bis 220°. läßt das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 0° stehen. 25 _ . . .

Dann gießt man die hellgelbe Lösung auf Eis und Beispiel 5

schüttelt mit Essigester aus. Die Extrakte werden mit 1,155gzl^li4-lla-Mesyloxy-16«-methyl-17«-hydroxy-

n-Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und mit 21-acetoxy-pregnadien-3,20-dion (vom Zersetzungs-Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum ein- punkt etwa 178°) und 1,2 g Lithiumcarbonat werden gedampft. Man erhält das lla-Mesyloxy-17a-methyl- 30 im Stickstoffstrom während 2 Stunden mit 15 cm³ testosteron als farblosen kristallisierten Rückstand. einer 10%igeri Lösung von Lithiumchlorid in Di-Die so hergestellte Ausgangsverbindung löst man methylformamid bei einer Badtemperatur von 120° in einer wasserfreien 10%igen Lösung von Lithium- gerührt. Nach Abkühlen versetzt man mit 100 cm³ chlorid in Dimethylformamid und erwärmt 2 Stunden Methylenchlorid, extrahiert dreimal mit 100 cm³ auf dem Wasserbad. Das abgekühlte Reaktionsgemisch 35 Wasser und schüttelt die wäßrigen Lösungen noch wird mit Äther verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, zweimal mit 100 cm³ Methylenchlorid aus. Dann wird mit Wasser, verdünnter Sodalösung und nochmals mit bei Wasserstrahlvakuum eingedampft, mit Xylol verWasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden setzt, erneut im Vakuum eingedampft und diese nochmals mit Äther extrahiert, die vereinigten Äther- Operation noch zweimal wiederholt. Den Rückstand lösungen getrocknet und eingedampft. Man erhält 40 kristallisiert man aus einem Methylenchlorid-Äthereinen kristallisierten Rückstand, der nach papier- Gemisch nach Entfärben mit 50 mg Aktivkohle chromatographischer Analyse aus reinem 9(11)-Dehy- (»Carboraffin«) um, wobei 858 mg Zl¹'⁴'⁹(¹¹>-I6o;-Medro-17«-methyl-testosteron besteht. Man gewinnt thyl-17«-hydroxy-21-aeetoxy-pregnatrien-3,20-dionin daraus durch Urnkristallisation aus Äther das reine Form von schwachgelbgefärbten Kristallen erhalten Produkt vom Schmp. 168 bis 169°; Ausbeute 60 45 werden. Nach weiterem Umkristallisieren schmilzt es bis 65%. bei 211,5 bis 215°. UV.-Spektrum in Methanol:

■ο · ■ 1/, ε_{239 m/1} = 15 300. IR-Spektrum in Methylenchlorid:

^p 2,75 μ (Hydroxyl), 5,70 μ (Acetat), 5,75 μ (20-Keton),

9,0 g lla-Tosyloxy-na-methyl-testosteron vom 5,98 μ (3-Keton), 6,12 μ (A¹), 6,19 μ (A¹) und 8,13 μ Schmp. 143 bis 144° werden in 45 ml absolutem 50 (Acetat). Wird die Mesylatabspaltung ohne Zusatz Pyridin gelöst und nach Zusatz von 3,0 g wasser- von Lithiumcarbonat ausgeführt, so erhält man in freiem Lithiumchlorid während 30 Minuten unter geringerer Ausbeute ein stärker gefärbtes Trien. Stickstoff am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen . .

auf Raumtemperatur wird mit einer Mischung von Beispiel 6

400 ml Wasser, 195 ml Methanol und 48 ml konz. 55 1,354 g des amorphen 3,20-Dioxo-llöc-mesyloxy-Salzsäure verdünnt und die erhaltene Kristallsuspen- löa-methyl-na-hydroxy^l-acetoxy-allopregnans wersion 2 Stunden bei 0° stehengelassen. Dann saugt man den mit 9 cm³ einer wasserfreien 10%igen Lithiumdie hellgelben Kristalle ab, wäscht mit Wasser nach chloridlösung in Dimethylformamid versetzt. Die und trocknet den Rückstand im Wasserstrahlvakuum erhaltene Lösung erwärmt man 2 Stunden unter bei 60°. Man erhält 5,20 g 9(1 l)-Dehydro-17a-methyl- 60 Stickstoff auf einem siedenden Wasserbad, verdünnt testosteron vom Schmp. 163 bis 165°. Durch ein- sie dann mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenmaliges Umkristallisieren aus Aceton gewinnt man chloridlösung mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdaraus leicht das reine Produkt vom Schmp. 168 dünnter Sodalösung und Wasser, trocknet sie und bis 169°. dampft sie im Vakuum ein. Die erhaltenen 1,007 g

Beispiel 3 ^5s Rückstand werden in Aceton—Methylenchlorid gelöst

und umkristallisiert. So werden 767 mg Zl⁹<^lx>-

637 mg lla-Tosyloxy-na-hydroxy-loix-methyl- S^O-Dioxo-loa-rüethyl-na-hydroxy^l-acetoxy-21-acetoxy-allopregnan-3,20-dion vom Schmp. 145 allopregnen vom Schmp. 216 bis 224° erhalten.

[ocftf = +72,4° (c = 1,2434 in Chloroform).

IR~Spektrum: Banden unter anderem bei 2,76 μ, 5,70 μ, 5,77 μ (Schulter), 5,82 μ, 7,24 μ (Schulter), 7,30 μ, 8,75 μ, 9,40 μ, 9,55 μ, 10,20 μ.

Aus den Mutterlaugen läßt sich noch etwas der gleichen Verbindung mit einem etwas tieferen Schmelzpunkt erhalten.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,56 g 3/S-Acetoxy-lla-hydroxy-5«-spirostan in 30 ml Methylenchlorid und 3 ml Pyridin gibt man 0,8 ml Methansulf osäurechlorid und läßt die Lösung 48 Stunden bei 0° stehen. Dann verdünnt man mit 100 ml Methylenchlorid und wäscht die Lösung mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser. Aus der getrockneten Methylenchloridlösung erhält man nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 1,67 g rohes 3ß - Acetoxy -Hoc- methansulf onyloxy - 5a - spi rostan.

Dieses rohe Mesylat wird in 25 ml einer 10 %ig^en Lösung von Lithiumchlorid in Dimethylformamid unter Zugabe von 3,0 g trockenem Calciumcarbonat während 2 Stunden auf 80° erwärmt. Dann kühlt man ab, verdünnt mit 200 ml Methylenchlorid, nitriert die unlöslichen Salze ab und wäscht das Filtrat nochmals mit Wasser. Die getrocknete Methylenchloridlösung wird eingedampft und durch Erwärmen im Hochvakuum (0,05 mm Hg) bei 90 bis 100° vom restlichen Dimethylformamid befreit. Der Rückstand liefert nach Kristallisation aus Alkohol 1,32 g Δ ⁹(¹¹>-3j8-Acetoxy-5«-spirostan vom F. 199 bis 202°, [a]%° = —54° (in Chloroform).

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von reinen 9(1 l)-ungesättigten Steroiden aus Sulfonsäureestern entsprechender 1 Ia-Hydroxy-steroide, dadurch gekennzeichnet, daß man die Sulfonsäureester unter wasserfreien Bedingungen in einem basischen Lösungsmittel mit einem Lithiumhalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats, erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lithiumhalogenid Lithiumchlorid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethylformamid oder Pyridin als Lösungsmittel verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallcarbonat Litbiumcarbonat zusetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein lla-Sulf onyloxy-17oc-methyltestosteron, insbesondere lla-Tosyloxy-noc-methyl-testosteron, oder ein 1 la-Sulfonyloxy-17a-21 - dihydroxy -160c - methyl - allopregnan - 3,20 - dion bzw. einen 21-Ester davon, insbesondere lla-Tosyloxy -1 Toc - hydroxy - 21 - acetoxy -160c - methyl - allo pregnan-3,20-dion, oder ll«-Mesyloxy-17«-hydroxy-21 -acetoxy-16«-methyl - allopregnan - 3,20 - dion, oder ein zl^li4-lla-Sulfonyloxy-17«-21-dihydroxy-16« - methyl - pregnadien - 3,20 - dion bzw. einen 21-Ester davon, insbesondere ^^1>4-lla-Mesyloxy-17«-hydroxy-21 -acetoxy- 16»-methyl-pregnadien-3,20-dion, oder Z^Mla-Tosyloxy-na-hydroxy-21-acetoxy-16a-methyl-pregnadien-3,20-dion als Ausgangsstoffe verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 004 610;
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 80 (1958), S. 4431 und

3161; Bd. 79 (1957), S. 1135; Bd. 75 (1953), S. 4432

bis 4437;
Bull. Soc. Chim. France, Bd. 1958, S. 366 bis 367.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind zwei Prioritätsbelege ausgelegt worden.

© 209 560/512 4.62