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Verf ahren zur Herstellung von in 9 (11) -Stellung ungesättigten
Verbindungen der Pregnan- und Pregnenreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von in 9 (11)-Stellung ungesättigten Verbindungen der Pregnan-
und Pregnenreihe aus den entsprechenden 11 ß-Oxysteroiden.
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Es wurde bereits vorgeschlagen, in 9 (11)-Stellung ungesättigte
Steroide aus llfl-Oxysteroiden durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid in Pyridin
herzustellen, ferner diese Reaktion mit einer Mischung aus Essigsäure und Salzsäure
durchzuführen bzw. mit Essigsäure allein in Gegenwart eines Katalysators wie Bromwasserstoff.
Der Wirkungsgrad dieser Verfahren bestimmt sich weitgehend nach dem jeweils angewandten
llß-Oxysteroid. Bei Anwendung von Phosphoroxychlorid wird ein Ilfl-Oxypregnan in
das entsprechende in 9 (11)-Stellung ungesättigte Pregnan in verhältnismäßig
guter Ausbeute übergeführt; allerdings ist die Reaktionsdauer bei Raumtemperatur
recht lang. Wenn ein in 4-Stellung ungesättigtes llfl-Oxypregnan in das entsprechende
in 4, 9 (11)-Stellung ungesättigte Pregnen übergeführt wird, ist die Ausbeute
recht bescheiden. Man erhält das Produkt in ziemlich hoher Ausbeute nach ausgedehnter
Reaktionsdauer, wenn der Ausgangsstoff eine Verbindung ist, dessen Keto-Gruppen,
z. B. in der 3- und 20-Stellung, durch Ketal-Bildung blockiert sind. Ein
Beispiel ist die Überführung von 5-Pregnen-llß, 17a, 21-triol-3, 20-dion-21-acetat-3,
20-bis-äthylenketal in das entsprechende 5, 9 (1 1)-Pregnadien. Ein Gemisch
von Essigsäure und Salzsäure liefert das 9 (11) -Pregnen in niedriger Ausbeute,
obwohl die Reaktion ziemlich schnell verläuft. Essigsäure mit Bromwasserstoff als
Katalysator führt zu mäßiger Ausbeute und verlanIgt eine lange Reaktionsdauer.
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Es ist auch bekannt, 11 a-Oxysteroide nach Acylierung einer
etwa vorhandenen 21-ständige.1 Oxygruppe in das entsprechende lla-Tosylat überzuführen,
das mit Natriumacetat und kochender Essigsäure in das entsprechende in
9 (11)-Stellung ungesättigte Steroid übergeführt wird. Diese Reaktion unterscheidet
sich von den obenerwähnten Umsetzungen darin, daß sie zwei besondere Verfahrensstufen
umfaßt, um die lla-ständige Oxygruppe zu entfernen und in 9 (11)-Stellung
eine Doppelbindung zu bilden. Diese Arbeitsweise wurde bisher aus folgendem Grunde
nicht auf llß-0.xysteroide angewandt: Wenn sich die Oxygruppe in ß-Stellung befindet,
ist sie der Ac-",lierung nicht zugänglich oder nur unter so scharfen Bedingungen,
daß das Molekül zerstört wird. Dies tritt namentlich bei einem Steroid, welches
eine Seitenkette in 17-Stellung hat, wegen der bekannten Labilität der Seitenkette,
ferner bei Steroiden in Erscheinung, die eine Doppelbindung in 4-Stellung aufweisen,
die wie bekannt der Umsetzung unterliegt.
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Die Erfindung bezweckt ein einfacheres Verfahren zur Überführung von
llfl-Oxypregnanen und -pregnenen in die entsprechenden in 9 (11)-Stellung
ungesättigten Steroide zu schaffen, das die Umwandlung unmittelbar in nur einer
Stufe in hoher Ausbeute ermöglicht. Andere Ziele und Vorteile gehen aus der folgenden
Beschreibung hervor.
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Erfindungsgemäß werden llfl-Oxypregnane und llfl-Oxypregnene in Lösung
in die entsprechenden in 9 (11)-Stellung ungesättigten Pregnane oder Pregnene
durch Behandlung mit einem organischen Sulfonylchlorid RSO,CI in Gegenwart einer
organischen Base übergeführt; R ist eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Diese Umsetzung ist überraschend, weil
die Arylsulfonylchloride nicht das gewünschte Produkt liefern. An Sulfonylchloriden
sind zu nennen z. B. Methansulfonylchlorid, Äthansulfonylchlorid, Propansulfonylchlorid,
Butansulfonylchlorid, Heptansulfonylchlorid, Hexansulfonylchlorid, Octansulfonylchlorid.
Die niedrigeren Alkylsulfonylchloride mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind
wegen der einfacheren Arbeitsbedingungen besonders vorteilhaft. Das organische Sulfonylchlorid
wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 10 Mol je Mol llfl-Oxypregnan
oder -pregnen angewandt.
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Nach der Erfindung wird die Reaktion mit dem organischen Sulfonylchlorid
in Gegenwart eines tertiären Amins als Base durchgeführt. Zu nennen sind insbesondere:
Pyridine, N-Alkylmorpholine, N-Alkylpiperidine, Lutidine, Collidine, Trialkylamine.
Zu erwähnen sind namentlich die leichter erhältlichen Vertreter dieser Gruppen wie
Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Äthylmorpholin,
a"y-Lutidin, Collidin,
Nicotin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Diinethylanilin, Diäthylanilin,
N-Amylpiperidin, N-Butylpiperidin, N-Äthylpiperidin, N-Methylpiperidin, N-Heptylpiperidin
und N-Propylpiperidin. Zweckmäßig benutzt man 1 bis 10 Mol Base auf
1 Mol Steroid. Vorteilhaft wählt man eine Base, die ein Lösungsmittel für
das 11 ß-Oxysteroid ist wie Pyridin oder Lutidin. Die Fähigkeit dieser Basen
als Lösungsmittel für das Steroid zu fungieren, kann leicht durch einen einfachen
Löslichkeitsversuch bestimmt werden.
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Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Steroidlösungsmittel durchgeführt.
Das Lösungsmittel kann, wie erwähnt, die Base selbst sein oder ein Gemisch aus einem
Kohlenwasserstoff und einer Base wie Benzol-Pyridin oder Chlorkohlenwasserstoff-Base
wie Methylenchlorid und Pyridin. Andere Lösungsmittel sind z. B. Dimethylfonnamid,
Dimethylacetamid, Chloroform, Aceton, PropyleDglycol, Methyläthylketon und deren
wasserfreie Mischungen.
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Die Reaktionsdauer richtet sich teilweise nach den jeweils angewandten
Reaktionsteilnehmern, Lösungsmitteln und Temperaturen. Bei Raumtemperatur
(25
bis 30') verläuft die Reaktion gewöhnlich in rund 10 bis
18 Stunden bei Einsatz eines niedrigeren Alky1sulfonylchlorids. Bei
55 bis 60' läßt sich die Reaktionsdauer auf 2 bis 10 Stunden
herabsetzen.
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Alle Ilfl-Oxypregnane und Ilß-Oxypregnene lassen sich in die entsprechenden
in 9 (11)-Stellung ungesättigten Pregnane oder Pregnene überführen. Die Reaktion
verläuft mit den in 4-Stellung ungesättigten Ilß-Oxypregnanen sehr gut; dies ist
von besonderer Bedeutung, da bisher kein Verfahren zur Überführung derartiger Verbindungen
in hoher Ausbeute und in verhältnismäßig kurzer Reaktionsdauer zur Verfügung stand.
Der Eintritt verschiedener Substituenten in das Steroidmolekül wie 3, 20-ständige
Ketogruppen, 3,17a-ständige Oxygruppen und Ringdoppelbindungen beeinträchtigen die
Reaktion nicht. Es empfiehlt sich aber, eine etwa vorhandene 21-ständige Oxygruppe
in die entsprechende 21-ständige Estergruppe überzuführen. Zu nennen sind folgende
Beispiele für llp-Oxysteroide: 21-Ester des 4-Pregnen-Ilß, 17a-21-triol-3, 20-dions,
z. B. das Acetat, Propionat, Format, Butyrat, Benzoat, tert.-Butylacetat, Hemisuccinat
und Phenylacetat; 4-Pregnen-Ilß, 17a-diol-3,20-dion, 4-Pregnen-llfl-ol-3,20-dion;
4-Pregnenllß, 21-diol-3,20-dion-21-acetat; Acetat des 4-Pregnenllß, 17a, 20,21-tetrol-3,20-dions;
4-Androsten-llß-ol-3, 17-dion; 4-Pregnen-llß, 17a, 21-triol-3, 20-dion; Pregnan-llfl-ol-3,20-dion;
Pregnan-llß,21-diol-3, 20-dion-21-acetat; Pregnan-Ilß, 17a, 21-triol-3,20-dion;
Allopregwin- 11 fl, 1 7.,1, 21-triol-3, 20-clion; S-Pregneii-3p,ilfldiol-20-on
und 5-Pregnen-lIP,17a,21-triol-3,20-dion-21 -acetat-3, 20-bis-Äthylenketal.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
1 g 4-Pregnen-llp, 17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat wurde
in 10 ccm trockenem Pyridin gelöst und mit 0,5 ccm Methansulfonylchlorid
versetzt. Nach 16stündigem Stehen bei Nonnaltemperatur wurde das Reaktionsgemisch
in 400 ccm Wasser gegossen und mit 100 ccm und 75 ccm Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2, 5 n-Salzsäure (100 ccm) und Wasser
(100 ccm) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt. Der Kristallrückstand wurde aus Methanol-Chloroform umkristallisiert;
F. = 221 bis 227'. Das Infrarotspektrum entsprach dem einer authentischen
Probe von 4, 9 (11)-Pregnadien-Ilß, 17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat. Beispiel
2 5 g 4-Pregnen-llß, 17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat wurden in
25 ccm Dimethylformamid eingetragen, gelöst und von einem Bodensatz getrennt.
2 ccm Pyridin und danach 2,5 ccm Methansulfonylchlorid wurden zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten geschüttelt und 16 Stunden bei
Normaltemperatur sich selbst überlassen, sodann mit 500 cem Äthylacetat verdünnt
und mit 160 ccm 2, 5n-Salzsäure gewaschen. Es entstand eine Emulsion, die
mit 300 ccm Methylenchlorid versetzt wurde. Die Lösung in Methylenchlorid
und Äthylacetat wurde mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Die Rohausbeute betrug 5,0 g. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol
erhielt man 3,8 g
(62 0[,); F. = 220 bis 225'.