Verfahren zur Herstellung von 11-Desoxy-49(")-steroiden aus den entsprechenden in 9(11)-Stellung gesättigten llss-Oxy-steroiden Es wurde vorgeschlagen, 11-Desoxy-49(11)-steroide aus 11f-Oxy-steroiden herzustellen durch Behandeln mit Phosphoroxychlorid in Pyridin: Ebenso wurde vorgeschlagen, diese Reaktion durchzuführen mit einem Gemisch von Essigsäure und Salzsäure oder auch mit Essigsäure allein in Gegenwart eines Kata- lysators, wie z.
B. Bromwasserstoff. Die Wirksamkeit dieser verschiedenen Methoden hängt weitgehend ab von dem besonderen verwendeten llss-Oxy-steroid. Bei Anwendung der Phosphoroxychlorid-Methode wird ein llss-Oxy-pregnan in relativ guter Ausbeute in das entsprechende d9(11)_pregnen umgewandelt, wenngleich es zur Beendigung der Reaktion bei Zim mertemperatur gewöhnlich sehr viel Zeit braucht. Wenn ein llss-Oxy-J4-pregnen in das entsprechende ,J4,9(11)-Pregnadien umgewandelt wird, so ist indessen die Ausbeute relativ klein.
Eine relativ hohe Aus beute an Produkt wird nach ausgedehnter Reaktions zeit erhalten, wenn das Ausgangsmaterial eine Ver bindung mit blockierten Ketogruppen ist, z. B. durch Ketalbildung in 3- und 20-Stellung. Ein Beispiel hier für ist die Umwandlung von ds-Pregnen-11ss,17a,21- triöl-3,20-dion-21-acetat-3,20-bis-äthylen-ketal zum entsprechenden J5,9(11)_pregnadien. Die Anwendung eines Gemisches von Essigsäure und Salzsäure zeitigt niedrige Ausbeuten an 49(11)_Steroiden, obwohl die Reaktion relativ rasch vor sich geht.
Essigsäure mit Bromwasserstoff als Katalysator zeitigt nur mittel mässige Ausbeuten und benötigt eine ausgedehnte Reaktionszeit.
Es wurde vorgeschlagen, 11 a-Oxy-steroide, nach Acylieren einer allfälligen 21-Oxygruppe, zu tosylie- ren, zur Bildung des entsprechenden 11 a-Tosylates. Letztere Verbindung wird dann mit Natriumacetat und siedender Essigsäure behandelt zur Bildung des entsprechenden 11-Desoxy-49(11)-steroids. Diese Re- aktion unterscheidet sich von den oben erwähnten Reaktionen darin,
dass sie zwei gesonderte Schritte benötigt zur Entfernung der 11 a-Oxygruppe und zur Bildung der Doppelbindung in 9(11)-Stellung. Diese Methode wurde nicht auf 11ss-Oxy-steroide angewen det, da die Oxy-Gruppe in ss-Konfiguration nicht acyliert werden kann, ausser unter so heftigen Reak tionsbedingungen, dass dabei das Molekül zerstört wird.
Dies ist insbesondere der Fall bei einem Steroid, das in 17-Stellung eine Seitenkette besitzt, wegen der bekannten Labilität von solchen Seitenketten und ferner bei Steroiden mit einer Doppelbindung -in ..-Stellung, von welcher zu erwarten ist, dass sie reagieren würde.
Zweck vorliegender Erfindung ist die Schaffung eines vereinfachten Verfahrens zur Umwandlung von <B>11</B> ss-Oxy-steroiden in die entsprechenden 11-Desoxy- .19(11)-steroide, bei welchem die Umwandlung in einem Schritt und in hoher Ausbeute erfolgt, und welches mit gleichbleibend gutem Ergebnis auf eine grosse Gruppe von Steroiden anwendbar ist.
Gemäss der Erfindung werden in 9(11)-Stellung gesättigte Ilss-Oxy-steroide in die entsprechenden 11-Desoxy-J9(11)-steroide umgewandelt durch Be handeln mit einem Sulfonylchlorid der Formel R-S02 Cl, wobei R eine Alkylgruppe mit vorzugsweise einer Kohlenstoffkette von 1-8 C-Atomen ist. Die so zu stande kommende Reaktion ist überraschend, zumal bei Verwendung von Arylsulfonylchloriden nicht das gewünschte Produkt anfällt.
Erwähnenswerte Bei spiele für solche Verbindungen sind: Methansulfonyl- chlorid, Äthansulfonylchlorid, Propansulfonylchlorid, Butansulfonylchlorid, Heptansulfonylchlorid, Hexan- sulfonylchlorid und Oktansulfonylchlorid. Die niedri- aeren Alkyisulfonylchloride (mit einer Kette von 1 bis 4 C-Atomen) sind vorteilhafter, da mit ihnen die Reaktion unter günstigeren Bedingungen durchge führt werden kann.
Das Sulfonylchlorid wird gewöhn lich in einer Menge von 1-10 Mol pro Mol 11 ss Oxy-steroid angewendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfin- dung wird die Reaktion mit dem Alkylsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base vom Typ eines tertiären Amins durchgeführt. Beispiele für solche Basen sind: Pyridine, N-All,l-morpholine, N-Alkyl-piperidine. Lutidine, Kollidine und Trialkylamine. Besonders mögen die leicht verfügbaren Glieder dieser Gruppen erwähnt werden, z.
B. Pyridin, N-Methyl-morpholin, N-Äthyl-morpholin,a".-Lutidin, Kollidin, Nikotin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Di- methylanilin, Diäthylanilin, N-Amylpiperidin, N- Heptyl-piperidin, N-Butyl-piperidin, N-Äthyl-piperidin,
N-Methyl-piperidin und N-Propyl-pyperidin. Die Base soll vorzugsweise in einer Menge von 1-10 Mol pro Mol Steroid anwesend sein. Es wird vorzugsweise eine solche Base gewählt, welche gleichzeitig ein Lö sungsmittel für das llss-Oxy-steroid ist, wie z. B. Pyridin oder Lutidin. Die Eignung irgendeiner der Basen als Lösungsmittel für das Steroid unter den betreffenden Reaktionsbedingungen kann leicht durch eine einfache Löslichkeitsprüfung ermittelt werden.
Die Reaktion wird am besten in einem Lösungs mittel für das Steroid durchgeführt. Das Lösungs mittel kann, wie oben erwähnt, eine Base sein. Es kann auch ein Gemisch eines Kohlenwasserstoffes mit einer Base sein, z. B. ein Benzol-Pyridin-Gemisch, oder ein Gemisch eines chlorierten Kohlenwasser stoffes mit einer Base, z.
B. ein solches aus Methylen- chlorid und Pyridin. Weitere verwendbare Lösungs mittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Aceton, Propylenglykol, Methyläthyl- keton sowie wasserfreie Gemische dieser Substanzen.
Die für die Reaktion benötigte Zeit hängt zum Teil von den zur Anwendung gebrachten Reaktions teilnehmern, Lösungsmitteln und Temperaturen ab. Bei einer Temperatur von 25-30 C benötigt die Reak tion gewöhnlich etwa 10-18 Stunden, wenn ein niedriges Alkylsulfonylchlorid verwendet wird. Bei Temperaturen von 55-60 C reduziert sich die Zeit auf 2-l0 Stunden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können irgendwelche in 9(11)-Stellung gesättigte Ilss-Oxy- steroide, im besonderen Pregnane und Pregnene, in die entsprechenden 11-Desoxy-49(11)_steroide umge wandelt werden. Die Reaktion ist sehr wirksam in bezug auf I1ss-Oxy-44-pregnene, wodurch das Ver fahren einen besonderen Wert erhält, da bisher ein Verfahren zur Umwandlung dieser Typen von Ver bindungen in hoher Ausbeute und in relativer kurzer Reaktionszeit nicht existierte.
Die Anwesenheit von verschiedenen Substituenten im Steroidmolekül, z. B. von 3,20-Ketogruppen und 3,17a-Oxygruppen, sowie von Ring-Doppelbindungen, stört die Reaktion nicht. Indessen ist es wünschbar, eine allfällig vorhandene 21-Oxygruppe vorgängig zu verestern. Beispiele für 11 ss-Oxy-steroide sind: die 21-Ester von d4-Pregnen-l1ss,17a,21-triol- 3,20-dion, z.
B. das Acetat, Propionat, Formiat, Butyrat, Benzoat, t-Butylacetat, Hemisuccinat und das Phenylacetat; '4-Pregnen-l l ss,17a-diol-3,20-dion; 44-Pregnen-11 ss-ol-3,20-dion; 44-Pregnen-11 ss,21-diol-3,20-dion-21-acetat; Acetate von .d4-Pregnen-11l,17a,20,21-tetrol- 3,20-dion;
A4-Androsten-11 ss-ol-3,17-dion; A4-Pregnen-11f,17a,21-triol-3,20-dion; Pregnan-11f-ol-3,20-dion; Pregnan-11 P,21-diol-3,20-dion-21-acetat; Pregnan-11f,17a,21-triol-3,20-dion; Allopregnan-11 ss,17 a,21-triol-3,20-dion;
'5-Pregnen-3 j3,11 ss-diol-20-on sowie d5-Pregnen-11 ss,17a,21-triol-3,20-dion-acetat- 3,20-bis-äthylen-ketal. <I>Beispiel 1</I> 1 g A4-Pregnen-11ss,17a,21-triol-3,20-dion-21- acetat wurde gelöst in 10 cm3 trockenem Pyridin, wozu 0,5 cm3 Methansulfonylchlorid gegeben wurden.
Nach Stehenlassen während 16 Stunden bei Zimmer temperatur wurde das Reaktionsgemisch in 400 cm-' Wasser gegossen und mit 100 cm3 und 75 cm3 Äthyl- acetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit 100 cm3 2,5n Salzsäure und 100 cm3 Wasser ge waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein kristalliner Rückstand anfiel, welcher aus Methanoll Chloroform umkristallisiert wurde.
Schmelzpunkt: 221-227 C; Infrarotspektrum gleich wie dasjenige von authentischem _94.9(11)-prebnadien-17a,21-diol- 3,20-dion-21-acetat.
<I>Beispiel 2</I> 5 g 44-Pregnen-11ss,17a,21-triol-3,20-dion-21- acetat wurden zu 25 cm3 Dimethylformamid gegeben. Die Substanz löste sich auf, und dann schied sich ein fester Stoff ab. Es wurden 2 cm-3 Pyridin und an schliessend 2,5 cm3 Methansulfonylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 15 Minuten geschüttelt und dann während 16 Stunden bei Zim mertemperatur stehengelassen.
Dann wurde es ver dünnt mit 500 cm3 Äthylacetat und gewaschen mit 160 cm3 2,5n Salzsäure. Zu der entstehenden Emul sion wurden 300 cm3 Methylenchlorid gegeben. Die Methylenchlorid-Äthylacetat-Lösung wurde mit Was ser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung ge waschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Ma anesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Va kuum entfernt, wobei 5,0 g Rohsubstanz anfielen.
Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchloridi Methanol erhielt man 3,0g (62%) d4,9(11)_pregnadien- 17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat, Sohmelzpunkt 220 bis 225 C.