AT364098B

AT364098B - Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren

Info

Publication number: AT364098B
Application number: AT355079A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-02-24
Filing date: 1979-05-14
Publication date: 1981-09-25
Also published as: ATA355079A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von Androstadien- - 17-carbonsäuren der Formel
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a-oder ss-ständige16 a, 17a-Dihydroxyacetonidgruppe
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darstellen, R = H oder Cl, und worin X Chlor oder Fluor und Y Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituienten eines dieser Halogene ist, wenn R = Cl, und Y = Cl oder F und X = Cl, wenn R = H, und dass die Androstadien-17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11 C-Atome aufweist.

Die genannten Ester der Steroid-17-carbonsäuren leiten sich von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1 bis 10 C-Atomen ab ; es sind dies insbesondere unsubstituierte oder durch Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy substituierte niederaliphatische Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, die Butyl- oder Amylalkohole, sodann araliphatische Alkohole, wie Benzylalkohol oder Phenetylalkohol oder ihre im aromatischen Kern und/oder im aliphatischen Teil durch die oben genannten Gruppen substituierten Derivate, oder heterocyclische Alkohole, wie Tetrahydro-
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sind besondersÄthylenglykol oder Propylenglykol und Glyzerin,

und ihre 0-mono-Niederalkyl-oder 0-mono-Nieder- alkanoyloxy-Derivate, wobei der Begriff"nieder"hier und im folgenden, im Zusammenhang mit der Anzahl der C-Atome von organischen Gruppen, wenn nicht ausdrücklich anders definiert, für Gruppen mit 1 bis 7 C-Atomen steht. Von den substituierten Alkoholen seien sodann die niederaliphatischen Halogenhydrine, wie z. B. das Äthylenchlorhydrin oder Äthylenfluorhydrin genannt. Die 17-Estergruppe kann aber auch die Fluormethoxycarbonyl-, Chlormethoxycarbonyl-oder 2-Fluoroder 2-Chloräthoxy-carbonyl-Gruppe sein.

Eine veresterte Hydroxygruppe R'leitet sich von einer gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder durch Halogene, Hydroxy- oder Niederalkoxy substituierten Carbonsäure mit 1 bis 7 C-Atomen ab, und ist z. B. die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy-, Capronyloxy-, Chloracetoxy-, Chlorpropionyloxy-, Oxypropionyloxy- oder Acetoxypropionyloxygruppe.

Die genannten Ester der Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt : bei lokaler Applikation zeigen sie im Posisbereich von zirka 0, 001 mg/Rohwattepressling bis 0, 03 mg pro Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung. Eine Wirkung auf den Thymus, die Nebennieren und das Körpergewicht treten bei dieser Verabreichungsart und in diesem Test erst ab Dosen von 0, 3 mg/Rohwattepressling in Erscheinung. Die neuen Verbindungen können als antiinflammatorische Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden.

Sie sind aber auch wertvolle

Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Von den neuen Estern sind insbesondere die Methylester der 2-Chlor-6a, 9a-difluor-11ss-hydroxy- - 17 a-propionyloxy-16 a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-dien-17-carbonsäure und der 2, 9a-Dichlor-6a-fluor- - llss-hydroxy-17ct-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-dien-17-carbonsäure und das 2-Deschlor- - Derivat des letztgenannten Esters als besonders hoch aktive Verbindungen zu nennen. Die neuen Steroid-17-carbonsäureester der Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden sie dadurch hergestellt, dass man einen 17-Ester einer Carbonsäure der Formel
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worin R, R', R" und y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt.

Verfahrensgemäss lässt man in an sich bekannter Weise auf die gss, 110-Oxydogruppe in Estern von 17-Carbonsäuren der Formel (II) Chlorwasserstoff bzw. Fluorwasserstoff oder solche Mittel ein-
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Halogenhydrine an das Epoxyd anzulagern. Man kann dabei in wässrigem Medium oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder einem Äther, insbesondere Tetrahydro- furan oder Dioxan, aber auch z. B. Äthyläther oder Isopropyläther, einem Kohlenwasserstoff, wie
Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Säureamid, wie Dimethylformamid, arbeiten. Als Verbindungen, die Chlor- bzw. Fluorwasserstoff abgeben, kann man die Salze dieser Säuren mit einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, verwenden.

Ein besonders günstiges Verfahren ist in der US-PS Nr. 3, 211, 758 beschrieben, wonach man das Ausgangsprodukt mit einem Addukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff umsetzt.

Die zur Ausführung der obigen Verfahren notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man die Carbonsäure der Formel (II) oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester überführbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester überführt. So setzt man z. B. die freie Säure mit einem reaktiven funktionellen Derivat des betreffenden Alkohols, wie einem Alkylhalogenid, z. B. einem Alkylbromid oder - chlorid, oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Natronlauge, um, oder man setzt direkt mit dem Alkohol unter Zusatz eines dehydratisierenden Mittels, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff oder Zinkchlorid um. Zur Darstellung der einfachen Alkylester, wie insbesondere des Methylesters, kann man die Säuren mit dem betreffenden Diazoalkan, z.

B. mit Diazomethan, vorzugsweise in einem Äther und bei Temperaturen zwischen - 50 und +300C, oder mit dem betreffenden O-Alkyl-N, N'-dicyclohexyl-iso-thioharnstoff, vorzugsweise in einem aprotischen Mittel und bei Temperaturen zwischen 25 und 100 C, in an sich bekannter Weise umsetzen.

Geht man von Metallsalzen der genannten Säuren aus, insbesondere Alkalimetallsalzen, so werden verfahrensgemäss die Ester durch Umsetzung mit dem zur Einführung des gewünschten Kohlenwaserstoffrestes geeigneten Halogenkohlenwasserstoff, wie einem Alkylhalogenid, wie z. B.

Methylbromid, Äthylchlorid oder Benzylchlorid, oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in an sich bekannter Weise hergestellt. Man arbeitet vorzugsweise in einem polaren Medium, wie z. B. Aceton, Methyläthylketon oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 25 und 100 C.

Man kann die Ester auch aus geeigneten funktionellen Derivaten der 17-Steroidcarbonsäure herstellen, z. B. aus den Halogeniden, durch Umsetzen mit dem betreffenden Alkohol oder aus andern Estern durch Umesterung.

Steroid-17-carbonsäuren der Formeln (I) oder (II), worin R'eine freie Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen R " ausser den oben angegebenen Bedeutungen auch diejenige einer freien oder veresterten Hydroxylgruppe haben kann, können z. B. durch Seitenkettenabbau mittels Perjodsäure von entsprechenden 21-Hydroxypregna-l, 4-dien-20-onen in an sich bekannter Weise erhalten werden. Der Abbau zu den 17-Carbonsäuren bei 21-Hydroxy-pregna-l, 4-dien-20-onen mit den für
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selbe, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise verestert werden, und in solchen, in denen die Gruppe R'als geschützte Hydroxygruppe vorliegt, kann, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden.

Anderseits kann in erhaltenen Steroid-17-carbonsäuren mit einer veresterten Hydroxygruppe in 16-Stellung, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt werden.

Man führt diesen Abbau der 20,21-Ketolseitenkette zur 17-Carbonsäuregruppe insbesondere an 9, 11-gesättigten Verbindungen aus, die eine 11 ss -Hydroxygruppe aufweisen, und führt die 9, 11-Doppelbindung nachträglich durch Anwendung bekannter Reaktionen ein. Sodann bildet man, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von empfindlichen Substituenten, über die 9ss, llss-Brom- hydrine die 9 ss, llss-Epoxydgruppe aus.

Zur Herstellung der Salze der Steroid-17-carbonsäuren wird z. B. eine Lösung oder eine Suspension der Säure in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem Alkohol mit der berechneten Menge der betreffenden Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, oder mit einem Carbonat oder Bicarbonat behandelt und das Salz in an sich bekannter Weise, z. B. durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Kristallisation beim Konzentrieren der erhaltenen Salzlösung, oder durch Lyophilisation isoliert.

Aus 17 a-Hydroxy-steroid-17ss -carbonsäuren, z. B. solchen gemäss Formel (I), können 17a-Ester auch so hergestellt werden, dass man sie zunächst mit dem der einzuführenden Estergruppe entsprechenden Anhydrid umsetzt, wobei der 17-Ester des gemischten Anhydrids der betreffenden Säure und der Steroid-17-carbonsäure gebildet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Tem-
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mit basischen oder alkalisch wirkenden Medien, z. B. mit wässriger Essigsäure oder wässrigem Pyridin oder Diäthylamin in Aceton, gespalten werden.

Die gegebenenfalls als Ausgangsstoffe zu verwendenden funktionellen Derivate der genanpten Steroid-17-carbonsäuren werden in an sich bekannter Weise hergestellt, so z. B. das Chlorid durch Umsetzen mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, oder Phosphortri-oder-pentachlorid.
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von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgend einer Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Verfahrensprodukte können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, besonders topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen Ester von Carbonsäuren der Formel (I) der Erfindung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : In eine Lösung von 1, 5 g 9ss, llss-Epoxy-6a-fluor-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy- androsta-l, 4-dien-17-carbonsäuremethylester in 80 ml Chloroform wird während 30 min bei 0 Chlor- wasserstoffgas eingeleitet. Das Gemisch wird weitere 30 min bei 0" stehen gelassen, mit Chloroform verdünnt, mit einer eiskalten gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, ge-

trocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an der 50fachen Menge Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Essigester 80 : 20 als Elutionsmittel ge-
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Methanol.

Die ungesättigte Verbindung ihrerseits ist durch Abspaltung von Wasser mittels Methansulfonsäurechlorid/Schwefeldioxyd in Dimethylformamid/Kollidin aus 6a-Fluor-llss-hydroxy-16a-methyl- -3-oxo-17 &alpha;-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester, der bei 210 bis 2120 schmilzt und in an sich bekannter Weise aus Paramethason-17a-propionat durch Wismuthat-Abbau der Seitenkette und anschliessende Methylierung gewonnen werden kann, zugänglich.
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Harnstoff-Komplex (1, 325 : 1) übergossen und 2 1/2 h bei 00 gerührt. Das Gemisch wird unter starker Eiskühlung auf 50 ml konz. Ammoniak-Lösung gegossen, mit Eisessig auf PH 5-6 gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert.

Die organischen Phasen werden nacheinander mit eiskalter 1 N Natronlauge und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des erhaltenen Rohproduktes an Kieselgel (50fache Menge) unter Verwendung von Toluol-Essigester 80 : 20 als Elutionsmittel und anschliessende Kristallisation der einheitlichen Fraktionen aus Methylenchlorid-Äther liefert den reinen bei 254 bis 2560 schmelzenden 2-Chlor-6 a, 9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-17&alpha;-propionyloxy-16&alpha;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien- - 17-carbonsäuremethylester.

Das Ausgangsmaterial wird durch Chlorierung mit Chlor in Propionsäure des in Beispiel 1
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a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l, 4-dien-17-carbon-9, 11- ungesättigten Verbindung in an sich bekannter Weise gewonnen.

Beispiel 3 : In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 2, 9a-Dichlor- - 6 a-fluor-llss-hydroxy-17a -propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17-carbonsäuremethylester vom Smp. 269 C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von Androstadien-17-carbonsäuren der Formel EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> darstellen, R = H oder Cl, und worin X Chlor oder Fluor und Y Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten eines dieser Halogene ist, wenn R = Cl, und Y = Cl oder F und X = Cl, wenn R = H, und dass die Androstadien-17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11 C-Atome aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 17-Ester einer Carbonsäure der Formel EMI5.1 worin R, R', R" und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit dem Addukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff behandelt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in denen die Carbonsäureestergruppe in 17ss -Stellung sich von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen ableitet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in denen die Carbonsäureestergruppe in 17 ss-Stellung sich von niederaliphatischen Alkoholen mit 1 bis 5 C-Atomen ableitet. mit 1 bis 5 C-Atomen ableitet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in denen die Carbonsäureestergruppe in 17 ss-Stellung sich von zweiwertigen oder dreiwertigen Alkoholen oder von Halogenhydrinen ableitet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Aus- EMI5.2 R' die8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 2-Chlor-6a-fluor-9, llss-epoxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l, 4-dien- - 17-carbonsäure mit Fluorwasserstoffsäure unter Bildung des entsprechenden 9a, llss-Fluorhydrins umsetzt.

9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 2-Chlor-6c & -fluor-9, llss-epoxy-17 -propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-dien- 17-carbonsäure mit Chlorwasserstoff unter Bildung des entsprechenden 9a, l1ss -Chlorhydrins umsetzt.

10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester des 6 a -Fluor-17a -hydroxy-9, 11 ss -epoxy-16 a -methyl-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17-carbon- säure-17a-propionats mit Chlorwasserstoff unter Bildung des entsprechenden 9a, llss-Chlorhydrins umsetzt.