CH621801A5 - Process for the preparation of polyhalosteroids - Google Patents

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Abstract

9 alpha ,21-dihalo-11 beta ,17 alpha -dihydroxy-6 alpha -fluoro-16 alpha -methylpregna-1,4-diene -3,20-dione 17-esters of the formula <IMAGE> in which X is chlorine or fluorine, X' is bromine or chlorine, and Ac is an acyl group derived from a carboxylic acid, are distinguished by high local antiinflammatory activity with a reduced systemic effect, for which reason they can be used in medicine to alleviate and control inflammatory states. They are obtained by conventional replacement of a 21-sulphonyloxy group by halogen X'.

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von polyhalogenierten llss,l7a-Dihydroxy-16a-methyl-pregrsa-1,4-dien-3,20-dion- 17-estern der allgemeinen Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of polyhalogenated IIss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregrsa-1,4-diene-3,20-dione-17-esters of the general formula

worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel wherein X is chlorine or fluorine, X 'is bromine or chlorine, and Ac is an acyl group derived from a carboxylic acid, characterized in that one is a compound of the general formula

worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R der Acylrest einer organischen Sulfonsäure ist, mit einem Alkalimetallhalogenid MX', worin M ein Alkalimetall und X' Chlor oder Brom bedeutet, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante mindestens 29 beträgt, behandelt. where Ac and X have the meanings given above and R is the acyl radical of an organic sulfonic acid, with an alkali metal halide MX ', where M is an alkali metal and X' is chlorine or bromine, in the presence of an aprotic organic solvent whose dielectric constant is at least 29, treated.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Lithiumhalogenid LiX' behandelt. 2. The method according to claim 1, characterized in that one treats with a lithium halide LiX '.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet. 3. The method according to claim 1, characterized in that dimethylformamide is used as the solvent.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin X für Chlor oder Fluor, X' für Chlor Ac für den Acylrest einer niederaliphatischen Monocarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht. 4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which X is chlorine or fluorine, X 'is chlorine Ac is the acyl radical of a lower aliphatic monocarboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms.

5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ac für Propionyl steht. 5. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which Ac is propionyl.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2 1-Dichlor-6a-9a-difluor-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4dien-3,20-dion-17propionat herstellt. 6. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that 2.2 1-dichloro-6a-9a-difluoro-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3.20- dione-17propionate.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a,2 1-Trichlor-6a-fluor-1 1ss, 17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregna-ls4-dien-3X20-dion-l7- propionat herstellt. 7. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that 2,9a, 2 1-trichloro-6a-fluoro-1 1ss, 17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregna-ls4-diene-3X20-dione produces l7 propionate.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer polyhalogenierten 1 1ss,17a-Dihydroxy- 16a-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-ester der Formel The invention relates to a process for the preparation of new polyhalogenated 11ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-ester of the formula

worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder insbesondere Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt. where X is chlorine or fluorine, X 'is bromine or especially chlorine, and Ac is an acyl group derived from a carboxylic acid.

Die genannte Acylgruppe Ac leitet sich von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit 1-18 C Atomen, insbesondere von niederaliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen, wie z. B. von der Essigsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isofrale- riansäure, Trimethylessigsäure, Hexansäure, Heptansäure und vor allem der Propionsäure, ab. Man kann aber auch Säuren verwenden, welche ungesättigt, verzweigt, und/oder in üblicher Weise substituiert sind, wie zum Beispiel: Diäthylessigsäure, 2,2- oder 3,3-Dimethylbuttersäure, Phenyl und Cyclohexylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäuren, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure, Benzoesäure oder Undecylensäure. Said acyl group Ac is derived from the carboxylic acids with 1-18 carbon atoms customary in steroid chemistry, in particular from lower aliphatic mono- or dicarboxylic acids with 1-7 carbon atoms, such as. B. from acetic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isofrale- ric acid, trimethyl acetic acid, hexanoic acid, heptanoic acid and especially propionic acid. But you can also use acids which are unsaturated, branched, and / or substituted in the usual way, such as: diethyl acetic acid, 2,2- or 3,3-dimethylbutyric acid, phenyl and cyclohexylacetic acid, phenoxyacetic acid, cyclopentylpropionic acid, haloacetic acids, aminoacetic acid, Oxypropionic acid, benzoic acid or undecylenic acid.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wodurch sie zur Anwendung als Therapeutika geeignet sind. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei lokaler Applikation aus, wobei im Verhältnis dazu ihre systemische (zentrale) Wirkung bemerkenswert niedrig ist, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Wegen dieser günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind diese Verbindungen in der Medizin in allen Indikationen verwendbar, die für Glucocorticoid-Analoga mit entzündungshemmenden Eigenschaften vorgesehen sind, insbesondere aber als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide. The compounds of the formula I have valuable pharmacological properties, which makes them suitable for use as therapeutic agents. They are characterized by an excellent anti-inflammatory effectiveness when applied locally, with their systemic (central) effect being remarkably low in relation to this, as can be demonstrated in animal experiments. Because of this favorable distribution of the biological properties, these compounds can be used in medicine in all indications which are provided for glucocorticoid analogs with anti-inflammatory properties, but in particular as anti-inflammatory glucocorticoids to be used locally.

Besonders hervorzuheben sind 17-Niederalkylcarbonsäureester sowohl des 21-Brom-2-chlor-6a,9a-difluor-llss,17a-di- hydlroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dions und 21 Brom-2,9a-dichlor6a-fluor-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dions und 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor- 1 los, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dions, welche z. B. in Rohwattegranulomtest an der Ratte im Dosisbereich von 0,003 bis 0,3 mg/Pellet bei lokaler Applikation antiinflammatorisch wirksam sind. Bei gleicher Versuchsanordnung sind die ersten Zeichen einer systemischen Wirkung, wie sie durch die Abnahme des Körper- und insbesondere des Nebennieren- und Thymus-Gewichts feststellbar ist, erst oberhalb der Dosis von 0,3 mg/Pellet merklich. So weist z.B. im erwähnten Rohwattegranulomtest an der Ratte bei lokaler Verabreichung, wobei der zu implantierende Rohwattepressling direkt mit dem Steroid imprägniert wird, das 2,2 1-Dichlor-6a,9a-difluor-1 Iss, 17a-dihydroxy-16a-methyl- pregna- 1,4-dien-3,20-dion-17-propionat eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung bereits bei einer Dosis von 0,01 mg/Pellet auf. Particularly noteworthy are 17-lower alkyl carboxylic acid esters of both 21-bromo-2-chloro-6a, 9a-difluoro-11ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione and 21 bromine -2,9a-dichloro-6a-fluoro-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione and 2,9a, 21-trichloro-6a-fluoro-1 los, 17a -dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione, which e.g. B. in raw cotton wool granuloma test on rats in the dose range of 0.003 to 0.3 mg / pellet are anti-inflammatory with local application. With the same test set-up, the first signs of a systemic effect, as can be determined by the decrease in body weight and in particular in adrenal and thymus weight, are only noticeable above the dose of 0.3 mg / pellet. E.g. in the above-mentioned raw cotton wool granuloma test on rats with local administration, whereby the raw cotton wool pressling to be implanted is directly impregnated with the steroid, the 2,2 1-dichloro-6a, 9a-difluoro-1 Iss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1 , 4-diene-3,20-dione-17-propionate has a pronounced anti-inflammatory effect even at a dose of 0.01 mg / pellet.

Die Verbindungen der Formel I können zudem als wert The compounds of formula I can also be used as a value

volle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden. full intermediates for the manufacture of other useful substances, especially other pharmacologically active steroids, find application.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel The inventive method is characterized in that a compound of the formula

worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R der Acylrest einer organischen Sulfonsäure ist, mit einem Alkalimetallhalogenid MX', worin M ein Alkalimetall und X' Chlor oder Brom bedeutet, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante mindestens 29 beträgt, behandelt. where Ac and X have the meanings given above and R is the acyl radical of an organic sulfonic acid, with an alkali metal halide MX ', where M is an alkali metal and X' is chlorine or bromine, in the presence of an aprotic organic solvent whose dielectric constant is at least 29, treated.

Der Austausch der Sulfonyloxygruppe OR gegen das Halogenatom X' in Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erfolgt in an sich bekannter Weise. Die organische Sulfonsäure, von der sich der Acylrest R ableitet, ist z. B. The exchange of the sulfonyloxy group OR for the halogen atom X 'in compounds of the general formula (II) takes place in a manner known per se. The organic sulfonic acid from which the acyl radical R is derived is z. B.

eine gegebenenfalls substituierte, z. B. halogenierte, Niederalkansulfonsäure, eine Cycloalkansulfonsäure oder Camphersulfonsäure, oder eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro, substituierte Benzolsulfonsäure. Als typische Beispiele dieser Säuren seien die Trifluormethansulfonsäure, (+ )-Campher-10-sulfonsäure- (ss), p-Brombenzolsulfonsäure und insbesondere die p-Toluolsulfonsäure und vor allem die Methansulfonsäure erwähnt. an optionally substituted, e.g. B. halogenated, lower alkanesulfonic acid, a cycloalkanesulfonic acid or camphorsulfonic acid, or an optionally, z. B. by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or nitro, substituted benzenesulfonic acid. Typical examples of these acids are trifluoromethanesulfonic acid, (+) -camphor-10-sulfonic acid- (ss), p-bromobenzenesulfonic acid and, in particular, p-toluenesulfonic acid and, above all, methanesulfonic acid.

Die Austauschreaktion wird üblicherweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Als Alkalimetall M im obgenannten Halogenid der Formel MX', worin X' Brom oder Chlor bedeutet, kommt vorzugsweise Lithium in Betracht. Als ein aprotisches organisches Lösungsmittel, dessen dielektrische Konstante mindestens 29 beträgt, kommen insbesondere Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dialkylamide von niederaliphatischen Carbonsäuren, wie N,N-Dimethylformamid, und N,N-Dimethylacetamid, Alkannitrile und Alk-2en-nitrile, wie Acetonitril bzw. Propen-nitril, und Hexaalkylphosphoramide, wie Hexamethylphosphoramid, in Betracht. The exchange reaction is usually carried out at an elevated temperature. The alkali metal M in the abovementioned halide of the formula MX ', in which X' denotes bromine or chlorine, is preferably lithium. As an aprotic organic solvent whose dielectric constant is at least 29, there are in particular dialkyl sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, N, N-dialkylamides of lower aliphatic carboxylic acids, such as N, N-dimethylformamide, and N, N-dimethylacetamide, alkane nitriles and alk-2en-nitriles , such as acetonitrile or propenonitrile, and hexaalkylphosphoramides, such as hexamethylphosphoramide, into consideration.

Vorzugsweise arbeitet man in Anwesenheit von mindestens einem Molaräquivalent dieses Lösungsmittels, wobei N,N Dimethylformamid besonders bevorzugt ist. Die Reaktion führt man zweckmässig zwischen 1000 und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch, wobei man mit mindestens einem Molaräquivalent des Alkalimetallhalogenids MX' umsetzt. Man kann auch das Reaktionsgemisch durch ein weiteres Lösungsmittel verdünnen; dazu werden vorteilhaft organische Ketone, insbesondere solche der aliphatischen oder carbocyclischen Reihe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Aceton, 2-Butanon, 2- oder 3-Pentanon, 2-Hexanon, 4-Decanon, Cyclopentanon oder Cyclohexanon, verwendet. It is preferable to work in the presence of at least one molar equivalent of this solvent, N, N dimethylformamide being particularly preferred. The reaction is expediently carried out between 1000 and the boiling point of the reaction mixture, with at least one molar equivalent of the alkali metal halide MX 'being reacted. You can also dilute the reaction mixture with a further solvent; organic ketones, especially those of the aliphatic or carbocyclic series having 3 to 10 carbon atoms, such as. B. acetone, 2-butanone, 2- or 3-pentanone, 2-hexanone, 4-decanone, cyclopentanone or cyclohexanone are used.

Die für die Ausführung der oben genannten Verfahrensmethode nötigen Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. The starting materials required for carrying out the above process method can be prepared in a manner known per se.

Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltenen Endstoffe können mit Vorteil der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der Formel I als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. The end products obtained according to the present invention can advantageously be used in the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine which contain the new pharmacologically active substances of the formula I described above as active substances together with a pharmaceutical carrier material.

In den folgenden Beispielen wird die Temperatur in Celsiusgraden angegeben. In the following examples the temperature is given in degrees Celsius.

Beispiel 1 Eine Lösung von 2,97 g 2-Chlor-6a,9a-difluor-11ss,17a, 21-trihydroxy- 16a-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion-17-pro- pionat in 60 ml Pyridin wird bei ca - 100 unter Rühren mit 2,23 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt und dann bei Zimmertemperatur noch 21 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 1,5 1 Eiswasser gegossen und 20 Minuten gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene 21 Mesylat ist dünnschichtchromatographisch praktisch rein.Es wird ohne eine weitere Reinigung direkt in 75 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 11,25 g Lithiumchlorid 3 Stunden unter Stickstoff bei 1000 gerührt, abgekühlt und auf ca. 1,5 1 Eiswasser ausgetragen. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird an 40facher Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit Toluol-Essigester(95:5)-Gemisch eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert, reines, unter Zersetzung bei 2420 schmelzendes 2,21-Dichlor-6a,9a-difluor-llss,17a- dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propio- nat.Aus den nachfolgenden mit Toluol-Essigester(92:8)-Gemisch eluierten Fraktionen werden ca. 1,3 g unverändertes 21-Mesylat (2-Chlor-6a,9a-Difluor-11ss,17a,21-trihydroxy- 16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat-21- mesylat) zurückgewonnen. example 1 A solution of 2.97 g of 2-chloro-6a, 9a-difluoro-11ss, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-propionate in 60 2.23 ml of methanesulfonic acid chloride are added dropwise at approx. 100 ml of pyridine while stirring, and the mixture is then left to stand at room temperature for a further 21 hours. The reaction mixture is then poured onto 1.5 l of ice water and stirred for 20 minutes. The deposited precipitate is filtered off with suction, washed with water, taken up in methylene chloride, the solution is dried and evaporated in a water jet vacuum. The 21 mesylate obtained in this way is practically pure by thin-layer chromatography. It is dissolved directly in 75 ml of dimethylformamide without further purification and, after the addition of 11.25 g of lithium chloride, stirred for 3 hours under nitrogen at 1000, cooled and poured onto approx . The precipitated product is filtered off with suction, washed with water and dissolved in methylene chloride, the solution is washed with water, dried and evaporated in vacuo. The resulting crude product is chromatographed on 40 times the amount by weight of silica gel (step column). The fractions eluted with toluene-ethyl acetate (95: 5) mixture give, recrystallized from methylene chloride / ether, pure 2,21-dichloro-6a, 9a-difluoro-11ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl, which melts with decomposition at 2420 -pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-propionate. Approx. 1.3 g of unchanged 21-mesylate (2nd mesylate) are obtained from the following fractions eluted with toluene-ethyl acetate (92: 8) mixture -Chlor-6a, 9a-difluoro-11ss, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-propionate-21-mesylate) recovered.

Das als Ausgangsstoff zu verwendende 17-Monopropionat wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 3,0 g 2-Chlor-6a,9a-difluor-llss,17a,21- trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 3,6 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann tropft man der Reaktionslösung 1,2 ml Pyridin zu, giesst auf Eiswasser, extrahiert zweimal mit je 400 ml Essigester, wäscht die organischen Lösungen fünfmal mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene rohe 17,21-Athyl-ortho- propionat wird in 150 ml Äthanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 1,1 g Oxalsäure in 9 ml Wasser 1 Stunde bei 550 gerührt.Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum (bei ca. 400 Badtemperatur) teilweise (100 ml) abdestilliert, 450 ml Essigester zugesetzt, die organische Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatund Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Waschwässer mit Essigester nachextrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe 2-Chlor-6a,9a-difluor-11fl, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17- propionat ist dünnschicht-chromatographisch praktisch einheitlich und kann ohne zusätzliche Reinigung direkt für die obige Überführung in die entsprechende 21-Chlor-Verbindung verwendet werden. The 17-monopropionate to be used as the starting material is produced as follows: A solution of 3.0 g of 2-chloro-6a, 9a-difluoro-llss, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione in 15 ml of absolute tetrahydrofuran is mixed with 3 , 6 ml of triethyl orthopropionate and 100 mg of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Then 1.2 ml of pyridine are added dropwise to the reaction solution, poured onto ice water, extracted twice with 400 ml of ethyl acetate each time, the organic solutions are washed five times with 100 ml of saturated sodium chloride solution each time, dried and evaporated in a water jet vacuum. The crude 17,21-ethyl-ortho-propionate obtained is dissolved in 150 ml of ethanol and, after the addition of 1.1 g of oxalic acid in 9 ml of water, the solution is stirred at 550 for 1 hour. The solvent is in a water-jet vacuum (at about 400 bath temperature ) partially (100 ml) distilled off, 450 ml of ethyl acetate were added, the organic solution was washed successively with saturated sodium hydrogen carbonate and sodium chloride solution and the washing water was re-extracted with ethyl acetate. The combined extracts are dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude 2-chloro-6a, 9a-difluoro-11fl, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-propionate obtained in this way is practically uniform and thin-layer chromatography can be used directly for the above conversion into the corresponding 21-chloro compound without additional purification.

Beispiel 2 In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 1,0 g 2,9a-Dichlor-6a-fluor-11ss,17a,21-trihydroxy-16a-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat mit Methansulfonsäurechlorid in Pyridin umgesetzt. Das gebildete 21-Mesylat wird in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3,9 g Lithiumchlorid 3 Stunden unter Stickstoff bei 1000 gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird in Toluol gelöst und an 50facher Gewichtsmenge Kieselgel chromatographiert.Die mit Toluol-Essigester(95:5)-Gemisch eluierten Fraktionen liefern nach Umlösen aus Me thylenchlorid/Ather das reine, bei 260-20 schmelzende 2,9u,21 -Trichlor-oa-fluor- 1 lss,17a-Dihydroxy- 16a-methyl pregna-l ,4-dien-3,20-dion-1 7-propionat. Aus den nachfolgenden Fraktionen wird unverändertes 21-Mesylat zurückgewonnen. Example 2 In the manner described in Example 1, 1.0 g of 2,9a-dichloro-6a-fluoro-11ss, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17- Propionate reacted with methanesulfonic acid chloride in pyridine. The 21-mesylate formed is dissolved in 25 ml of dimethylformamide and, after the addition of 3.9 g of lithium chloride, stirred for 3 hours at 1000 under nitrogen. The cooled mixture is poured onto ice water, the precipitate is washed with water, taken up in methylene chloride, dried and evaporated in a water jet vacuum. The resulting crude product is dissolved in toluene and chromatographed on 50 times the amount by weight of silica gel. The fractions eluted with toluene-ethyl acetate (95: 5) mixture after redissolving from methylene chloride / ether give the pure 2.9u, 21 - melting at 260-20 Trichloro-oa-fluoro-1 lss, 17a-dihydroxy-16a-methyl pregna-1,4-diene-3,20-dione-1 7-propionate. Unchanged 21-mesylate is recovered from the subsequent fractions.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 2-Chlor-6a-fluor-llss,17a,21-tri- hydroxy-16a-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion-21-acetat in 210 ml Dimethylformamid wird auf - 15 bis 200 abge- kühlt und bei einer Temperatur von - 10 bis - 150 unter Rühren während ca. 15 Minuten mit 22 ml einer aus 3 g Schwefeldioxyd und 90,4 g Mesylchlorid (Methansulfonsäurechlorid) bereiteten Lösung tropfenweise versetzt. Man lässt das Gemisch bei derselben Temperatur noch für 20 weitere Minuten rühren, dann wird behutsam (besonders am Anfang) Wasser zugetropft, wobei die Temperatur auf 0 bis - 50 gehalten wird. Sodann wird das Gemisch in 1500 ml Wasser gegossen und 30 Minuten gerührt.Nach dieser Zeit wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Man löst sodann das Nutschgut in 700 ml kochendem Methanol und versetzt in der Siedehitze mit 210 ml Wasser, wobei sich ein Kristallbrei ausscheidet. Nach dem Abkühlen auf 0 werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht, mit Methanol Wasser (1:1) gewaschen und im Exsiccator getrocknet; es resultiert so das 2-Chlor-6a-fluor-17a,21-dihydroxy-16a methyl-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-21-acetat,~welches bei 130-148n schmilzt. The starting material can be prepared as follows: A solution of 2-chloro-6a-fluoro-llss, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-21-acetate in 210 ml of dimethylformamide is cooled to - 15 to 200 and at a temperature of - 10 to - 150 with stirring for about 15 minutes with 22 ml of a solution prepared from 3 g of sulfur dioxide and 90.4 g of mesyl chloride (methanesulfonic acid chloride) dropwise offset. The mixture is left to stir at the same temperature for a further 20 minutes, then water is cautiously added dropwise (especially at the beginning), the temperature being kept at 0 to -50. The mixture is then poured into 1500 ml of water and stirred for 30 minutes. After this time, it is suction filtered and washed with water. The filter material is then dissolved in 700 ml of boiling methanol, and 210 ml of water are added at the boiling point, a slurry of crystals separating out. After cooling to 0, the precipitated crystals are filtered off with suction, washed with methanol / water (1: 1) and dried in a desiccator; The result is 2-chloro-6a-fluoro-17a, 21-dihydroxy-16a methyl-pregna-1,4,9 (11) -triene-3,20-dione-21-acetate, ~ which at 130-148n melts.

34,57 g 2-Chlor-6a-fluor-17a,21-dihydroxy- 16a-methy pregna-1,4,9-Trien-3,20-dion-21-acetat werden in einem Kolben von 2000 ml Inhalt mit 700 ml t-Butanol übergossen und unter Stickstoff und Rühren mit 35 ml einer 100/obigen Perchlorsäurelösung und zuletzt mit 10 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Nach 2 Stunden weiterem Rühren hat sich das Steroid vollständig gelöst, nach 5 Stunden scheidet sich jedoch wieder ein kristallines Material aus. Nun werden 360 ml Wasser zugegeben, noch etwas weiter gerührt und dann abgenutscht. Das Nutschgut wird zunächst mit 200 ml Methanol-Wasser (1:1), dann gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt wird anschliessend in Aceton gelöst und in der Wärme mit Tierkohle behandelt.Man versetzt sodann die filtrierte Lösung mit Toluol und dampft das Aceton im Vakuum ab, nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Toluol nach und trocknet sie im Vakuumexsiccator, wodurch das 2,9a-Dichlor- 1 11J, 1 7a,2 1-trihydroxy- 16a-methyl-pregna 1,4-dien-3,20-dion-21-acetat resultiert, welches bei 1240 schmilzt. UV Absorptionsspektrum: nmax 249 nm 12952). 34.57 g of 2-chloro-6a-fluoro-17a, 21-dihydroxy-16a-methy pregna-1,4,9-triene-3,20-dione-21-acetate are in a flask of 2000 ml capacity with 700 ml of t-butanol is poured over it and, under nitrogen and stirring, 35 ml of a 100% perchloric acid solution and finally 10 ml of t-butyl hypochlorite are added. After 2 hours of stirring, the steroid has completely dissolved, but after 5 hours a crystalline material separates out again. Now 360 ml of water are added, stirred a little more and then suction filtered. The suction filter is first washed with 200 ml of methanol-water (1: 1), then thoroughly with water and dried in vacuo. The dried product is then dissolved in acetone and treated warmly with animal charcoal. Toluene is then added to the filtered solution and the acetone is evaporated off in vacuo, the precipitated crystals are suctioned off, washed with toluene and dried in a vacuum desiccator, whereby the 2,9a-dichloro-11J, 1 7a, 2 1-trihydroxy-16a-methyl-pregna 1,4-diene-3,20-dione-21-acetate results, which melts at 1240. UV absorption spectrum: nmax 249 nm 12952).

Eine Lösung von 10 g des oben genannten 21-Acetats in 250 ml Methanol wird unter Stickstoff auf 0 abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten bei 0 mit einer aus 5 g Kaliumcarbonat, 70 ml Wasser und 70 ml Methanol zubereiteten und von Sauerstoff durch Durchleiten von Stickstoff befreiten Lösungen zugetropft. Das Gemisch wird dann noch 45 Minuten bei 0 rühren gelassen. Man versetzt dann die Lösung mit 10 ml 500/obiger Essigsäure bis zur leicht sauren Reaktion, dampft das Methanol im Vakuum vollständig ab, nutscht die erhaltene Suspension ab, und wäscht das Nutschgut mit Wasser und saugt dann scharf ab. Man löst den Rückstand in Aceton, dampft im Vakuum ein und trocknet bis zur Gewichtskonstanz.Dann kristallisiert man aus Aceton-Toluol und erhält so das reine 2,9a-DichlOr-6a- fluor-1 lss, 17a,21-trihydroxy- 16a-methyl-pregna- 1 ,4-dien-3,20- dion vom Schmelzpunkt 240-250 (unter Zersetzung). A solution of 10 g of the above 21-acetate in 250 ml of methanol is cooled to 0 under nitrogen and within 15 minutes at 0 with a prepared from 5 g of potassium carbonate, 70 ml of water and 70 ml of methanol and of oxygen by passing nitrogen through freed solutions added dropwise. The mixture is then left to stir at 0 for a further 45 minutes. The solution is then mixed with 10 ml of 500 ml acetic acid up to a slightly acidic reaction, the methanol is evaporated completely in vacuo, the suspension obtained is filtered off with suction, and the filter material is washed with water and then sharply suctioned off. The residue is dissolved in acetone, evaporated in vacuo and dried to constant weight. Then it is crystallized from acetone-toluene and the pure 2,9a-dichloro-6a-fluoro-1 lss, 17a, 21-trihydroxy-16a is obtained. methyl-pregna-1, 4-diene-3,20-dione, melting point 240-250 (with decomposition).

Eine lösung von 11,92 g dieser Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 200 mit 12 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 500 p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei 200 stehen gelassen. Sodann gibt man 4 ml Pyridin hinzu, engt im Vakuum leicht ein und nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf. Der Essigesterextrakt wird 5mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst sodann den Rückstand in ca. 150 ml Methylenchlorid, setzt frisch destillierten Isopropyläther hinzu und engt etwas durch Erwärmen ein. Beim Abkühlen scheidet sich das Äthyl-17a,21-Orthopropionat des 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llss, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna- 1 ,4-dien-3,20-dions ab, das abgenutscht, mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet wird.Smp 223-2370 (unter Zersetzung). A solution of 11.92 g of this compound in 50 ml of tetrahydrofuran is mixed with 12 ml of triethyl orthopropionate and 500 ml of p-toluenesulfonic acid at 200 and allowed to stand at 200 for 1 hour. 4 ml of pyridine are then added, the mixture is concentrated slightly in vacuo and the reaction product is taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate extract is washed 5 times with water, dried and evaporated. The residue is then dissolved in approx. 150 ml of methylene chloride, freshly distilled isopropyl ether is added and the mixture is concentrated slightly by heating. On cooling, the ethyl-17a, 21-orthopropionate of 2,9a-dichloro-6a-fluoro-llss, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1, 4-diene-3,20-dione separates, which is suction filtered, washed with isopropyl ether and dried.Smp 223-2370 (with decomposition).

Eine Lösung von 5 g des so erhaltenen Äthyl-17,21-orthopropionats in 220 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,4 g Oxalsäure (Dehydrat) in 12 ml Wasser versetzt und unter Rühren auf 50 erwärmt, wobei sich nach 5 Minuten eine klare Lösung bildet. Nach einer Stunde wird Wasser zugegeben, im Vakuum eingeengt, mit 500 ml Essigester extrahiert, den Extrakt 2mal mit 100 ml 2N-Kaliumhydrogencarbonat und Eis und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Toluol versetzt, und das Gemisch erwärmt, so dass das Aceton abdestilliert. Beim Abkühlen erhält man 2,9a-D ichlor-6 a-fluor-1 lss,17a,21-trihydroxy-16a-methyl- pregna-1 ,4-dien-3,20-dion-17-propionat vom Smp. 251-2550 (unter Zersetzung). A solution of 5 g of the ethyl 17,21-orthopropionate thus obtained in 220 ml of methanol is treated with a solution of 1.4 g of oxalic acid (dehydrate) in 12 ml of water and heated to 50 while stirring, after 5 minutes a forms clear solution. After one hour, water is added, concentrated in vacuo, extracted with 500 ml of ethyl acetate, the extract washed twice with 100 ml of 2N potassium hydrogen carbonate and ice and three times with water, dried and evaporated. The residue is dissolved in acetone, mixed with toluene, and the mixture is heated so that the acetone distills off. On cooling, 2,9a-dichloro-6α-fluoro-1ss, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-propionate with a melting point of 251 is obtained -2550 (with decomposition).

Beispiel 3 In analoger Weise wie im Beispiel 2, aber ausgehend vom 2,9e-Dichlor-6a-fluor- 1 17a,21-trihydroxy-16a-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerianat (welches gemäss dem Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe im Beispiel 2, jedoch unter Anwendung von Orthovaleriansäuretriäthylester, zugänglich ist) wird das 2,9o,21-Trichlor-6a-fluor-1 1ss, 17a- dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-vale- rianat hergestellt. Example 3 In an analogous manner to Example 2, but starting from 2,9e-dichloro-6a-fluoro-1 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-valerianate ( which is accessible according to the process for the preparation of the starting materials in Example 2, but using triethyl orthovalerate) the 2,9o, 21-trichloro-6a-fluoro-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1, 4-diene-3,20-dione-17-valerianate produced.

Beispiel 4 Eine Lösung von 1,0 g rohem 2-Chlor-6a,9a-difluor- 1 lss,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion 17-propionat-21-mesylat (hergestellt wie im Beispiel 1 angegeben) in 10 ml Dimethylformamid wird mit 5,0 g Lithiumbromid unter Stickstoff 12 Stunden bei 1003 und anschliessend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 2N Salzsäure leicht angesäuert und 30 Minuten gerührt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Chloroform aufgenommen, die Lösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie im System Toluol-Essigester (65:35) getrennt. Die schneller wandernde Zone liefert 21-Brom-2-chlor-6a,Ga-difluor-1 1/v'.17a-dihydroxy-16a- methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat, das nach Umkristallisieren aus Methylenchloridlaaither bei 236 unter Zersetzung schmilzt. Als Nebenprodukt wird 2-Chlor-6a,9a- difluor-1 lss, 17a,21-trihydroxy-l 16a-methyl-pregna- 1,4-dien- 3.20-dion-21-propionat aus der langsamer wandernden Zone erhalten. Example 4 A solution of 1.0 g of crude 2-chloro-6a, 9a-difluoro-1 lss, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione 17-propionate-21-mesylate (prepared as indicated in Example 1) in 10 ml of dimethylformamide is stirred with 5.0 g of lithium bromide under nitrogen for 12 hours at 1003 and then for 5 hours at room temperature. The reaction mixture is poured onto ice water, acidified slightly with 2N hydrochloric acid and stirred for 30 minutes. The precipitated substance is filtered off, washed with water, taken up in chloroform, the solution dried and evaporated in vacuo. The resulting crude product is separated by preparative thin layer chromatography in the toluene / ethyl acetate system (65:35). The faster moving zone supplies 21-bromo-2-chloro-6a, Ga-difluoro-1 1 / v'.17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-propionate , which, after recrystallization from methylene chloride laaither, melts at 236 with decomposition. 2-chloro-6a, 9a-difluoro-1 lss, 17a, 21-trihydroxy-l 16a-methyl-pregna-1,4-diene-3.20-dione-21-propionate is obtained as a by-product from the slower moving zone.

Claims (7)

PATENTANSPRÜCHEPATENT CLAIMS 1. Verfahren zur Herstellung von polyhalogenierten llss,l7a-Dihydroxy-16a-methyl-pregrsa-1,4-dien-3,20-dion- 17-estern der allgemeinen Formel 1. Process for the preparation of polyhalogenated IIss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregrsa-1,4-diene-3,20-dione-17-esters of the general formula worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel wherein X is chlorine or fluorine, X 'is bromine or chlorine, and Ac is an acyl group derived from a carboxylic acid, characterized in that one is a compound of the general formula worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R der Acylrest einer organischen Sulfonsäure ist, mit einem Alkalimetallhalogenid MX', worin M ein Alkalimetall und X' Chlor oder Brom bedeutet, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante mindestens 29 beträgt, behandelt.where Ac and X have the meanings given above and R is the acyl radical of an organic sulfonic acid, with an alkali metal halide MX ', where M is an alkali metal and X' is chlorine or bromine, in the presence of an aprotic organic solvent whose dielectric constant is at least 29, treated. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Lithiumhalogenid LiX' behandelt.2. The method according to claim 1, characterized in that one treats with a lithium halide LiX '. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.3. The method according to claim 1, characterized in that dimethylformamide is used as the solvent. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin X für Chlor oder Fluor, X' für Chlor Ac für den Acylrest einer niederaliphatischen Monocarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which X is chlorine or fluorine, X 'is chlorine Ac is the acyl radical of a lower aliphatic monocarboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms. 5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ac für Propionyl steht.5. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which Ac is propionyl. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2 1-Dichlor-6a-9a-difluor-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4dien-3,20-dion-17propionat herstellt.6. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that 2.2 1-dichloro-6a-9a-difluoro-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3.20- dione-17propionate. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a,2 1-Trichlor-6a-fluor-1 1ss, 17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregna-ls4-dien-3X20-dion-l7- propionat herstellt.7. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that 2,9a, 2 1-trichloro-6a-fluoro-1 1ss, 17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregna-ls4-diene-3X20-dione produces l7 propionate. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer polyhalogenierten 1 1ss,17a-Dihydroxy- 16a-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-ester der Formel The invention relates to a process for the preparation of new polyhalogenated 11ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-ester of the formula worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder insbesondere Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt.where X is chlorine or fluorine, X 'is bromine or especially chlorine, and Ac is an acyl group derived from a carboxylic acid. Die genannte Acylgruppe Ac leitet sich von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit 1-18 C Atomen, insbesondere von niederaliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen, wie z. B. von der Essigsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isofrale- riansäure, Trimethylessigsäure, Hexansäure, Heptansäure und vor allem der Propionsäure, ab. Man kann aber auch Säuren verwenden, welche ungesättigt, verzweigt, und/oder in üblicher Weise substituiert sind, wie zum Beispiel: Diäthylessigsäure, 2,2- oder 3,3-Dimethylbuttersäure, Phenyl und Cyclohexylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäuren, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure, Benzoesäure oder Undecylensäure.Said acyl group Ac is derived from the carboxylic acids with 1-18 carbon atoms customary in steroid chemistry, in particular from lower aliphatic mono- or dicarboxylic acids with 1-7 carbon atoms, such as. B. from acetic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isofrale- ric acid, trimethyl acetic acid, hexanoic acid, heptanoic acid and especially propionic acid. But you can also use acids which are unsaturated, branched, and / or substituted in the usual way, such as: diethyl acetic acid, 2,2- or 3,3-dimethylbutyric acid, phenyl and cyclohexylacetic acid, phenoxyacetic acid, cyclopentylpropionic acid, haloacetic acids, aminoacetic acid, Oxypropionic acid, benzoic acid or undecylenic acid. Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wodurch sie zur Anwendung als Therapeutika geeignet sind. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei lokaler Applikation aus, wobei im Verhältnis dazu ihre systemische (zentrale) Wirkung bemerkenswert niedrig ist, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Wegen dieser günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind diese Verbindungen in der Medizin in allen Indikationen verwendbar, die für Glucocorticoid-Analoga mit entzündungshemmenden Eigenschaften vorgesehen sind, insbesondere aber als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide.The compounds of the formula I have valuable pharmacological properties, which makes them suitable for use as therapeutic agents. They are characterized by an excellent anti-inflammatory effectiveness when applied locally, with their systemic (central) effect being remarkably low in relation to this, as can be demonstrated in animal experiments. Because of this favorable distribution of the biological properties, these compounds can be used in medicine in all indications which are provided for glucocorticoid analogs with anti-inflammatory properties, but in particular as anti-inflammatory glucocorticoids to be used locally. Besonders hervorzuheben sind 17-Niederalkylcarbonsäureester sowohl des 21-Brom-2-chlor-6a,9a-difluor-llss,17a-di- hydlroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dions und 21 Brom-2,9a-dichlor6a-fluor-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dions und 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor- 1 los, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dions, welche z. B. in Rohwattegranulomtest an der Ratte im Dosisbereich von 0,003 bis 0,3 mg/Pellet bei lokaler Applikation antiinflammatorisch wirksam sind. Bei gleicher Versuchsanordnung sind die ersten Zeichen einer systemischen Wirkung, wie sie durch die Abnahme des Körper- und insbesondere des Nebennieren- und Thymus-Gewichts feststellbar ist, erst oberhalb der Dosis von 0,3 mg/Pellet merklich. So weist z. B. im erwähnten Rohwattegranulomtest an der Ratte bei lokaler Verabreichung, wobei der zu implantierende Rohwattepressling direkt mit dem Steroid imprägniert wird, das 2,2 1-Dichlor-6a,9a-difluor-1 Iss, 17a-dihydroxy-16a-methyl- pregna- 1,4-dien-3,20-dion-17-propionat eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung bereits bei einer Dosis von 0,01 mg/Pellet auf. Particularly noteworthy are 17-lower alkyl carboxylic acid esters of both 21-bromo-2-chloro-6a, 9a-difluoro-11ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione and 21 bromine -2,9a-dichloro-6a-fluoro-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione and 2,9a, 21-trichloro-6a-fluoro-1 los, 17a -dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione, which e.g. B. in raw cotton wool granuloma test on rats in the dose range of 0.003 to 0.3 mg / pellet are anti-inflammatory with local application. With the same test set-up, the first signs of a systemic effect, as can be determined by the decrease in body weight and in particular in adrenal and thymus weight, are only noticeable above the dose of 0.3 mg / pellet. So z. B. in the aforementioned raw cotton granuloma test on rats with local administration, the raw cotton pressed to be implanted is directly impregnated with the steroid, the 2,2 1-dichloro-6a, 9a-difluoro-1 Iss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna - 1,4-diene-3,20-dione-17-propionate already has a pronounced anti-inflammatory effect at a dose of 0.01 mg / pellet. Die Verbindungen der Formel I können zudem als wert The compounds of formula I can also be used as a value **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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