CH621801A5 - Process for the preparation of polyhalosteroids - Google Patents

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CH621801A5
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Jaroslav Dr Kalvoda
Georg Dr Anner
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Ciba Geigy Ag
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Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von polyhalogenierten llss,l7a-Dihydroxy-16a-methyl-pregrsa-1,4-dien-3,20-dion- 17-estern der allgemeinen Formel
worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R der Acylrest einer organischen Sulfonsäure ist, mit einem Alkalimetallhalogenid MX', worin M ein Alkalimetall und X' Chlor oder Brom bedeutet, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante mindestens 29 beträgt, behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Lithiumhalogenid LiX' behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin X für Chlor oder Fluor, X' für Chlor Ac für den Acylrest einer niederaliphatischen Monocarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ac für Propionyl steht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2 1-Dichlor-6a-9a-difluor-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4dien-3,20-dion-17propionat herstellt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a,2 1-Trichlor-6a-fluor-1 1ss, 17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregna-ls4-dien-3X20-dion-l7- propionat herstellt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer polyhalogenierten 1 1ss,17a-Dihydroxy- 16a-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-ester der Formel
worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder insbesondere Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt.
Die genannte Acylgruppe Ac leitet sich von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit 1-18 C Atomen, insbesondere von niederaliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen, wie z. B. von der Essigsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isofrale- riansäure, Trimethylessigsäure, Hexansäure, Heptansäure und vor allem der Propionsäure, ab. Man kann aber auch Säuren verwenden, welche ungesättigt, verzweigt, und/oder in üblicher Weise substituiert sind, wie zum Beispiel: Diäthylessigsäure, 2,2- oder 3,3-Dimethylbuttersäure, Phenyl und Cyclohexylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäuren, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure, Benzoesäure oder Undecylensäure.
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wodurch sie zur Anwendung als Therapeutika geeignet sind. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei lokaler Applikation aus, wobei im Verhältnis dazu ihre systemische (zentrale) Wirkung bemerkenswert niedrig ist, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Wegen dieser günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind diese Verbindungen in der Medizin in allen Indikationen verwendbar, die für Glucocorticoid-Analoga mit entzündungshemmenden Eigenschaften vorgesehen sind, insbesondere aber als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide.
Besonders hervorzuheben sind 17-Niederalkylcarbonsäureester sowohl des 21-Brom-2-chlor-6a,9a-difluor-llss,17a-di- hydlroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dions und 21 Brom-2,9a-dichlor6a-fluor-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dions und 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor- 1 los, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dions, welche z. B. in Rohwattegranulomtest an der Ratte im Dosisbereich von 0,003 bis 0,3 mg/Pellet bei lokaler Applikation antiinflammatorisch wirksam sind. Bei gleicher Versuchsanordnung sind die ersten Zeichen einer systemischen Wirkung, wie sie durch die Abnahme des Körper- und insbesondere des Nebennieren- und Thymus-Gewichts feststellbar ist, erst oberhalb der Dosis von 0,3 mg/Pellet merklich. So weist z.B. im erwähnten Rohwattegranulomtest an der Ratte bei lokaler Verabreichung, wobei der zu implantierende Rohwattepressling direkt mit dem Steroid imprägniert wird, das 2,2 1-Dichlor-6a,9a-difluor-1 Iss, 17a-dihydroxy-16a-methyl- pregna- 1,4-dien-3,20-dion-17-propionat eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung bereits bei einer Dosis von 0,01 mg/Pellet auf.
Die Verbindungen der Formel I können zudem als wert
volle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R der Acylrest einer organischen Sulfonsäure ist, mit einem Alkalimetallhalogenid MX', worin M ein Alkalimetall und X' Chlor oder Brom bedeutet, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante mindestens 29 beträgt, behandelt.
Der Austausch der Sulfonyloxygruppe OR gegen das Halogenatom X' in Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erfolgt in an sich bekannter Weise. Die organische Sulfonsäure, von der sich der Acylrest R ableitet, ist z. B.
eine gegebenenfalls substituierte, z. B. halogenierte, Niederalkansulfonsäure, eine Cycloalkansulfonsäure oder Camphersulfonsäure, oder eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro, substituierte Benzolsulfonsäure. Als typische Beispiele dieser Säuren seien die Trifluormethansulfonsäure, (+ )-Campher-10-sulfonsäure- (ss), p-Brombenzolsulfonsäure und insbesondere die p-Toluolsulfonsäure und vor allem die Methansulfonsäure erwähnt.
Die Austauschreaktion wird üblicherweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Als Alkalimetall M im obgenannten Halogenid der Formel MX', worin X' Brom oder Chlor bedeutet, kommt vorzugsweise Lithium in Betracht. Als ein aprotisches organisches Lösungsmittel, dessen dielektrische Konstante mindestens 29 beträgt, kommen insbesondere Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dialkylamide von niederaliphatischen Carbonsäuren, wie N,N-Dimethylformamid, und N,N-Dimethylacetamid, Alkannitrile und Alk-2en-nitrile, wie Acetonitril bzw. Propen-nitril, und Hexaalkylphosphoramide, wie Hexamethylphosphoramid, in Betracht.
Vorzugsweise arbeitet man in Anwesenheit von mindestens einem Molaräquivalent dieses Lösungsmittels, wobei N,N Dimethylformamid besonders bevorzugt ist. Die Reaktion führt man zweckmässig zwischen 1000 und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch, wobei man mit mindestens einem Molaräquivalent des Alkalimetallhalogenids MX' umsetzt. Man kann auch das Reaktionsgemisch durch ein weiteres Lösungsmittel verdünnen; dazu werden vorteilhaft organische Ketone, insbesondere solche der aliphatischen oder carbocyclischen Reihe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Aceton, 2-Butanon, 2- oder 3-Pentanon, 2-Hexanon, 4-Decanon, Cyclopentanon oder Cyclohexanon, verwendet.
Die für die Ausführung der oben genannten Verfahrensmethode nötigen Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltenen Endstoffe können mit Vorteil der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der Formel I als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen wird die Temperatur in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 Eine Lösung von 2,97 g 2-Chlor-6a,9a-difluor-11ss,17a, 21-trihydroxy- 16a-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion-17-pro- pionat in 60 ml Pyridin wird bei ca - 100 unter Rühren mit 2,23 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt und dann bei Zimmertemperatur noch 21 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 1,5 1 Eiswasser gegossen und 20 Minuten gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene 21 Mesylat ist dünnschichtchromatographisch praktisch rein.Es wird ohne eine weitere Reinigung direkt in 75 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 11,25 g Lithiumchlorid 3 Stunden unter Stickstoff bei 1000 gerührt, abgekühlt und auf ca. 1,5 1 Eiswasser ausgetragen. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird an 40facher Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit Toluol-Essigester(95:5)-Gemisch eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert, reines, unter Zersetzung bei 2420 schmelzendes 2,21-Dichlor-6a,9a-difluor-llss,17a- dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propio- nat.Aus den nachfolgenden mit Toluol-Essigester(92:8)-Gemisch eluierten Fraktionen werden ca. 1,3 g unverändertes 21-Mesylat (2-Chlor-6a,9a-Difluor-11ss,17a,21-trihydroxy- 16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat-21- mesylat) zurückgewonnen.
Das als Ausgangsstoff zu verwendende 17-Monopropionat wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 3,0 g 2-Chlor-6a,9a-difluor-llss,17a,21- trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 3,6 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann tropft man der Reaktionslösung 1,2 ml Pyridin zu, giesst auf Eiswasser, extrahiert zweimal mit je 400 ml Essigester, wäscht die organischen Lösungen fünfmal mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene rohe 17,21-Athyl-ortho- propionat wird in 150 ml Äthanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 1,1 g Oxalsäure in 9 ml Wasser 1 Stunde bei 550 gerührt.Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum (bei ca. 400 Badtemperatur) teilweise (100 ml) abdestilliert, 450 ml Essigester zugesetzt, die organische Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatund Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die Waschwässer mit Essigester nachextrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe 2-Chlor-6a,9a-difluor-11fl, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17- propionat ist dünnschicht-chromatographisch praktisch einheitlich und kann ohne zusätzliche Reinigung direkt für die obige Überführung in die entsprechende 21-Chlor-Verbindung verwendet werden.
Beispiel 2 In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 1,0 g 2,9a-Dichlor-6a-fluor-11ss,17a,21-trihydroxy-16a-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat mit Methansulfonsäurechlorid in Pyridin umgesetzt. Das gebildete 21-Mesylat wird in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3,9 g Lithiumchlorid 3 Stunden unter Stickstoff bei 1000 gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird in Toluol gelöst und an 50facher Gewichtsmenge Kieselgel chromatographiert.Die mit Toluol-Essigester(95:5)-Gemisch eluierten Fraktionen liefern nach Umlösen aus Me thylenchlorid/Ather das reine, bei 260-20 schmelzende 2,9u,21 -Trichlor-oa-fluor- 1 lss,17a-Dihydroxy- 16a-methyl pregna-l ,4-dien-3,20-dion-1 7-propionat. Aus den nachfolgenden Fraktionen wird unverändertes 21-Mesylat zurückgewonnen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 2-Chlor-6a-fluor-llss,17a,21-tri- hydroxy-16a-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion-21-acetat in 210 ml Dimethylformamid wird auf - 15 bis 200 abge- kühlt und bei einer Temperatur von - 10 bis - 150 unter Rühren während ca. 15 Minuten mit 22 ml einer aus 3 g Schwefeldioxyd und 90,4 g Mesylchlorid (Methansulfonsäurechlorid) bereiteten Lösung tropfenweise versetzt. Man lässt das Gemisch bei derselben Temperatur noch für 20 weitere Minuten rühren, dann wird behutsam (besonders am Anfang) Wasser zugetropft, wobei die Temperatur auf 0 bis - 50 gehalten wird. Sodann wird das Gemisch in 1500 ml Wasser gegossen und 30 Minuten gerührt.Nach dieser Zeit wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Man löst sodann das Nutschgut in 700 ml kochendem Methanol und versetzt in der Siedehitze mit 210 ml Wasser, wobei sich ein Kristallbrei ausscheidet. Nach dem Abkühlen auf 0 werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht, mit Methanol Wasser (1:1) gewaschen und im Exsiccator getrocknet; es resultiert so das 2-Chlor-6a-fluor-17a,21-dihydroxy-16a methyl-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-21-acetat,~welches bei 130-148n schmilzt.
34,57 g 2-Chlor-6a-fluor-17a,21-dihydroxy- 16a-methy pregna-1,4,9-Trien-3,20-dion-21-acetat werden in einem Kolben von 2000 ml Inhalt mit 700 ml t-Butanol übergossen und unter Stickstoff und Rühren mit 35 ml einer 100/obigen Perchlorsäurelösung und zuletzt mit 10 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Nach 2 Stunden weiterem Rühren hat sich das Steroid vollständig gelöst, nach 5 Stunden scheidet sich jedoch wieder ein kristallines Material aus. Nun werden 360 ml Wasser zugegeben, noch etwas weiter gerührt und dann abgenutscht. Das Nutschgut wird zunächst mit 200 ml Methanol-Wasser (1:1), dann gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt wird anschliessend in Aceton gelöst und in der Wärme mit Tierkohle behandelt.Man versetzt sodann die filtrierte Lösung mit Toluol und dampft das Aceton im Vakuum ab, nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Toluol nach und trocknet sie im Vakuumexsiccator, wodurch das 2,9a-Dichlor- 1 11J, 1 7a,2 1-trihydroxy- 16a-methyl-pregna 1,4-dien-3,20-dion-21-acetat resultiert, welches bei 1240 schmilzt. UV Absorptionsspektrum: nmax 249 nm 12952).
Eine Lösung von 10 g des oben genannten 21-Acetats in 250 ml Methanol wird unter Stickstoff auf 0 abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten bei 0 mit einer aus 5 g Kaliumcarbonat, 70 ml Wasser und 70 ml Methanol zubereiteten und von Sauerstoff durch Durchleiten von Stickstoff befreiten Lösungen zugetropft. Das Gemisch wird dann noch 45 Minuten bei 0 rühren gelassen. Man versetzt dann die Lösung mit 10 ml 500/obiger Essigsäure bis zur leicht sauren Reaktion, dampft das Methanol im Vakuum vollständig ab, nutscht die erhaltene Suspension ab, und wäscht das Nutschgut mit Wasser und saugt dann scharf ab. Man löst den Rückstand in Aceton, dampft im Vakuum ein und trocknet bis zur Gewichtskonstanz.Dann kristallisiert man aus Aceton-Toluol und erhält so das reine 2,9a-DichlOr-6a- fluor-1 lss, 17a,21-trihydroxy- 16a-methyl-pregna- 1 ,4-dien-3,20- dion vom Schmelzpunkt 240-250 (unter Zersetzung).
Eine lösung von 11,92 g dieser Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 200 mit 12 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 500 p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei 200 stehen gelassen. Sodann gibt man 4 ml Pyridin hinzu, engt im Vakuum leicht ein und nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf. Der Essigesterextrakt wird 5mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst sodann den Rückstand in ca. 150 ml Methylenchlorid, setzt frisch destillierten Isopropyläther hinzu und engt etwas durch Erwärmen ein. Beim Abkühlen scheidet sich das Äthyl-17a,21-Orthopropionat des 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llss, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna- 1 ,4-dien-3,20-dions ab, das abgenutscht, mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet wird.Smp 223-2370 (unter Zersetzung).
Eine Lösung von 5 g des so erhaltenen Äthyl-17,21-orthopropionats in 220 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,4 g Oxalsäure (Dehydrat) in 12 ml Wasser versetzt und unter Rühren auf 50 erwärmt, wobei sich nach 5 Minuten eine klare Lösung bildet. Nach einer Stunde wird Wasser zugegeben, im Vakuum eingeengt, mit 500 ml Essigester extrahiert, den Extrakt 2mal mit 100 ml 2N-Kaliumhydrogencarbonat und Eis und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Toluol versetzt, und das Gemisch erwärmt, so dass das Aceton abdestilliert. Beim Abkühlen erhält man 2,9a-D ichlor-6 a-fluor-1 lss,17a,21-trihydroxy-16a-methyl- pregna-1 ,4-dien-3,20-dion-17-propionat vom Smp. 251-2550 (unter Zersetzung).
Beispiel 3 In analoger Weise wie im Beispiel 2, aber ausgehend vom 2,9e-Dichlor-6a-fluor- 1 17a,21-trihydroxy-16a-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerianat (welches gemäss dem Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe im Beispiel 2, jedoch unter Anwendung von Orthovaleriansäuretriäthylester, zugänglich ist) wird das 2,9o,21-Trichlor-6a-fluor-1 1ss, 17a- dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-vale- rianat hergestellt.
Beispiel 4 Eine Lösung von 1,0 g rohem 2-Chlor-6a,9a-difluor- 1 lss,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion 17-propionat-21-mesylat (hergestellt wie im Beispiel 1 angegeben) in 10 ml Dimethylformamid wird mit 5,0 g Lithiumbromid unter Stickstoff 12 Stunden bei 1003 und anschliessend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 2N Salzsäure leicht angesäuert und 30 Minuten gerührt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Chloroform aufgenommen, die Lösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie im System Toluol-Essigester (65:35) getrennt. Die schneller wandernde Zone liefert 21-Brom-2-chlor-6a,Ga-difluor-1 1/v'.17a-dihydroxy-16a- methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat, das nach Umkristallisieren aus Methylenchloridlaaither bei 236 unter Zersetzung schmilzt. Als Nebenprodukt wird 2-Chlor-6a,9a- difluor-1 lss, 17a,21-trihydroxy-l 16a-methyl-pregna- 1,4-dien- 3.20-dion-21-propionat aus der langsamer wandernden Zone erhalten.

Claims (7)

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von polyhalogenierten llss,l7a-Dihydroxy-16a-methyl-pregrsa-1,4-dien-3,20-dion- 17-estern der allgemeinen Formel
worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R der Acylrest einer organischen Sulfonsäure ist, mit einem Alkalimetallhalogenid MX', worin M ein Alkalimetall und X' Chlor oder Brom bedeutet, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante mindestens 29 beträgt, behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Lithiumhalogenid LiX' behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin X für Chlor oder Fluor, X' für Chlor Ac für den Acylrest einer niederaliphatischen Monocarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ac für Propionyl steht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2 1-Dichlor-6a-9a-difluor-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4dien-3,20-dion-17propionat herstellt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a,2 1-Trichlor-6a-fluor-1 1ss, 17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregna-ls4-dien-3X20-dion-l7- propionat herstellt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer polyhalogenierten 1 1ss,17a-Dihydroxy- 16a-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-ester der Formel
worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder insbesondere Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt.
Die genannte Acylgruppe Ac leitet sich von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit 1-18 C Atomen, insbesondere von niederaliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen, wie z. B. von der Essigsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isofrale- riansäure, Trimethylessigsäure, Hexansäure, Heptansäure und vor allem der Propionsäure, ab. Man kann aber auch Säuren verwenden, welche ungesättigt, verzweigt, und/oder in üblicher Weise substituiert sind, wie zum Beispiel: Diäthylessigsäure, 2,2- oder 3,3-Dimethylbuttersäure, Phenyl und Cyclohexylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäuren, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure, Benzoesäure oder Undecylensäure.
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wodurch sie zur Anwendung als Therapeutika geeignet sind. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei lokaler Applikation aus, wobei im Verhältnis dazu ihre systemische (zentrale) Wirkung bemerkenswert niedrig ist, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Wegen dieser günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind diese Verbindungen in der Medizin in allen Indikationen verwendbar, die für Glucocorticoid-Analoga mit entzündungshemmenden Eigenschaften vorgesehen sind, insbesondere aber als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide.
Besonders hervorzuheben sind 17-Niederalkylcarbonsäureester sowohl des 21-Brom-2-chlor-6a,9a-difluor-llss,17a-di- hydlroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dions und 21 Brom-2,9a-dichlor6a-fluor-1 1ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dions und 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor- 1 los, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dions, welche z. B. in Rohwattegranulomtest an der Ratte im Dosisbereich von 0,003 bis 0,3 mg/Pellet bei lokaler Applikation antiinflammatorisch wirksam sind. Bei gleicher Versuchsanordnung sind die ersten Zeichen einer systemischen Wirkung, wie sie durch die Abnahme des Körper- und insbesondere des Nebennieren- und Thymus-Gewichts feststellbar ist, erst oberhalb der Dosis von 0,3 mg/Pellet merklich. So weist z. B. im erwähnten Rohwattegranulomtest an der Ratte bei lokaler Verabreichung, wobei der zu implantierende Rohwattepressling direkt mit dem Steroid imprägniert wird, das 2,2 1-Dichlor-6a,9a-difluor-1 Iss, 17a-dihydroxy-16a-methyl- pregna- 1,4-dien-3,20-dion-17-propionat eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung bereits bei einer Dosis von 0,01 mg/Pellet auf.
Die Verbindungen der Formel I können zudem als wert
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